A Bousquet-Mélou
Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse
CEAV de Médecine Interne des Animaux de Compagnie - Alfort- Dec 2014
Antibiothérapie raisonnée : apports de la
pharmacocinétique/pharmacodynamie Antibiothérapie raisonnée :
apports de la
pharmacocinétique/pharmacodynamie
1. Efficacité maximale contre les bactéries pathogènes
2. Minimiser la sélection et l’amplification et des résistances
– Pour les pathogènes cibles : enjeux d’efficacité / santé animale – Pour les bactéries non cibles: enjeux de santé humaine
• Bactéries zoonotiques
• Bactéries commensales (les flores commensales des animaux sont des réservoirs de gènes de résistance)
Antibiothérapie raisonnée : pour quoi faire ?
Les objectifs d’un schéma posologique pour un antibiotique vétérinaire
Enjeux médicaux
Obtenir une guérison clinique sans effets adverses
Bactéries pathogènes cibles
Enjeux de santé publique
Éviter le développement de bactéries résistantes
Bactéries non cibles
Le prescripteur est le garant d’une équité entre les deux enjeux
Asymétrie et conflit possible entre les deux objectifs
Les plans de lutte contre l’antibiorésistance
Réduire de 25% en 5 ans la consommation d’antibiotiques
Encadrer l’utilisation des Fluoroquinolones et des Céphalosporines Novembre 2011
Union Européenne et France
1. Efficacité maximale contre les bactéries pathogènes
Antibiothérapie raisonnée : pour quoi faire ?
PHARMACODYNAMIE
Réponse thérapeutique
PHARMACOCINETIQUE
ABSORPTION
ELIMINATION DISTRIBUTION
Concentrations Plasma
Principe actif administré
Concentrations Biophase
• Vitesses de bactéricidie
• Efficacité
• Résistance
L’approche PK/PD : les étapes de la genèse d’un effet
PHARMACODYNAMIE
Réponse thérapeutique
PHARMACOCINETIQUE
ABSORPTION
ELIMINATION DISTRIBUTION
Concentrations Plasma
Principe actif administré
L’approche PK/PD : les étapes de la genèse d’un effet
?
cible
bilité C Biodisponi
Clairance 24h
Dose
Fonction de la CMI et des indices PK/PD
Paramètres pharmacocinétiques qui contrôlent
Dose journalière
L’approche PK/PD pour la détermination des doses efficaces
cible
bilité C Biodisponi
Clairance 24h
Dose
• Relation utilisée pour :
– Ajustement ou individualisation des posologies au sein d’une espèce
– Extrapolation des posologies entre espèces (espèces mineures)
L’approche PK/PD pour la détermination des doses efficaces
Les indices d’efficacité des antibiotiques ou indices PK/PD
• Des critères de substitution pour la guérison clinique ou bactériologique
• Des manières de standardiser l’exposition sanguine, relativement à la sensibilité du pathogène (la CMI)
– Exposition exprimée en termes d’ Intensité et/ou de Durée
• Des valeurs seuils (« breakpoints ») de ces indices
garantissent la guérison avec une certaine probabilité,
>80-90%
L’approche PK/PD pour les antibiotiques
co nc e nt ra tio ns
Temps Temps > CMI (T > CMI)
Pic / CMI (Cmax /CMI) Aire
24hsous
la courbe / CMI (AUC
24h/ CMI)
CMI CMI Les indices d’efficacité des antibiotiques ou indices PK/PD
L’approche PK/PD pour les antibiotiques
Les indices PK/PD corrélés avec l’efficacité sont fonction de la famille d’antibiotique et du type
d’activité antibactérienne
From Lees, Svenden & Wiuff,
