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Traitement de l’addiction au tabac par varénicline :
facteurs associés à l’abstinence de plus de six mois
Frédérique Pradet
To cite this version:
Frédérique Pradet. Traitement de l’addiction au tabac par varénicline : facteurs associés à l’abstinence de plus de six mois. Médecine humaine et pathologie. 2017. �dumas-01708903�
1
Université de Bordeaux
U.F.R. DES SCIENCES MEDICALES
Année 2017
Thèse N° 93
Thèse pour l’obtention du
DIPLOME d’ETAT de DOCTEUR EN MEDECINE
Discipline : Médecine Générale
Présentée et soutenue publiquement
le 6 Juillet 2017 par
Frédérique PRADET
Née le 18/09/1968 à Bordeaux
Traitement de l’addiction au tabac par varénicline :
facteurs associés à l’abstinence de plus de six mois
Directeur de thèse
Docteur Nathalie LAJZEROWICZ
Membres du jury
Monsieur le Professeur Marc AURIACOMBE
Président du jury
Monsieur le Professeur Philippe CASTERA
Rapporteur
Monsieur le Professeur Patrick MERCIE
Juge
Monsieur le Docteur Jacques DUBERNET
Juge
2
REMERCIEMENTS
A Monsieur le Professeur Marc AURIACOMBE
Professeur de psychiatrie et d’addictologie, Equipe addiction SANPSY CNRS USR 3413,
Université de Bordeaux et Pôle Addictologie, Centre Hospitalier Charles Perrens et Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux
Vous me faites l’honneur d’accepter la présidence de ce jury de thèse. Je vous remercie pour votre intérêt et l’apport de votre expertise à ce projet. Veuillez trouver ici l’expression de toute ma considération et de mon grand respect.
A Madame le Docteur Nathalie LAJZEROWICZ
Médecin généraliste, Chargée d’enseignement au Département de médecine générale Consultation de tabacologie et addictologie, Hôpital Suburbain du Bouscat
Vous m’avez fait l’honneur et la joie de m’associer à ce projet qui vous tenait à cœur. Merci pour votre confiance, votre soutien infaillible, votre implication, votre formidable disponibilité et votre lumière dans la difficulté. Vous avez inspiré et nourri mon enthousiasme pour ce travail enrichissant, et transformé en bonheur et satisfaction cette épreuve.
A Monsieur le Professeur Philippe CASTERA
Professeur associé des Universités, Médecin généraliste, Département de médecine générale, Université de Bordeaux
Je suis très honorée que vous ayez accepté d’être rapporteur et membre du jury de cette thèse. Je vous remercie pour votre lecture attentive de ce travail et de vos précieux conseils. Veuillez trouver ici la marque de ma sincère reconnaissance.
A Monsieur le Professeur Patrick MERCIE
Professeur des universités, Chef de service de Médecine interne et d’immunologie clinique, Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux
Directeur de l’Unité Mixte de Formation Continue en Santé
Vous m’avez fait l’honneur d’accepter de juger ce travail, et d’y apporter votre regard éclairé et votre expérience. Recevez toute ma reconnaissance.
A Monsieur le Docteur Jacques DUBERNET
Praticien hospitalier, Equipe addiction SANPSY CNRS USR 3413, Université de Bordeaux et Pôle Addictologie, Centre Hospitalier Charles Perrens et Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux Je vous remercie d’avoir accepté d’être membre du jury de cette thèse, et de votre intérêt pour ce travail.
3 A Monsieur le docteur Jean-Jacques LAURENT
Médecin généraliste à Lamarque en Gironde
Je suis heureuse et très honorée de vous compter parmi les membres de ce jury. Je vous remercie également pour votre enseignement et votre bienveillance au cours de mon semestre de médecine générale auprès de vous, stage qui m’a convaincue de la richesse de ce métier en milieu rural. Ce fut un réel plaisir.
A Madame Fushia SERRE
Ingénieur de Recherche, Equipe addiction SANPSY CNRS USR 3413,
Université de Bordeaux et Pôle Addictologie, Centre Hospitalier Charles Perrens et Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux
Je vous remercie infiniment pour votre contribution à cette étude, vos conseils et votre généreuse disponibilité. Veuillez trouver ici l’expression de ma considération et de ma gratitude.
A mes filles chéries, Fanny et Juliette, mes fiertés,
Vous étiez encore bien petites quand tout ça a commencé, et vous avez accepté beaucoup de sacrifices pour que je réalise ce projet. Vous m’avez encouragée, soutenue, beaucoup donné, et fait preuve d’une grande maturité. Vous avez en outre bien voulu malgré tout, devenir de merveilleuses jeunes femmes ! Un spécial merci à Juliette, ma graine de médecin, pour ses conseils avisés et à Fanny, mon artiste, pour son coup de main indispensable dans l’écriture de l’abstract.
A mes parents,
Rien n’aurait été possible sans vous. Où d’autres parents raisonnables auraient dit « ma fille tu es folle ! », vous avez félicité mon audace et soutenu moralement et matériellement cette aventure sans sourciller, comme une évidence. Je vous dois évidemment ma curiosité, ma pugnacité et un certain tempérament qui m’ont portée tout au long de ma vie et de mes études en particulier. Vous avez cru en moi, et c’est le plus beau cadeau.
A mon frère,
Bien que tu caches pudiquement ta sensibilité derrière quelques bouffonneries, je sais ton affection et ta générosité. Je t’aime ainsi, ne change pas.
Aux belles rencontres,
Je remercie Madame Pétotéguy, mon premier et dernier professeur de piano, à qui je dois mes plus beaux souvenirs dans ma première vie de musicienne.
Je remercie Nathalie qui au gré de nos rencontres dans ma vie d’infirmière, a fait germer mon envie de devenir médecin.
Je pense à Dominique, une étoile disparue, qui m’a enjoint de me jeter à l’eau. Je pense à toi Griotte où que tu sois.
4 Je remercie le Docteur Eric Barandon, « mon bon Maître », pour m’avoir encouragée, épaulée, pour avoir cru parfois plus que moi-même en mes capacités, en particulier lors de l’écueil de la première année. Je garde votre empreinte dans le chemin parcouru et à venir.
A mes amis de toujours,
Supporters de la première heure, qui m’ont conservé leur affection et renouvelé leur soutien malgré mon peu de disponibilité pour eux.
A mes amies de sous-colles,
En souvenir de soirées mémorables de révision, certes sérieuses mais riches de rires et d’amitié. Votre jeunesse a été un merveilleux stimulant et votre aide précieuse.
