Puberté précoce chez la fille : démarches diagnostique et thérapeutique

Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XXI - n° 8 - octobre 2017 190

Puberté précoce chez la fille : démarches diagnostique et thérapeutique

Precocious puberty in girls: diagnostic and therapeutic managements

Mireille Castanet*, Laura Falque*

* Département de pédiatrie, CHU de Rouen.

Poin ts for ts Highligh ts

» La puberté précoce est défi nie par l’apparition de bourgeons mammaires avant l’âge de 8 ans.

» Une pilosité pubienne précoce sans développement mammaire associé signe une pubarche précoce et pose la question d’un éventuel problème surrénalien.

» Il est important de réaliser en première intention une radiographie du poignet gauche, notamment en cas d’accélération de la croissance, afi n de rechercher une avance de la maturation osseuse.

» En cas de développement mammaire précoce, il est indiqué de réaliser également une échographie pelvienne afin de rechercher des signes d’imprégnation estrogénique des organes génitaux internes (OGI) et de réaliser, au minimum, un dosage des gonadotrophines de base.

» La puberté précoce est le plus souvent d’origine centrale.

Son traitement se discute en cas d’accélération de la croissance, d’avance de la maturation osseuse significative, de signes échographiques d’imprégnation estrogénique des OGI ou d’activation franche de l’axe gonadotrope. Il a pour but d’améliorer le pronostic de taille et d’éviter le retentissement psychologique d’une ménarche précoce.

Mots-clés : Puberté précoce – Développement mammaire – Fille – Axe gonadotrope.

Precocious puberty is defined as the onset of breast development before the age of 8.

Precocious growth of pubic hair without breast development corresponds to premature pubarche which may be due to an adrenal pathology.

A radiograph of the left wrist can assess advancement in bone maturation, especially in the case of increase in statural growth velocity.

In case of precocious breast development, pelvic ultrasound should be performed to evaluate internal genitalia. Basal plasma luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone concentrations should be quantifi ed.

Central precocious puberty is more frequent than peripheral precocious puberty. Medical treatment must be initiated in case of increase in growth velocity, advancement in bone maturation, internal genitalia development and/or activation of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis in order to improve the prognosis of adult height and to avoid psychological risk due to early menarche.

Keywords: Precocious puberty – Breast development – Girl – Gonadotropic axis.

Puberté précoce :

défi nition et formes cliniques

La puberté est défi nie comme l’ensemble des phéno- mènes de maturation neuroendocriniens aboutissant à l’acquisition de la fonction de reproduction. Chez la fi lle, ces processus s’eff ectuent généralement entre 8 et 13 ans, l’âge moyen étant actuellement de 11 ans.

La puberté précoce se défi nit donc comme l’apparition de signes cliniques de puberté avant l’âge de 8 ans (1) . Cependant, l’expression clinique des pubertés précoces Glossaire

Adipomastie : accumulation de graisse au niveau des pectoraux, souvent causée par un surpoids durant l’adolescence.

Adrénarche : augmentation de la sécrétion des andro- gènes surrénaliens sans activation gonadotrope.

Pubarche : présence d’une pilosité pubienne.

Thélarche : présence de bourgeons mammaires sans

activation permanente de l’axe gonadotrope.

de 8 ans, situation répondant à la défi nition classique de la puberté précoce, il est important de diff érencier la puberté précoce “vraie”, avec production d’hormones sexuelles, de la thélarche simple, parfois transitoire, de la grande enfance ( c’est-à-dire non associée à une activation permanente de l’axe gonadotrope), décrite comme se déroulant classiquement en 3 temps : déve- loppement mammaire, régression, puberté normale (1) . La puberté précoce “vraie” peut avoir 2 origines : soit centrale, correspondant à une activation prématurée de l’axe gonadotrope ; soit périphérique, correspon- dant à une production d’estrogènes d’origine ovarienne (par exemple, dans le cas d’une tumeur ou de kystes ovariens, observés notamment dans le syndrome de McCune-Albright).