In : Guide to Antimicrobial Use in Animals. Ed. Guadabassi, jensen & kruse, 2008
Action types Chemical groups Drug examples
PK-PD indices correlating with bacteriological effects
Concentration-dependent killing, usually exerting significant post- antibiotic effect
Fluoroquinolones Enrofloxacin, Danofloxacin, Marbofloxacin,
Difloxacin, Ibafloxacin AUC/MIC
Cmax/MIC Aminoglycosides Streptomycin, Neomycin, Gentamicin,
Amikacin, Tobramycin Cmax/MIC
Nitroimidazoles Metronidazole AUC/MIC
Cmax/MIC
Polymixins Colistin AUC/MIC
Time-dependent killing with either or not post-antibiotic effect
Penicillins Benzylpenicillin, Cloxacillin, Ampicillin,
Amoxicillin, Carbenicillin T>MIC
Cephalosporines Ceftiofur, Cefalexin, Cefapirin T>MIC Macrolides &
triamilides Tilvalosin, Tylosin, Erythromycin,
Tilmicosin, Tulathromycin T>MIC or (AUC/MIC)
Lincosamides Clindamycin T>MIC
Phenicols Chloramphenicol, Florphenicol T>MIC Sulfonamides Sulfadoxine, Sulfadiazine T>MIC
Diaminopyrimidines Trimethoprim T>MIC
Co-dependent killing that is killing action dependent on both duration of exposure and
maintained drug concentration
Tetracyclines Oxytetracycline, Chlortetracycline,
Doxycycline AUC/MIC
Ketolides Azithromycin, Clarithromycin AUC/MIC
Glycopeptides Vancomycine AUC/MIC
Action types Chemical groups Drug examples
PK-PD indices correlating with bacteriological effects
Concentration-dependent killing, usually exerting significant post- antibiotic effect
Fluoroquinolones Enrofloxacin, Danofloxacin, Marbofloxacin,
Difloxacin, Ibafloxacin AUC/MIC
Cmax/MIC Aminoglycosides Streptomycin, Neomycin, Gentamicin,
Amikacin, Tobramycin Cmax/MIC
Nitroimidazoles Metronidazole AUC/MIC
Cmax/MIC
Polymixins Colistin AUC/MIC
Time-dependent killing with either or not post-antibiotic effect
Penicillins Benzylpenicillin, Cloxacillin, Ampicillin,
Amoxicillin, Carbenicillin T>MIC
Cephalosporines Ceftiofur, Cefalexin, Cefapirin T>MIC Macrolides &
triamilides Tilvalosin, Tylosin, Erythromycin,
Tilmicosin, Tulathromycin T>MIC or (AUC/MIC)
Lincosamides Clindamycin T>MIC
Phenicols Chloramphenicol, Florphenicol T>MIC Sulfonamides Sulfadoxine, Sulfadiazine T>MIC
Diaminopyrimidines Trimethoprim T>MIC
Co-dependent killing that is killing action dependent on both duration of exposure and
maintained drug concentration
Tetracyclines Oxytetracycline, Chlortetracycline,
Doxycycline AUC/MIC
Ketolides Azithromycin, Clarithromycin AUC/MIC
Glycopeptides Vancomycine AUC/MIC
Doses journalières élevées / en une fois
Qui peuvent être espacées
Schémas posologiques
Doses journalières
fractionnées / perfusion ou
(Très) longue-action
Valeurs des indices PK/PD requises pour garantir une efficacité maximale
Modèles d’infection chez les rongeurs
Infections chez l’Homme
Beta-lactamines : relations entre la réduction de l’inoculum bactérien et T>CMI pour des pathogènes gram-positif ou gram-
négatif
• Pour S. aureus, la cefazoline présente un
effet post-antibiotique (EPA) et l’efficacité est maximale dès lors que les concentrations plasmatiques dépassent la CMI pendant 50%
de l’intervalle de dosage
• Pour E.coli , pas d’EPA et une efficacité maximale nécessite des concentrations
supérieurs à la CMI pendant plus de 80% de l’intervalle de dosage
Vogelman et al. 1988, J. Inf. Dis.