A mes amis infirmiers et infirmières,
En rendant ma blouse, j’ai quitté une famille, des gens que j’aime et un métier formidable. Bien qu’éloignée je vous reste attachée, et ce que j’ai appris auprès de vous enrichit aujourd’hui l’exercice de mon nouveau métier.
5
T
ABLE DES MATIERES
LISTE DES TABLEAUX ... 8
LISTE DES IMAGES ET FIGURES ... 10
LISTE DES ABREVATIONS ET SIGLES ... 11
1 INTRODUCTION ... 13
2 CONTEXTE et REVUE DE LA LITTERATURE ... 14
2.1 ADDICTION AU TABAC ... 14
2.1.1 Définition de l’addiction ... 14
2.1.2 Addiction au tabac ... 14
2.2 RECOMMANDATIONS ACTUELLES DANS LE TRAITEMENT DE L’ADDICTION AU TABAC ... 16
2.2.1 Recommandations de la Haute Autorité de Santé (HAS) de 2014 ... 16
2.2.2 Avis du Haut Conseil de Santé Publique (HCSP) ... 17
2.3 DEVELOPPEMENT DE LA VARENICLINE ... 17
2.3.1 Historique ... 17
2.3.2 Molécule et mode d’action ... 18
2.3.3 Schéma thérapeutique ... 19
2.4 EFFICACITE ET TOLERANCE ... 20
2.4.1 Efficacité ... 20
2.4.2 Tolérance ... 20
2.5 CONTROVERSE ... 22
2.5.1 Mise en cause de la varénicline ... 22
2.5.2 Réhabilitation de la varénicline ... 25
2.5.3 Etudes ciblées ... 28
2.5.4 Evolution des recommandations ... 30
2.6 QUESTION DE RECHERCHE ... 31
2.7 OBJECTIFS ... 31
2.7.1 Objectif principal ... 31
2.7.2 Objectifs secondaires ... 31
3 MATERIEL ET METHODE ... 32
3.1 MISE EN FORME DU PROJET D’ETUDE ... 32
3.2 METHODE ... 33
3.2.1 Type d’étude ... 33
3.2.2 Population étudiée ... 33
3.2.3 Mesures réglementaires et éthiques ... 34
3.2.4 Variables étudiées ... 34
3.2.5 Matériel ... 35
6
3.2.7 Stratégie d’analyse ... 40
4 RESULTATS ... 42
4.1 CARACTERISTIQUES DE LA POPULATION ETUDIEE ... 44
4.1.1 Données socio-professionnelles ... 44
4.1.2 Consommation tabagique ... 45
4.1.3 Comorbidités somatiques ... 45
4.1.4 Vulnérabilités psychologiques et co-addictions ... 46
4.1.5 Données anamnestiques ... 48
4.1.6 Données de suivi ... 49
4.2 FACTEURS ASSOCIES A UNE ABSTINENCE CONTINUE DE TABAC D’AU MOINS 6 MOIS EN ANALYSE UNIVARIEE ... 53 4.2.1 Variables socioprofessionnelles ... 53 4.2.2 Consommation tabagique ... 53 4.2.3 Comorbidités somatiques ... 54 4.2.4 Vulnérabilités psychologiques ... 55 4.2.5 Co-addictions ... 57 4.2.6 Données anamnestiques ... 57 4.2.7 Tolérance du traitement ... 58 4.2.8 Données de suivi ... 59 4.2.9 Tendances ... 61
4.3 FACTEURS ASSOCIES A UNE ABSTINENCE CONTINUE D’AU MOINS 6 MOIS EN ANALYSE MULTIVARIEE (objectif principal) ... 62
4.4 FACTEURS ASSOCIES A LA TOLERANCE DE LA VARENICLINE ET FACTEURS ASSOCIES A LA PRISE EN CHARGE DU PATIENT (Objectifs secondaires) : ANALYSE UNIVARIEE ... 64
4.5 ETUDE COMPLEMENTAIRE : CINETIQUE DES NAUSEES ET DES TROUBLES DU SOMMEIL .... 66
4.5.1 Cinétique des nausées ... 66
4.5.2 Cinétique des troubles du sommeil ... 67
5 DISCUSSION ... 70
5.1 RAPPEL DES PRINCIPAUX RESULTATS ... 70
5.2 FORCES DE L’ETUDE ... 70
5.3 PRINCIPAUX BIAIS ... 72
5.4 LIMITES ... 73
5.5 COMPARAISON DES RESULTATS DE NOTRE ETUDE AVEC LA LITTERATURE ... 76
5.5.1 Une population de fumeurs difficiles ... 76
5.5.2 Facteurs liés à l’abstinence de tabac d’au moins 6 mois ... 78
5.5.3 Résultats concernant la tolérance ... 80
5.5.4 Résultats concernant la prise en charge ... 81
5.5.5 Autres points de discussion ... 81
7
7 CONCLUSION ... 85
8 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ... 86
9 ANNEXES PAR ORDRE D’APPARITION... 94
SERMENT D’HIPPOCRATE ... 104
RESUME ET MOTS CLES ... 105
8
LISTE
DES
TABLEAUX
Tableau I Principaux résultats sur le risque de passage à l’acte auto-agressif mortel ou non et de dépression à 3 mois de traitement dans l’étude de Thomas et al. 2013………..27 Tableau II Tableau récapitulatif d’incidence des évènements neuropsychiatriques modérés à sévères rapportés dans l’étude d’Anthenelli et al. 2016………..28 Tableau III Données socio-professionnelles de la population étudiée ; variables qualitatives.…..44 Tableau IV Données socio-professionnelles de la population étudiée ; variables continues………44 Tableau V Consommation tabagique de la population étudiée ; variables qualitatives …………...45 Tableau VI Consommation tabagique de la population étudiée ; variables continues……….45 Tableau VII Vulnérabilités psychologiques de la population étudiée ; variables qualitatives………46 Tableau VIII Vulnérabilités psychologiques de la population étudiée ; variables continues…………46 Tableau IX Données anamnestiques de la population étudiée ; variables qualitatives………48 Tableau X Données anamnestiques de la population étudiée ; variables continues………49 Tableau XI Durée d'abstinence continue obtenue dans les 2 populations étudiées ITT et PP……50 Tableau XII Suivi de la population étudiée ; variables qualitatives………..52 Tableau XIII Analyse univariée de la relation entre l’abstinence d’au moins 6 mois et les caractéristiques socioprofessionnelles……….53 Tableau XIV Analyse univariée de la relation entre l’abstinence d’au moins 6 mois et les
caractéristiques de consommation tabagique de la population étudiée……….54 Tableau XV Analyse univariée de la relation entre l’abstinence d’au moins 6 mois et les
comorbidités somatiques de la population étudiée………...49 Tableau XVI Analyse univariée de la relation entre l’abstinence d’au moins 6 mois et les vulnérabilités psychologiques de la population étudiée………..56 Tableau XVII Analyse univariée de la relation entre l’abstinence d’au moins 6 mois et les co-addictions de la population de la population étudiée………57 Tableau XVIII Analyse univariée de la relation entre l’abstinence d’au moins 6 mois et les données anamnestiques de la population étudiée………58 Tableau XIX Analyse univariée de la relation entre l’abstinence d’au moins 6 mois et les évènements indésirables survenus et l’adaptation du traitement………59