La pilosité pubienne fait aussi partie du cortège des manifestations cliniques de la puberté (fi gure 1) . Elle est dite précoce lorsqu’elle apparaît avant l’âge de 8 ans.

Elle peut accompagner le développement mammaire dans le cas d’une “vraie” puberté précoce ou être isolée, c’est-à-dire sans développement mammaire associé.

Dans ce cas, il ne s’agit pas stricto sensu d’une puberté précoce, et ce signe clinique isolé répond à la défi nition de la pubarche prématurée ou de l’adrénarche précoce.

Cette manifestation correspond à une production exces- sive d’androgènes surrénaliens (due à une tumeur ou à un bloc enzymatique surrénalien partiel, par exemple).

Notons que, chez les jeunes fi lles en surpoids, il n’est pas rare d’observer une pilosité précoce due à une activation surrénalienne. Dans ce cas, la diffi culté est de diff éren- cier un développement mammaire “vrai” d’une adipo- mastie afi n de faire le bon diagnostic entre puberté et adrénarche précoce (2) [tableau] . Cette distinction est importante, car, si ces 2 pathologies peuvent entraîner une avance de la maturation osseuse responsable d’une altération du pronostic de taille à l’âge adulte, le trai- tement est radicalement diff érent.

Ainsi, la démarche diagnostique vise à défi nir les signes de puberté précoce (fi gure 2) afi n de déterminer la meilleure stratégie de prise en charge qui permettra de limiter les risques à court, moyen et long termes.

À côté de ces défi nitions classiquement admises, il est important, en amont de cette démarche diagnos- tique, de noter que, à l’heure actuelle, l’âge limite pour défi nir le caractère pathologique “précoce” des signes pubertaires est discuté. En eff et, si l’âge de 8 ans semble approuvé dans la plupart des pays européens depuis

les années 1950-1960 (1) , cette limite est avancée de manière physiologique dans certaines ethnies, comme les populations africaines ou afro- américaines, où la puberté précoce est défi nie par l’apparition de signes cliniques avant l’âge de 7 ans (4) . Par ailleurs, l’avance séculaire de la puberté amène à discuter le caractère pathologique d’un développement mammaire qui

Figure 1. Stades de Tanner chez la fi lle.

S1 S2 S3 S4 S5

Développement des seins Développement de la pilosité

S1 Pas de sein P1 Pas de pilosité

S2 ± 10-11 ans Bourgeon mammaire Soulèvement et augmentation du diamètre de l’aréole

P2 Quelques poils droits

S3 ± 11-12 ans

Augmentation de la saillie du sein et de l’aréole

avec une pigmentation de l’aréole

P3 Poils bouclés, plus denses et épais

S4 ± 12-13 ans

Saillie de l’aréole et du mamelon en avant du sein

P4 Pilosité triangulaire fournie, moins dense que chez l’adulte

S5 ± 14-15 ans Sein adulte

Aréole dans le plan de la surface du sein, sillon sous-mammaire distinct

P5 Poils de type adulte étendus jusqu’à la partie interne des cuisses

P1 P2 P3 P4 P5

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apparaît entre 6 et 8 ans chez la fi lle, même dans les pays européens, d’autant plus qu’il ne semble pas y avoir de diff érence concernant l’âge de la ménarche mais plutôt une tendance à l’allongement de la durée de la puberté (5, 6) . Notons, à l’inverse, que l’apparition de signes de puberté entre les âges de 8 et 9 ans ne satisfait pas stricto sensu à la défi nition d’une puberté précoce, mais répond à celle d’une puberté avancée. Cependant, dans ces cas, une évolution rapide peut aussi être res- ponsable d’une petite taille ou de menstruations pré- coces. Ainsi, si l’âge d’apparition des signes cliniques est important, le caractère évolutif ou non doit également être pris en compte dans les démarches diagnostique et thérapeutique (5) .