E. coli S.aureus
Time above MIC (% of 24h)
M ea n l o g
10C F U p er m o u se o ve r 24 h
0 50 100
0 50 100
Beta-lactamines: validation clinique de la valeur seuil de T>CMI
• Les concentrations plasmatiques libres doivent dépasser la CMI du pathogène pendant 40-50% de l’intervalle de dosage pour obtenir une guérison bactériologique chez 80% des patients
Guérison bactériologique versus Temps > CMI lors d’otites moyennes (Craig and Andes 1996)
S. pneumoniae Penicillin
cephalosporins
H. influenzae Penicillin
cephalosporins
Time above MIC (%)
B ac te ri o lo g ic c u re ( % ) 100
50
0
0 50 100
Immunocompromised Non-neutropenic
Higher Lower
Breakpoint value
Fluoroquinolones : relations entre le taux de mortalité et
AUC>CMI selon le niveau d’activité des défenses immunitaires
Infections pulmonaires (nosocomiales) traitées avec la ciprofloxacine en IV
AUC/CMI fortement prédictif du % d’éradication bactérienne et de son délai d’obtention
•AUC/CMI>125 : très fort % d’éradication
•AUC/CMI>250 : éradication obtenue dès le premier jour de traitement
100
50
0 4 8 12
Days after start of therapy
% p at ie n ts r em ai n in g cu lt u re p o si ti ve
AUC/CMI < 125
AUC/CMI 125-250 AUC/CMI > 250
Fluoroquinolones: validation clinique de la valeur seuil de AUC/CMI
AUC/CMI > 125
=
Conc moy = 5xCMI
Pour résumer
• Les valeurs des indices PK/PD associées à une forte probabilité de guérison:
– Dépendent de divers facteurs : bactéries (Gram+ vs Gram-), antibiotiques (beta-lactamines), niveau des défenses immunitaires, sites infectieux
• Le type d’indice PK/PD corrélé avec l’efficacité :
– Dépend du mécanisme d’action de l’antibiotique vis-à-vis du pathogène : homogène au sein d’une même famille
– Intensité de l’exposition (AUC/CMI, Cmax/CMI) pour les antibiotiques concentration-dependants et durée de l’exposition (T>CMI) pour les antibiotiques temps-dépendants
– Est le même quel que soit l’hôte infecté : animaux, humains
1. Efficacité maximale contre les bactéries pathogènes 2. Minimiser l’émergence et la sélection des résistances
bactériennes
– Pour les pathogènes cibles : enjeux d’efficacité / santé animale
Les gros inoculums bactériens sont hétérogènes
Antibiothérapie raisonnée : pour quoi faire ?
Les gros inoculums sont hétérogènes
« âge de l’infection »
Souche sauvage sensible
Mutant résistant
Fluoroquinolones : Résistances apparaissent par by mutation (10
-7-10
-8) sur les gènes codant pour leurs cibles des (ADN gyrases)
Sélection / prévention de résistances chez le pathogène
Notion de fenêtre de sélection
Doses fortes
16 mg/kg
Early treatment 10
5CFU Early treatment
10
5CFU
64 mg/kg 100 mg/kg marbofloxacin
Later treatment 10
9CFU Later treatment
10
9CFU
Kesteman, AAC, 2009 : In vivo : lung infection
Bacteria : Klebsiella pneumoniae
Antibiotic : marbofloxacin 70 %
50 %
0 0%
20 40 60 80 100
% o f ra ts w it h r es is ta n t K P in lu n g s
0%
Conséquences sur les doses
Pourquoi traiter vite ? Pourquoi traiter vite ?
1. Réduire le risque de présence de mutants résistants
2. Eviter la présence de bactéries tolérantes («persisteurs»)
Les gros inoculums sont hétérogènes
« âge de l’infection »
Bactérie tolérante Souche sauvage sensible
Mutant résistant
Risque de sélection de clones résistants
Risque d’échec : évolution vers la chronicité
Handb Exp Pharmacol. 2012;(211):121-33.
Persister cells: molecular mechanisms related to antibiotic tolerance.
Lewis K.
Les gros inoculums sont hétérogènes
« âge de l’infection »
Bactérie tolérante Souche sauvage sensible
Mutant résistant
Risque de sélection de clones résistants
Risque d’échec : évolution vers la chronicité
Handb Exp Pharmacol. 2012;(211):121-33.
Persister cells: molecular mechanisms related to antibiotic tolerance.
Lewis K.