9 Tableau XX Analyse univariée de la relation entre l’abstinence d’au moins 6 mois et les données de suivi de la population étudiée………..60 Tableau XXI Résultats de l’analyse multivariée présentant les variables associées à 6 mois d’abstinence continue, analyse en intention de traiter……….62 Tableau XXII Résultats de l’analyse multivariée présentant les variables associées à 6 mois d’abstinence continue, analyse per protocole……….63 Tableau XXIII Analyse univariée des évènements indésirables et de l’adaptation de la posologie associés au sexe……….64 Tableau XXIV Analyse univariée de l’association entre le nombre d’années de tabagisme et le délai de sevrage……….65
10
LISTE
DES
IMAGES
ET
FIGURES
Image 1 Schéma simplifié des effets de la nicotine et de la varénicline sur les récepteurs
nicotiniques. (Extrait de treatobacco.net : What is varenicline ?)………..19
Image 2 Taux d’évènements indésirables chez les patients traités par varénicline ou bupropion versus placebo. (Gonzales et al. 2006)………….……….21
Image 3 Risques d’évènements cardio-vasculaires et neuropsychiatriques graves sous varénicline ou bupropion versus placebo. (Kotz et al. 2015)………..27
Figure 1 Diagramme de flux des patients concernés par l’étude……….43
Figure 2 Comorbidités somatiques de la population étudiée……….46
Figure 3 Traitements psychotropes de la population étudiée………47
Figure 4 Co-addictions de la population étudiée……….47
Figure 5 Résultats du questionnaire CAGE-DETA pour la population étudiée……….48
Figure 6 Méthodes de sevrage utilisées lors de précédentes tentatives dans la population étudiée……….49
Figure 7 Survenue d'évènements indésirables dans la population étudiée………..51
Figure 8 Mode d’amendement des nausées chez les patients en ayant présenté………..66
Figure 9 Amendement des nausées par rapport au début de l’abstinence………..67
Figure 10 Durée des nausées en nombre de semaines ; variable continue……….67
Figure 11 Délai de survenue des troubles du sommeil en semaines………68
Figure 12 Début des troubles du sommeil par rapport au début de l’abstinence………..68
Figure 13 Durée des troubles du sommeil en semaines………69
11
LISTE
DES
ABREVATIONS
ET
SIGLES
AAH : Allocation Adulte Handicapé ALD : Affection Longue Durée
AMM : Autorisation de Mise sur le Marché
ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé AUDIT : Alcohol Use Disorders Test
BEP : Brevet d’Etude Professionnelle BMJ : British Medical Journal
BPCO : Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive
CAGE-DETA : Cut-down, Annoyed, Guilty, Eye-opener – Diminuer, Entourage, Trop, Alcool CAP : Certificat d’Aptitude Professionnelle
CIM-10 : Classification Internationale de Maladies ; 10ème révision. CNIL : Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés CO : Monoxyde de Carbone
CPP : Comité de Protection des Personnes CV : Cardio-Vasculaire
DIM: Département d’Information Médicale
DSM IV : Diagnostic and Statistical Manuel of Mental Disorders; 4ème revision.
DSM V : Diagnostic and Statistical Manuel of Mental Disorders; 5ème revision. EAGLES : Evaluating Adverse Events in a Global Smoking Cessation Study ECR : Essai Clinique Randomisé
EI : Evènement Indésirables
EMA : European Medicines Agency (Agence Européenne du Médicament) FDA : US Food and Drog Admistration
12 HAS : Haute Autorité de Santé
HR : Hazard Ratio
HSCP : Haut Conseil de Santé Publique HTA : Hypertension artérielle
IDM : Infarctus Du Myocarde
INPES : Institut national de prévention et d’éducation pour la santé ITT : Intention-To-Treat (en intention de traiter)
MHRA : The Medicines and Healthcare products Regulatory Agency OFDT : Observatoire Français des Drogues et des Toxicomanies OMS : Organisation Mondiale de la Santé
OR : Odds Ratio PA : Paquets-Années PDV : Perdus De Vue PP : Per Protocole
RCP : Résumé des Caractéristiques du Produit RMI : Revenu Minimum d’Insertion
RR : Risque Relatif
RSA : revenu de Solidarité Active
SFT : Société Française de Tabacologie TDN : Test de Dépendance à la Nicotine TSN : Traitement Substitutif Nicotinique
USA : United States of America
13
1 INTRODUCTION
Le tabagisme reste un enjeu majeur de santé publique mondiale. Il tue près de 6 millions de personnes chaque année dans le monde, dont 600 000 fumeurs passifs, et l’on estime que la moitié des consommateurs mourront prématurément d’une maladie liée au tabac [1].
En France, il est responsable de 73 000 décès par an soit 10 % de la mortalité globale et il représente la 1ère cause de mortalité évitable [2].
On recense encore 34,1% de fumeurs dont 28,2% de fumeurs réguliers [3], chiffre particulièrement préoccupant au regard d’autres pays, notamment anglo-saxons avec par exemple 17,2 % des adultes en Angleterre [4].
Un des aspects de la prise en charge de l’addiction au tabac est l’aide pharmacologique qui a pour but de limiter les phénomènes de sevrage, le craving et le renforcement lié à la consommation de tabac. Dans ce domaine plusieurs traitements médicamenteux ont été validés, et de nombreuses études les ont comparés entre eux.
La varénicline, commercialisée en France, en 2007, sous le nom de Champix®, est venue s’ajouter à l’arsenal médicamenteux d’aide au sevrage tabagique et a fait depuis l’objet de nombreuses études dans le monde, mais peu en France [5,6].
Elle a également motivé d’autres travaux centrés plus précisément sur sa sécurité suite aux inquiétudes suscitées par son lien supposé avec un certain nombre d’évènements indésirables graves neuropsychiatriques et cardiovasculaires recensés après sa mise sur le marché. Nous verrons qu’à ce sujet des études rassurantes ont été depuis publiées.