Démarche diagnostique

La radiographie du poignet gauche

Face à un développement mammaire ou à une pilosité précoces, le premier examen à réaliser est une radio- graphie du poignet gauche, qui permet d’évaluer l’âge osseux par rapport à l’âge chronologique (fi gure 2) . En eff et, l’absence d’avance de la maturation osseuse sera rassu rante, alors que, à l’inverse, une accélération de la maturation osseuse consécutive à l’imprégnation en hormones sexuelles de plus de 1 à 2 ans amènera à s’inquiéter quant à une altération du pronostic de taille (7) . Cette avance de la maturation osseuse est fréquemment associée à une accélération de la vitesse de croissance, les hormones sexuelles permettant phy- siologiquement une croissance pubertaire de l’ordre de 15 à 20 cm au total chez la fi lle.

Notons que, si la lecture de l’âge osseux est eff ectuée grâce à l’atlas de Greulich et Pyle, l’interprétation varie selon l’examinateur, et il est important de regarder le cliché et d’analyser la vitesse de maturation osseuse en comparant les clichés successifs. Il est classiquement

admis que l’os sésamoïde du pouce apparaît vers l’âge de 11 ans chez la fi lle et signe le plus souvent le début de la puberté (8) .

L’échographie pelvienne

L’échographie pelvienne, eff ectuée généralement par voie transabdominale chez la fi lle, permet d’évaluer l’imprégnation estrogénique des organes génitaux internes, suggérée par les critères suivants (9) :

✓ une hauteur de l’utérus supérieure à 35 mm ;

✓ un rapport col/corps utérin supérieur à 1 ;

✓ une muqueuse endométriale qui s’épaissit avec l’ap- parition d’une ligne de vacuité utérine visible ;

✓ des ovaires dont le volume dépasse 2 cm

ou dont la taille dépasse 3 cm, ainsi que la présence de follicules témoignant de l’activité ovarienne.

L’étude des ovaires permettra de plus d’éliminer la possi- bilité de kystes ou de tumeurs ovariennes responsables d’une puberté précoce périphérique, notamment dans le cadre des syndromes de McCune-Albright.

Notons qu’il est important d’analyser l’ensemble de ces critères de taille et de morphologie, et que la qualité et la reproductibilité de cet examen varient fortement selon l’opérateur, ce qui rend son interprétation parfois délicate.

Les dosages hormonaux

Les dosages hormonaux permettent de conforter le diagnostic de la puberté et d’en distinguer l’origine, centrale ou périphérique.

Dosages des taux de “base” d’estradiol, des gonadotrophines et de l’inhibine B

Si, en théorie, la puberté correspond à une élévation du taux d’estradiol plasmatique chez la fi lle, en pratique, ce taux est variable, en raison de sa sécrétion fl uctuante et intermittente. Il est donc rarement informatif, notam- ment lorsqu’il est faible ou indétectable.

Tableau. Comparaison des pubertés précoces évolutive et lentement progressive.

Puberté précoce évolutive Puberté précoce lentement progressive Stades de Tanner Passage d’un stade à un autre en moins de 6 mois Régression spontanée des signes Vitesse de croissance Accélérée > 6 cm/an Normale pour l’âge

Âge osseux En général avancé d’au moins 1 an Variable Utérus Longueur > 34 mm ou volume > 2 ml

Forme renfl ée en poire

Ligne de vacuité présente et totale

Longueur < 34 mm Arrondi, en goutte

Ovaire Peu contributif Peu contributif Estradiol Peu contributif Peu contributif

Pic de LH après stimulation Dans la zone pubère : > 5 UI/l Dans la zone prépubère : < 5 UI/l

Le dosage des gonadotrophines permet d’affirmer l’origine périphérique ou centrale de la puberté précoce.

En effet, dans le premier cas, l’axe hypothalamo- hypophysaire est freiné, et les taux plasmatiques d’hormone lutéinisante (LH), notamment, seront donc faibles ou indétectables, alors que, dans le second cas, les taux seront souvent dosables . Cependant, la valeur informative des taux de base dépend de la technique de dosage utilisée et de sa sensibilité (10) .