ANTIBIOTHERAPIES PROBABILISTES
INITIEES LE PLUS TÔT
POSSIBLE
Résumé de la stratégie thérapeutique
• Traiter Vite et Fort est une combinaison favorable pour :
– guérison clinique
– prévention de la sélection de résistance au site infectieux
Quels impacts pour la santé publique ?
1. Efficacité maximale contre les bactéries pathogènes
2. Minimiser la sélection et l’amplification et des résistances
– Pour les pathogènes cibles : enjeux d’efficacité / santé animale – Pour les bactéries non cibles: enjeux de santé humaine
• Bactéries zoonotiques
• Bactéries commensales (les flores commensales des animaux sont des réservoirs de gènes de résistance)
Antibiothérapie raisonnée : pour quoi faire ?
Tube digestif
Sang
Réservoir de gènes de résistance
SANTE PUBLIQUE HOMME
5 5
SANTE ANIMALE
Biophase
Pathogène d'intérêt vétérinaire
Pathogènes zoonotiques résistants
(Salmonelles, Campylobacter spp)
Flore commensale (gènes de résistance)
10
14bactéries
AB: Voie orale
AB: Voie parentérale
Flores bacteriennes critiques pour la santé humaine : les flores commensales
« coli-postaux »
beta-lactamases à spectre étendu
(BLSE)
Tube digestif
Réservoir de gènes de résistance
SANTE PUBLIQUE HOMME
5 5
Pathogènes zoonotiques résistants
(Salmonelles, Campylobacter spp)
Flore commensale (gènes de résistance)
10
14bactéries
Flores bacteriennes critiques pour la santé humaine : les flores commensales
« coli-postaux »
beta-lactamases à spectre étendu
(BLSE)
Tube digestif
Sang
SANTE ANIMALE
Biophase
Pathogène d'intérêt vétérinaire
Pathogènes zoonotiques résistants
(Salmonelles, Campylobacter spp)
Flore commensale (gènes de résistance)
10
14bactéries
AB: Voie orale
AB: Voie parentérale
Flores bacteriennes critiques pour la santé humaine : les flores commensales
« Taper fort »
Favorable
Défavorable
Durée de traitement Pression de sélection
Quelle stratégie pour préserver les flores
commensales?
Absence d’essais cliniques en médecine vétérinaire sur les durées de traitements
Durée de traitement = CHOIX SOUVENT EMPIRIQUE
« la durée précise du traitement n’est pas confortée par une preuve solide »
« pas suffisamment d’essais cliniques contrôlés »
d’après Organisation Mondiale de la Santé
Quelle stratégie pour préserver les flores
commensales?
Impact de la durée du traitement sur le succès clinique
FLUOROQUINOLONE, BETA-LACTAMINE, MACROLIDE
traitement exacerbations aiguës de bronchite chronique
5 jours de traitement = 7-10 jours de traitement
Falagas et al. JAC 2008:62 442-450
FLUOROQUINOLONE (levofloxacine)
traitement pneumonies
Dunbar et al. CID 2003:37 752-760
500 mg
pendant 10 jours 750 mg
pendant 5 jours =
Quelle stratégie pour préserver les flores
commensales?
Impact de la durée du traitement sur le succès clinique
AMOXICILLINE – AC CLAVULANIQUE
traitement exacerbations aiguës de bronchite chronique
Après ré-évaluation à 3 jours : groupe placebo ou amox-clav 7 jours
3 jours de traitement = 10 jours de traitement
Roede et al. Clin Microb Infect 2007:13 284-290
Quelle stratégie pour préserver les flores commensales?
RE-EVALUATIONS 3-5 JOURS POUR DECISION RE-EVALUATIONS LORS DE TRANSITIONS :
Injectable / Voie orale
Sortie d’hospitalisation
Impact de la durée du traitement sur l’émergence résistance : la flore commensale du rhynopharynx
AMOXICILLINE : 90 mg/kg pendant 5 j vs 40 mg/kg pendant 10 j
Isolement de S. pneumoniae résistants à la pénicilline chez des enfants moins fréquent avec 5 j de traitement
Schrag et al. JAMA 2001:286 49-56
PENICILLINE : durée de traitement supérieure à 5 jours