La littérature fournit également un large éventail de travaux sur les facteurs associés au sevrage tabagique concernant différentes méthodes d’aide médicamenteuses ou non, mais peu approfondissent ceux associés au sevrage sous varénicline, et à notre connaissance aucun n’a été publié en France.
Nous avons donc réalisé une étude rétrospective portant sur les dossiers des patients de la consultation de tabacologie de l’Hôpital Suburbain du Bouscat en Gironde, aidés dans leur démarche de sevrage par la prescription de varénicline.
L’objectif était d’analyser les facteurs susceptibles d’influencer l’efficacité de ce traitement dans l’obtention d’une abstinence tabagique d’au moins 6 mois ainsi que ceux en jeu dans sa tolérance et la prise en charge du patient.
Nous avons contextualisé l’étude par une revue de la littérature portant sur les recommandations actuelles dans le traitement de l’addiction au tabac, le développement de la varénicline, son efficacité et sa tolérance, et la controverse dont elle a fait l’objet.
Puis, après un exposé de la méthode, nous avons réalisé une description de la population étudiée, une analyse univariée des différentes variables explicatives en lien avec l’abstinence d’au moins 6 mois, une analyse multivariée en régression logistique, une analyse univariée en rapport avec les objectifs secondaires, suivies d’une discussion et des perspectives découlant de l’étude avant de conclure.
14
2 CONTEXTE
ET
REVUE
DE
LA
LITTERATURE
2.1 ADDICTION AU TABAC
2.1.1 Définition de l’addiction
Elle se définit comme « une modalité pathologique d’utilisation d’une substance ou d’un objet, se caractérisant par son aspect compulsif, la perte de contrôle du comportement d’usage et le maintien de ce comportement en dépit de l’accumulation de dommages dans de nombreux domaines. »1
Jusqu’à il y a peu, le diagnostic s’appuyait sur les critères internationalement acceptés du DSM IV (Diagnostic and Statistical Manuel of Mental Disorders; 4ème revision) et de la CIM 10 (Classification
Internationale des Maladies ; 10ème révision). Ces outils sont encore inscrits dans les recommandations
de l’HAS (Annexes 1 et 2).
Il est à noter que l’un et l’autre distinguent l’abus (ou usage nocif pour le second) de la dépendance. Mais une nouvelle édition du DSM de 2013 (DSM V), parue en France en 2015, rompt avec la distinction entre abus et dépendance en les regroupant sous le terme de « trouble de l’usage de substance ». (Annexe 3). Elle introduit le craving comme nouveau critère diagnostique.
La pathologie addictive résulte de l’interaction de nombreux facteurs de vulnérabilité individuels et environnementaux, avec ceux inhérents à la substance [7].
2.1.2 Addiction au tabac
Le tabac
Le tabac, avant de se consumer, est un mélange d’environ 2500 composés chimiques, dont le nombre augmente à 4000 dans la fumée inhalée [8]. Ils sont schématiquement classés en 4 grandes catégories selon leur impact sur l’organisme :
- La nicotine : alcaloïde puissant, principale substance addictive du tabac.
- Les goudrons : responsables pour l’essentiel des cancers liés au tabac, ils ont également un effet nocif sur les tissus et muqueuses.
- Le monoxyde de carbone : responsable d’une hypoxie (sang et organes), d’HTA, d’athérosclérose (…).
- Les additifs et irritants : certains sont ajoutés par les industriels du tabac, comme l’ammoniaque qui vise à favoriser l’absorption de nicotine et ainsi la dépendance, ou d’autres à masquer l’effet irritant du tabac pour les bronches.
La nicotine
L’inhalation permet la délivrance en quelques secondes de la nicotine au niveau du cerveau, activant le système de récompense, ce qu’on appelle l’effet « shoot » ou renforcement positif impliqué dans la dépendance.
1 Définition extraite du polycopié d’addictologie « Addicto : le Polycop de Bordeaux », chapitre Dépendance et
15 Sa demi-vie est relativement courte (2 à 3h), expliquant que le fumeur doive consommer régulièrement pour maintenir un niveau de nicotinémie relativement constant, pratiquant ainsi une auto-titration de la substance. La « cigarette légère » est ainsi un leurre, l’usager adaptant sa façon de fumer pour obtenir la dose de nicotine qui lui est nécessaire.
A petite dose la nicotine a un effet stimulant, et provoque par effet adrénergique une augmentation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque. Elle réduit également l’appétit.
En cas de surdosage elle entraine des nausées, diarrhées, palpitations, céphalées, insomnies et une sensation de bouche pâteuse [7, 8, 9].
Le dépistage de l’addiction au tabac
Le dépistage de l’addiction peut se faire au cours d’une consultation attitrée.
Les outils précédemment cités prennent en compte les aspects comportementaux de la maladie, tels que la compulsion à l’usage, la perte de contrôle, le retentissement socio-professionnel, ou la consommation en dépit de la connaissance de la nocivité de la substance, ainsi que ceux liés au produit : le syndrome de sevrage et la tolérance.
Certains outils peuvent aider au dépistage comme le test de Fagerström (Annexe 4) qui en revanche explore surtout le mode de consommation tabagique.
Syndrome de sevrage à la nicotine
Comme nous l’avons vu, la demi-vie de la nicotine étant courte, les symptômes liés au sevrage apparaissent rapidement. Pour l’essentiel ces symptômes sont communs aux autres addictions : anxiété, irritabilité, troubles du sommeil, cauchemars, troubles de la concentration, tendance dépressive avec anhédonie et asthénie.
Les plus spécifiques de la nicotine sont l’augmentation de l’appétit et la diminution du rythme cardiaque (Annexe 5). Ils peuvent durer plusieurs semaines [7, 8, 9].
Le craving
« Le craving désigne une envie irrépressible de consommer une substance ou d’exécuter un comportement gratifiant alors qu’on ne le veut pas à ce moment-là. »2
Contrairement au syndrome de sevrage qui peut durer de quelques jours à quelques semaines, le craving peut persister plusieurs mois après l’obtention d’une abstinence et jouerait un rôle majeur dans la rechute [10].
Il résulte de mécanismes physiopathologiques complexes et peut être influencé par de nombreux facteurs individuels (sexe féminin, impulsivité, stress et affects) et environnementaux (stimuli associés à la consommation ou de la vie quotidienne, entourage) [10].