La place du dosage de l’inhibine B est actuellement dis- cutée en pratique courante. En eff et, l’inhibine B semble être un bon marqueur de l’activation ovarienne induite par l’hormone folliculo-stimulante (FSH) et devient détectable au moment de la puberté. Son taux pourrait même être un marqueur du stade pubertaire. Toutefois, comme pour l’estradiol, seule une information positive a une valeur diagnostique (11) .

Test de stimulation par la LHRH

Le test à la LHRH étudie la réponse de l’axe gonadotrope afi n de confi rmer ou d’infi rmer son activation. Il reste aujourd’hui l’examen de référence en cas de puberté précoce et permet de diff érencier, notamment, l’origine centrale ou périphérique d’une puberté. Si le seuil de positivité dépend de l’âge et de la trousse de dosage utilisée, il est admis qu’un pic de LH supérieur à 5 mU/ l et un rapport LH/FSH supérieur à 1 au moment de ce pic correspondent à une activation de l’axe, et donc à une puberté d’origine centrale (12) . Notons que ces valeurs seuils ne sont pas applicables aux fi lles âgées de moins de 3 ans, chez lesquelles les sécrétions gonadotropes physiologiques sont souvent importantes (13) . Actuellement, du fait d’une plus grande sensibilité des trousses de dosage des gonadotrophines, et de l’avance séculaire de l’âge de la puberté, ce test est probable-

Figure 2. Conduite à tenir en cas de signes cliniques de puberté précoce (d’après http://pap-pediatrie.fr/endocrinologie/conduite-tenir-devant-un-developpement-pubertaire-precoce) .

Vitesse de croissance normale

Âge osseux normal S2 et signes cliniques associés (P2) Vitesse de croissance accélérée

Âge osseux avancé

Pilosité isolée P2 et S1

CAL : café au lait ; E2 : estradiol ; Écho : échographie ; S1, S2, P2 : stade de Tanner 1 ou 2.

Écho pelvienne

± test à la LHRH Écho pelvienne

Taux sérique E2, FSH, LH

± test à la LHRH Vitesse de croissance accélérée

Âge osseux avancé

± virilisation, hyperandrogénie Écho prépubère

(utérus < 35 mm) Réponse à la LHRH :

FSH > LH LH < 5 mU/l

Écho pubère Réponse à la LHRH : LH et FSH Écho pubère

Réponse à la LHRH positive (LH > 5 mU/l et LH > FSH)

Thélarche prématurée

Adrénarche précoce

Hyperplasie congénitale des surrénales Puberté précoce centrale Puberté précoce périphérique Apports exogènes

d’androgènes

Pseudo- puberté précoce

IRM cérébrale normale IRM cérébrale anormale

Imagerie pelvienne et abdominale

Puberté précoce centrale idiopathique

Puberté précoce centrale organique

Kystes ovariens

Taches cutanées CAL Tumeur gonadique Tumeur sécrétrice

d’hCG

Suivi croissance et développement

Suivi croissance et développement Traitement

aGnRH Traitement étiologique Inhibiteur de l’aromatase Traitement étiologique + traitement aGnRH

Chirurgie Hydrocortisone

Vitesse de croissance normale Âge osseux normal

Testo 4A normal SDHA normal

Testo 4A SDHA

Testo et 4A normaux SDHA légèrement

Syndrome de McCune-Albright

Tumeur surrénalienne

17OHP normale 17OHP

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ment prescrit en excès, notamment chez les jeunes fi lles de plus de 6 ans (14) . De plus, il est important de ne le demander qu’en cas de développement mammaire ; en eff et, devant une pubarche prématurée sans appa- rition de bourgeons mammaires associés à une avance de la maturation osseuse ou à une accélération de la croissance, c’est un test au Synacthène® qui doit être réalisé afi n d’éliminer la possibilité d’un bloc surrénalien partiel, et non un test à la LHRH (15) . Ainsi, une analyse précise de la clinique et du contexte (âge, évolution, etc.) permettrait probablement de réduire le nombre annuel de tests à la LHRH.