Prise en charge
Les mécanismes complexes physiopathologiques et neurobiologiques de l’addiction, impliquent une prise en charge globale et un accompagnement car la difficulté ne réside pas tant dans l’obtention de l’abstinence que dans sa pérennité.
2 Définition extraite de « Le craving : marqueur diagnostique et pronostique des addictions ? » de Auriacombe
16 Un bilan initial soigneux et global doit être réalisé, prenant en compte l’anamnèse de l’addiction, la motivation au changement, mais également la personnalité, les comorbidités somatiques ou psychiatriques, l’environnement et la situation sociale du candidat au sevrage.
L’aide médicamenteuse est un des éléments dans la prise en charge de l’addiction au tabac. On distingue les médicaments de remplacement comme les gommes à la nicotine ou la cigarette électronique qui n’ont peu ou pas d’efficacité sur le comportement addictif, et les médicaments addictolytiques comme les patchs de nicotine et la varénicline qui vont agir sur la dépendance en diminuant l’effet renforçant du tabac et en réduisant le craving [11] [12].
2.2 RECOMMANDATIONS ACTUELLES
DANS LE TRAITEMENT DE L’ADDICTION
AU TABAC
2.2.1 Recommandations de la Haute Autorité de Santé (HAS) de 2014
L’accent est mis sur le rôle du médecin généraliste dans le dépistage du tabagisme et l’encouragement au sevrage systématique, de même que sur l’accompagnement et le suivi du patient qu’il soit au stade d’intention ou de décision de sevrage [13].
Dépistage individuel
Il consiste en deux questions : « fumez-vous ? » et si oui « avez-vous déjà envisagé d’arrêter de fumer ? ».
Ces deux questions correspondent au « conseil minimal », qui a fait l’objet d’une étude publiée en 1995 et a montré une différence significative dans le taux de sevrage tabagique par rapport à l’arrêt spontané dans un groupe témoin à 1 mois [14].
Consultation dédiée
Elle aura pour objet de faire le point sur les attentes du patient, sur sa consommation de tabac (historique, importance), son niveau de dépendance (test de Fagerström simplifié à 2 ou 6 questions ; grade A) (annexe 4), d’évaluer son niveau de motivation, de le conseiller, de l’informer sur le bénéfice d’un sevrage et sur les méthodes existantes. Il convient dans ce cadre de faire également le point sur d’éventuelles co-consommations ou co-addictions.
Accompagnement
L’aide par un professionnel de santé et le soutien psychologique inhérent à la relation thérapeutique sont des éléments fondamentaux dans l’obtention de l’abstinence et son maintien.
Il est avéré que les chances de réussite d’un sevrage sont augmentées par un soutien comportemental [15].
Aides médicamenteuses
L’HAS recommande en première intention la prescription de substituts nicotiniques, quelle que soit leur forme, dans l’aide au sevrage tabagique des fumeurs dépendants (grade A). Elle recommande également l’association d’un timbre transdermique à une forme d’action rapide (gomme, pastille, spray, inhalateur) pour optimiser l’efficacité du traitement (grade A).
17 La varénicline et le bupropion sont recommandés en seconde intention en raison de leurs effets indésirables, après échec le traitement de première intention bien conduit, à dose efficace, et suffisamment longtemps (au minimum 3 mois).
Il est précisé que ces recommandations concernent les médecins généralistes, et non les spécialistes en tabacologie ou addictologie, qui peuvent les prescrire en première intention.
Activité physique, acupuncture, hypnothérapie
Selon l’HAS, ces méthodes n’ont pas fait la preuve de leur efficacité, mais n’ont présenté à ce jour aucun risque dans les études menées.
Aides médicamenteuses non recommandées
La clonidine, la cytisine, la lobéline, les antagonistes et agonistes partiels des opiacés, la mécamylamine, le buspirone, le diazépam, la doxépine, le méprobamate, l’ondansétron, le métoprolol, l’oxprénolol, le propranolol et le nicobrevin ne sont pas recommandés dans l’aide au sevrage tabagique car ils ont fait l’objet d’études mais n’ont pas fait la preuve de leur efficacité et/ou de leur innocuité.
2.2.2 Avis du Haut Conseil de Santé Publique (HCSP)
Le HCSP n’a pas émis d’avis ou de recommandation spécifique sur la varénicline.
En revanche dans son avis du 22 septembre 2010 relatif aux moyens nécessaires pour relancer la lutte contre le tabagisme, outre ses recommandations concernant une politique de recherche, la prévention du tabagisme des jeunes, la dénormalisation de l’usage du tabac, il revient sur l’aide à l’arrêt.
Dans ce cadre il recommande le remboursement « des médicaments démontrés efficaces dans l’aide à l’arrêt du tabac prescrits par un médecin, comme tous les médicaments efficaces proposés pour des
maladies graves, avec le plus haut taux de remboursement possible » [16].
Il insiste à nouveau sur ce même point dans son avis du 25 janvier 2012 relatif à l’augmentation des taxes sur le tabac, avec l’idée de lutter contre les inégalités sociales de santé en soutenant économiquement les efforts de sevrage [17].
2.3 DEVELOPPEMENT DE LA VARENICLINE
2.3.1 Historique
La varénicline, est un agoniste partiel des récepteurs nicotiniques à l’acétylcholine qui a reçu son AMM aux états unis en Mai 2006, et en Europe le 26 Septembre 2006, et est commercialisé en France par le laboratoire Pfizer depuis le 12 Février 2007. Sa commercialisation a été accompagnée d’un plan de gestion des risques européen et national [18].
Contrairement au bupropion commercialisé sous le nom de ZYBAN®, antidépresseur dont les effets sur le tabagisme ont été découverts par hasard, la varénicline a été spécifiquement développée aux Etats Unis pour l’aide au sevrage tabagique [19].
18 Le point de départ est sa similarité structurelle avec la cytisine, alcaloïde d'origine végétale qui est naturellement produit par le cytisine (Laburnum anagyroides) et d'autres membres de la famille des légumineuses [20]. Elle est aussi un agonise partiel des récepteurs nicotiniques, utilisée depuis les années 1960 dans l’aide au sevrage tabagique dans certains pays d’Europe de l’Est et connue notamment sous le nom commercial de TABEX®.
La cytisine a montré une efficacité contre placebo d’après une méta-analyse de 2007 réalisée à partir d’essais réalisés en Europe de l’Est [21], mais une méta-analyse plus récente réalisée en 2016, a montré que cette efficacité était modeste [22].
La varénicline a montré une affinité supérieure aux récepteurs nicotiniques et une activité agoniste supérieure à la cytisine [23].
2.3.2 Molécule et mode d’action
C’est une molécule dont la propriété est d’avoir une grande affinité et sélectivité aux récepteurs nicotiniques neuronaux à l'acétylcholine α4ß2, sur lesquels elle agit comme agoniste partiel. Comme tous les agonistes partiels, par exemple la buprénorphine utilisée dans le sevrage des opiacés, elle présente conjointement des effets agonistes et antagonistes. (Image 1)
Activité agoniste
En se liant à eux elle va stimuler l’activité médiée par ces récepteurs, à un niveau plus faible que la nicotine, qui va permettre de soulager les symptômes de sevrage et le craving.
Activité antagoniste
D’autre part, grâce à son affinité supérieure à la nicotine pour ses récepteurs, elle va empêcher la fixation de la nicotine à son site de liaison par phénomène de compétition. Elle va ainsi empêcher d’activer les récepteurs α4ß2 et la voie dopaminergique mésolimbique à l’origine du renforcement et de la récompense lors de l’usage de tabac [24, 25, 26] .
19 Image 1 : Schéma simplifié des effets de la nicotine et de la varénicline sur les récepteurs nicotinique
(extrait de treatobacco.net : What is varenicline ?)
L’étude d’Ebert et al. de 2010 montre que comparativement au placébo, le désir de fumer est nettement plus faible pour les participants qui reçoivent la varénicline (versus placebo, p < 0,001), et que la satisfaction et la récompense sont aussi significativement diminuées (p < 0,001) [27].
Pharmacocinétique et biodisponibilité
La varénicline a une demi-vie d’environ 24 h. Elle présente une haute biodisponibilité avec une liaison protéique inférieure à 20%, un faible métabolisme hépatique, et une élimination rénale à 92%. Ce mode d’élimination justifie la précaution d’emploi à demi-dose chez les insuffisants rénaux sévères [24].
2.3.3 Schéma thérapeutique
Le schéma thérapeutique consiste en la prise d’un comprimé de 0,5 mg une fois par jour du 1er au 3ème
jour, puis la prise d’un comprimé de 0,5 mg matin et soir du 4ème au 7ème jour et enfin la prise d’un
comprimé de 1 mg matin et soir jusqu’à la fin du traitement.
La durée recommandée de traitement est de 12 semaines. En cas d’obtention d’une abstinence durant cette période, la durée du traitement peut être prolongée jusqu’à 12 semaines supplémentaires soit 24 semaines [24].
20
2.4 EFFICACITE ET TOLERANCE
2.4.1 Efficacité
La varénicline a fait la preuve de son efficacité dans l’aide au sevrage tabagique, en multipliant, selon les études, par 2 voire plus, les chances de réussite par rapport à un placebo :
Ainsi par exemple dans l’étude multicentrique d’Oncken et al.3 en 2006, les taux d’abstinence continue
entre 9 et 12 semaines avec la varénicline étaient de 49,4 % dans le traitement à pleine dose et de 44 % dans le traitement à demi-dose contre 11,06 % pour le placebo (p < 0.001). A 52 semaines les taux étaient respectivement de 22,4 et 18,5% versus 3,9 % pour le placebo (p < 0,001) [28].
D’autres études ont comparé la varénicline à différentes thérapeutiques en particulier aux traitements substitutifs nicotiniques (TSN) et au bupropion. La majorité d’entre elles, s’accordent sur une supériorité d’efficacité de la varénicline par rapport aux autres thérapeutiques d’aides au sevrage tabagique, à court et long terme [29, 30].
Ces résultats sont confirmés dans une méta-analyse d’envergure de Cahill et al. parue en 2016 (revue Cochrane4) traitant des agonistes partiels de la nicotine dans le sevrage tabagique (cytisine, dianicline,
varénicline) [31].
Les auteurs ont conclu qu’à dose standard elle a plus que doublé les taux d’abstinence continue de 6 mois et plus par rapport au placebo (RR 2,24; IC 95% 2,06 à 2,43 ; 27 essais soit 12 625 participants), qu’à des doses inférieures ou variables elle restait efficace (RR 2.08 ; IC 95% 1,56 à 2,78 ; 4 essais ; n=1226), avec une diminution et une moindre sévérité des effets secondaires.
Elle a montré une plus grande efficacité que le bupropion dans l’abstinence de 6 mois et plus (RR 1,39 ; IC 95% 1,25 à 1,54 ; 5 essais ; n= 5877) et une plus grande efficacité que les TSN à 24 semaines d’abstinence (RR 1,25 ; IC 95% 1,14 à 1,37 ; 8 essais ; n=6264).
Concernant l’efficacité à demi-dose, les résultats étaient comparables dans l’étude d’Oncken et al. de 2006 qui montrait que le taux d'abstinence à 52 semaines étaient de 18,5% pour les sujets ayant reçu 0,5 mg de varénicline deux fois par jour durant 12 semaines, comparativement à 3,9% chez les sujets ayant reçu le placebo (P <0,001) [28].
2.4.2 Tolérance
Revue des principaux évènements indésirables
Dans la plupart des essais sur la varénicline, on note un taux important d’évènements indésirables. Ceux les plus fréquemment signalés (≥ 1/10) sont les nausées, les troubles du sommeil et l’insomnie, les rêves anormaux et les céphalées, mais également moins fréquemment (entre 1/100 et 1/10) les bronchites, sinusites, la prise de poids, une augmentation ou perte d’appétit, la somnolence, des vertiges, une dysgueusie, dyspnée, toux, des troubles digestifs (ballonnements, constipation, diarrhées, dyspepsie, flatulence, sècheresse buccale), une asthénie (…) [24]
3 Etude de phase II financée par les laboratoires Pfizer
4 Collaboration Cochrane : organisation à but non lucratif, non gouvernementale et indépendante,
internationale (> 100 pays) qui a pour but de regrouper des données scientifiquement validées. Elle conduit des revues systématiques et méta-analyses d’essais randomisés contrôlés d’intervention en santé. Les travaux sont publiés dans la bibliothèque Cochrane. Elle apporte sa contribution à l’OMS depuis 2011.
21 La méta-analyse de Cahill et al. de 2009 confirme que comparativement au placebo, la varénicline augmente le risque de nausées (RR 3,25, IC à 95% : 2,73 à 3,86), d'insomnie (RR 1,45, IC à 95%: 1,21 à 1,75), et de rêves anormaux (RR 2,79, IC à 95%: 2.09- 3.72) [32].
Mais si les nausées sont spécifiquement plus fréquentes avec la varénicline dans toutes les études, il n’en est pas de même pour les autres effets indésirables.