L’IRM cérébrale

L’IRM cérébrale centrée sur l’axe hypothalamo- hypophysaire est indiquée en cas de puberté précoce d’origine centrale confi rmée par un taux de base de gonadotrophines élevé ou augmenté après stimulation par LHRH, afi n d’exclure une cause hypothalamique telle qu’un hamartome, un gliome, un kyste arachnoïdien ou un germinome.

Si elle est systématique chez la fi lle de moins de 6 ans, sa place est plus discutable après l’âge de 6 ans, la puberté étant dans ce cas le plus souvent idiopathique, ou même physiologique (16) .

Démarche thérapeutique

Le but du traitement est de limiter l’altération du pro- nostic de taille fi nale en évitant la fusion précoce des cartilages de croissance, et également de diminuer les complications psychologiques et développementales chez l’enfant ainsi que ses diffi cultés relationnelles avec ses pairs, qui peuvent être liées notamment à l’appa- rition de menstruations à un âge précoce (17) . Il est donc indiqué, en cas d’activation de l’axe gonadotrope (diagnostiquée devant une élévation des taux de gona- dotrophines de base ou lors de la stimulation par LHRH) associée à une avance de la maturation osseuse d’au moins 2 ans, d’accélération rapide de la croissance (≥ 1 écart type en 1 an) ou d’imprégnation estrogé- nique signifi cative à l’échographie pelvienne.

Le traitement classique de la puberté précoce cen- trale fait appel au traitement par agonistes de la GnRH (leuproréline ou triptoréline), molécules qui, premièrement, permettent de maintenir des taux éle- vés de gonadotrophines, puis une désensibilisation partielle des récepteurs hypophysaires de la GnRH, et, deuxièmement, perturbent l’expression des gènes

codant pour la LH et, dans une moindre mesure, pour la FSH (7) . Ce traitement freinateur de l’axe gonadotrope permet de limiter l’accélération de la croissance en bloquant la maturation osseuse et, dans certains cas, d’obtenir une régression des signes pubertaires, lorsque la puberté n’est cliniquement que débutante.

L’ensemble de ces paramètres cliniques et biologiques est à surveiller tous les 3 à 6 mois selon l’évolutivité ini- tiale de la puberté. À noter que, dans 10 à 15 % des cas, on peut observer des épisodes d’hémorragie utérine de privation durant les premiers mois du traitement, et il est donc conseillé d’avertir les patientes et leurs parents du risque de saignement vaginal transitoire, lequel peut nécessiter l’adjonction d’un traitement par progestatifs (10) . Le traitement freinateur se présente sous forme d’injections mensuelles ou trimestrielles (produit retard LP), eff ectuées par voie sous-cutanée ou intramusculaire, et se poursuit classiquement jusqu’à un âge moyen de 11 ans chez la fi lle. Il est administré à la dose d’une ampoule par mois pour les enfants pesant plus de 20 kg et d’une demi- ampoule pour ceux pesant moins de 20 kg. Après l’arrêt du traite- ment, la réactivation de l’axe gonadotrope apparaît généralement sous quelques semaines, et la ménarche, en moyenne, 1 an après (12) . Notons que ce traite- ment freinateur est parfois indiqué en cas de puberté avancée, c’est-à-dire lorsqu’un développement mam- maire rapidement évolutif apparaît entre 8 et 9 ans.

En cas d’étiologie organique, le traitement sera bien sûr étiologique : par exemple, un acte chirurgical en cas de tumeur hypothalamique ou ovarienne. Notons que, dans le syndrome de McCune-Albright, les analogues de la LHRH sont ineffi caces, et le traitement fera appel aux inhibiteurs de l’aromatase (18) .