Les études comparatives entre les principales thérapeutiques et un placebo, nous proposent des résultats parfois contradictoires.
Ainsi dans l’étude multicentrique de Gonzales de 2006 sur l’efficacité et la tolérance de la varénicline versus bupropion et placebo [30], si les événements indésirables les plus fréquemment rapportés dans le bras varénicline ont effectivement été les nausées, les céphalées, les insomnies et les rêves anormaux, on remarque que dans le bras bupropion, les insomnies ont été beaucoup plus fréquentes que sous varénicline (21,9% contre 14,0%). On remarque également que les taux d’évènements indésirables sont quasi identiques dans ces 2 groupes, et à peine plus élevés que dans le bras placebo. (Image 2)
Image 2 : Taux d’évènements indésirables chez les patients traités par varénicline ou bupropion
versus placebo (Gonzales et al. 2006)
Anthenelli et al. en 2016, dans leur essai randomisé en double aveugle sur la sécurité et l’efficacité de la varénicline, du bupropion, et des TSN versus placebo, comportant un peu plus de 2 000 participants dans chaque bras, a noté que les événements indésirables les plus fréquents ont été des nausées pour la varénicline (25%), l'insomnie pour le bupropion (12%), les rêves anormaux pour les TSN (12%), et les céphalées pour le placebo (10%) [33].
Concernant l’impact que pourraient avoir les évènements indésirables sur l’observance au traitement, les avis sont divergents :
22 Pour certains auteurs, dans leur globalité, il semble qu’ils induisent peu d’abandons du traitement par rapport à d’autres méthodes médicamenteuses ou un placebo comme par exemple dans l’étude de Gonzales [30] (Image 2).
Pour d’autres, comme dans la méta-analyse de Drovandi, ils semblent être associés à un abandon 1,5 fois plus élevé versus placebo (OR = 1,47 ; IC 95 % 1,19 - 1,81) et donc potentiellement à un échec de la tentative de sevrage [34].
C’est ce qui a motivé dans notre étude un approfondissement des facteurs associés à la tolérance de la varénicline.
Réversibilité des nausées
Comme nous l’avons vu les nausées sont de loin l’évènement indésirable le plus fréquent avec des taux variant selon les études de 25 à 42% [28, 30, 33, 35, 36].
Bien que ces nausées, dans la plupart des études, soient généralement modérées, en début de traitement et qu’elles aient tendance à régresser, parfois elles peuvent induire une interruption du traitement de l’ordre de 2 à 3 % :
Ainsi dans l’étude de Gonzales et al. [30] sur l’efficacité, l’innocuité et la tolérance de la varénicline versus bupropion LP et placebo, 28,1 % des 1025 participants ont présenté des nausées légères à modérées, ayant tendance à régresser dans le temps contre 12,5% avec le bupropion et 8,4% avec le placébo. Dans cet essai, 2,6% ont interrompu le traitement en raison des nausées. (Image 2)
Il a également été observé dans plusieurs études, que ces nausées sont dose-dépendantes et que leur prévalence diminue nettement avec une baisse de la posologie tout en conservant une efficacité supérieure au placebo sur le sevrage tabagique [26, 28, 31].
Un plus petit poids pourrait également expliquer la survenue des nausées. Une étude réalisée en 2009 par Faessel et al. sur la pharmacocinétique, l’efficacité et la tolérance chez les adolescents a montré que chez les personnes de poids inférieur ou égal à 55 kg les évènements indésirables (nausées, céphalées, vomissements et vertiges) ont été significativement plus nombreux que chez ceux ayant un poids plus élevé (respectivement 73,3 % et 57,1 % à pleine dose) [37].
Enfin il semble que la prise du traitement associée à celle d’aliments permette également une diminution de ce symptôme [25].
2.5 CONTROVERSE
2.5.1 Mise en cause de la varénicline
Depuis sa commercialisation en 2006 aux Etats-Unis, des préoccupations concernant sa sécurité ont vu le jour.
Des évènements indésirables graves notamment cardiovasculaires et neuropsychiatriques ont été recueillis par les différents centres de sécurité du médicament en particulier la Food and Drugs Administration (FDA) aux Etats-Unis (USA) et la Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) au Royaume Uni où la varénicline a été largement prescrite.
Le laboratoire Pfizer a fait l’objet d’au moins 2700 plaintes individuelles aux USA, centralisées dans un tribunal fédéral d’Alabama, mettant en cause la varénicline dans la survenue de troubles neuropsychiatriques [38].
23 En Juillet 2009, devant un nombre croissant d’évènements indésirables graves déclarés (suicides, tentatives de suicide, convulsions, comportements agressifs, troubles du comportement), la FDA a exigé de Pfizer une mise à jour de l'étiquetage de la varénicline aux USA par un avertissement encadré décrivant le risque d'événements neuropsychiatriques [39] et a encouragé les professionnels de santé et le public à signaler tous les évènements indésirables intercurrents.
Ces inquiétudes sont relayées dès fin 2007 par l’EMA (Agence Européenne du Médicament) puis par l’Afssaps (Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé) en 2008 [40, 41], et ce principe de précaution est également repris dans les recommandations de l’HAS sur la varénicline où « compte tenu des effets indésirables, en particulier ceux en relation avec le suicide et l’état dépressif (…) il ne doit être utilisé qu'en seconde intention, après échec des traitements nicotiniques de substitution (TNS) » [42].
Le 16/06/2011 la FDA drug safety publie une communication informant que la varénicline peut être associée à une « légère augmentation du risque d’évènements indésirables cardiovasculaires » et impose à nouveau au laboratoire une mise à jour de la notice. Il est à noter que la FDA dans tous ces communiqués cités ci-dessus a continué à souligner le rapport bénéfice risque en faveur de la varénicline [43].
La même année, le CMAJ publie une méta-analyse canadienne de Singh et al. portant sur le risque d’évènements cardiovasculaires graves sous varénicline [44]. 14 essais randomisés avaient été inclus, dont 13 où les participants étaient exempts de pathologie cardiovasculaire.
La durée de traitement était d’au moins une semaine et la période d’observation de 7 à 52 semaines. Le critère de jugement principal était la survenue de tout évènement cardiovasculaire (tout évènement ischémique cardiaque ou cérébral, arythmie, insuffisance cardiaque congestive, mort subite ou décès d'origine cardiovasculaire).