En cas de puberté précoce d’évolution dite “lente”, c’est-à-dire sans accélération franche de la maturation osseuse ni imprégnation estrogénique des organes génitaux internes à l’échographie pelvienne, l’abs- tention thérapeutique peut être envisagée, d’autant plus que le délai moyen entre l’apparition des seins et la ménarche est classiquement de 2 à 2,5 ans, délai qui peut même parfois atteindre 5 ans (12) . Toutefois, dans ce cas, une surveillance attentive de l’évolution clinique, de la croissance et de l’âge osseux au mini- mum 1 fois par an est nécessaire afi n de juger de l’in- dication d’une nouvelle évaluation biologique en cas d’accélé ration du développement pubertaire, qui peut

n’apparaître que secondairement. ■

Les auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.

1. Marshall WA, Tanner JM.

Variations in pattern of puber- tal changes in girls. Arch Dis Child 1969;44(235):291-303.

2. Kaplowitz P, Bloch C; Section

on Endocrinology, American Aca d e m y o f Pe d i a t r i c s.

Evaluation and referral of children with signs of early puberty. Pediatrics 2016;137(1).

3. Giabicani E, Allali S, Durand

A, Sommet J, Couto-Silva AC, Brauner R. Presentation of 493 consecutive girls with idiopathic central precocious puberty: a single-center study.

PloS One 2013;8(7):e70931.

4. Ritzén EM. Early puberty:

what is normal and when is treatment indicated? Horm Res 2003;60(Suppl. 3):31-4.

5. Carel JC, Léger J. Clinical

p r a c t i c e . P r e c o c i o u s p u b e r t y. N E n g l J M e d 2008;358(22):2366-77.

6. Giabicani E, Lemaire P,

Brauner R. Models for pre- dicting the adult height and age at first menstruation of girls with idiopathic central precocious puberty. PloS One 2015;10(3):e0120588.

7. Feuillan PP, Jones JV, Barnes

K, Klein KO, Cutler GB. Follow-up of children and young adults after GnRH-agonist the- rapy or central precocious puberty. J Endocrinol Invest 2001;24(9):734-6.

8. Pyle SI, Waterhouse AM,

Greulich WW. Attributes of the radiographic standard of refe- rence for the National Health Examination Survey. Am J Phys Anthropol 1971;35(3):331-7.

9. Lee SH, Joo EY, Lee JE, Jun

YH, Kim MY. The diagnostic value of pelvic ultrasound in girls with central precocious puberty. Chonnam Med J 2016;52(1):70-4.

10. Resende EAMR, Lara BHJ,

Reis JD, Ferreira BP, Pereira GA, Borges MF. Assessment of basal and gonadotropin- releasing hormone- stimulated gona- d o t r o p i n s b y i m m u n o - chemiluminometric and immunofl uorometric assays in normal children. J Clin Endocrinol Metab 2007;92(4):1424-9.

R é f é r e n c e s

12. Léger J. Prise en charge des enfants avec puberté précoce centrale. Arch Pediatr 2002;9(12):1283-7.

13. Bizzarri C, Spadoni GL, Bottaro G et al. The response to

gonadotropin-releasing hormone (GnRH) stimulation test does not predict the progression to true precocious puberty in

idiopathic precocious puberty require gonadotropin-releasing hormone agonist treatment? J Pediatr 2000;137(6):819-25.

15. Paris F, Tardy V, Chalançon A, Picot MC, Morel Y, Sultan C.

Premature pubarche in Mediterranean girls: high prevalence of heterozygous CYP21 mutation carriers. Gynecol Endocrinol 2010;26(5):319-24.

17. Willemsen RH, Elleri D, Williams RM, Ong KK, Dunger DB.

Pros and cons of GnRHa treatment for early puberty in girls.

Nat Rev Endocrinol 2014;10(6):352-63.

18. Mieszczak J, Eugster EA. Treatment of precocious puberty

in McCune-Albright syndrome. Pediatr Endocrinol Rev 2007;4(Suppl. 4):419-22.