Cette méta-analyse montrait que la varénicline était associée à un risque significativement accru d'événements cardiovasculaires indésirables graves par rapport au placebo (1,06% versus 0,82% dans le groupe placebo ; OR 1,72 (IC 95% 1,09 - 2,71). Elle n’a toutefois pas mis en évidence de différence significative du nombre de décès.
Lors d’un Congrès National de Tabacologie de 2013, Le Dr I. Berlin et d’autres chercheurs ont exposé 2 biais majeurs attachés à cette large étude5 :
Un des biais important de cette étude était d’avoir exclu 9 essais au cours desquels aucun évènement cardiovasculaire n’avait été relevé.
Un autre biais était d’avoir retenu une période d’observation de survenue de ces évènements de 1 an (le suivi était de 7 à 52 semaines selon les études), très au-delà de la durée maximum de traitement (12 semaines) dans toutes les études incluses, augmentant donc le risque de faire intervenir d’autres facteurs intercurrents.
L’EMA qui avait également souligné les limites de l’étude de Singh et al. , confirmait un bilan avantage-risque positif pour la varénicline [45].
Toujours en 2011, une étude de Moore, Singh et al. a été publiée sur les risques de suicide et de dépression avec les traitements du sevrage tabagique. Cette étude s’appuyait sur l’analyse des données du système de déclaration des évènements indésirables de la FDA dans le cadre d’un traitement par varénicline, bupropion ou substituts nicotiniques. Elle concluait à un risque
24 significativement plus élevé de comportement suicidaire, d’automutilation ou de dépression avec la varénicline (OR 8,4 ; IC 95% 6,8-10,4) et avec le bupropion (OR 2,9 ; IC 95% 2,3-3,7) versus les TSN. Ce risque persistait après exclusion des notifications qui comprenaient la prise concomitante d’un des 58 médicaments comportant des avertissements concernant un risque de comportement suicidaire (aux états-unis) [46].
Les autorités sanitaires françaises, cette même année, ont tranché pour un déremboursement de la varénicline.
Le 9 Mars 2015 la FDA publie un nouvel avertissement cette fois ci centré sur une possible modification de la tolérance à l'alcool sous varénicline avec un risque de troubles du comportement et de modification du seuil épileptogène, suite à la déclaration de rares crises comitiales sous varénicline chez des patients ayant ou non des antécédents d’épilepsie, et ayant consommé de l’alcool. Cette alerte a été suivie d’une nouvelle révision des mises en gardes et précautions d’emploi dans la monographie de la varénicline [47].
En France, la revue Prescrire, revue de référence dans la prescription médicamenteuse, a publié de nombreux articles sur la varénicline, faisant écho aux inquiétudes suscitées. Parmi ceux-ci :
- En 2009, elle rapporte le bilan de l’Afssaps qui a observé 2 217 évènements indésirables imputés à la varénicline entre Février 2007 et Novembre 2008 dont 260 graves avec parmi eux 142 troubles psychiques (dont 35 tentatives de suicides), 35 troubles cardiovasculaires (dont 10 infarctus du myocarde et 9 troubles du rythme) et 26 troubles neurologiques dont 7 convulsions. Il y avait eu 16 décès sur cette période d’observation dont 8 suicides, 3 infarctus du myocarde, 2 arrêts cardiaques, 1 accident vasculaire cérébral, 1 embolie pulmonaire et 1 suspicion d’ischémie mésentérique. L’article ne mentionnait pas à combien de prescriptions se rapportait le nombre d’incidents, mais les auteurs recommandaient en conclusion d’opter pour un substitut nicotinique dans l’aide au sevrage6.
- En 2011, suite au déremboursement de la varénicline, la revue Prescrire dénonce l’Afssaps et de l’AME qui « temporisent malgré des risques établis », la première évoquant les difficultés à distinguer la responsabilité de la varénicline plutôt que celle du tabac ou du syndrome de sevrage dans la survenue des évènements cardiovasculaires et neuropsychiatriques, et la seconde qui conclut à une balance bénéfices-risques de la varénicline favorable.
Les auteurs concluent qu’un « retrait du marché est préférable à un déremboursement pour protéger les patients »7.
- En 2012, s’appuyant sur l’étude de Moore, Singh et al. de 2011 dont nous avons présenté les résultats plus haut, la revue Prescrire réaffirme une balance bénéfices-risques défavorable pour la varénicline. Pourtant, les auteurs de cette étude avaient eux-mêmes évoqués des limites importantes : « La soumission d'un rapport de cas ne prouve pas en soi que le médicament suspect ait causé l'événement observé. En outre, il n'a pas été possible d'évaluer chaque rapport de cas individuel selon l'un des outils couramment utilisés pour évaluer des problèmes tels que le moment de l'apparition, les causes alternatives possibles, les effets de l'arrêt, la rechute et la qualité du rapport. »8
6 Prescrire Rédaction. Varénicline : bilan français après 22 mois. Rev Prescrire 2009 ; 29 (311) :666.
7 Prescrire Rédaction. Varénicline : seulement « déremboursée » dans le sevrage tabagique, mais pas de retrait
du marché. Rev Prescrire 2011 ; 31 (338) : 903.
25 - En 2015, dans un article consacré aux effets indésirables cardiaques des substituts nicotiniques, la revue conclut à nouveau que la varénicline « expose à divers effets indésirables graves dont des troubles neuropsychiques, des réactions allergiques et des syndromes de sevrage (?)». On note qu’il n’est plus fait mention des troubles cardiaques9.
Les conséquences de toutes ces mises en garde ont été un effondrement de la prescription de la varénicline, avec en France un nombre d’« équivalents patients traités » passant de 440 000 en 2007 à 40 000 en 2016, soit respectivement 20% et 1,9% de la part des traitements médicaux de la dépendance au tabac, malgré une augmentation de la vente des autres traitements (TSN et bupropion) régulière depuis 2014. A titre de comparaison la part de marché des dispositifs transdermiques de nicotine en 2014 est de 35% et celle des substituts nicotiniques oraux de 60% [48].
2.5.2 Réhabilitation de la varénicline
Toutes ces inquiétudes ont motivé de nombreuses études pour approfondir l’imputabilité à la varénicline de ces évènements indésirables graves.
Evaluation du risque cardiovasculaire
Proschaska et Hilton ont publié en 2012 une méta-analyse rassurante traitant de la survenue d’évènements cardiovasculaires graves sous varénicline [49].
22 essais ont été retenus, tous en double aveugle contre placebo, dont 11 comprenaient des patients ayant des ATCD cardiovasculaires passés, 1 spécifique de patients souffrant de maladie cardiovasculaire stable [36], 1 comprenant des patients ayant des antécédents cardio-vasculaires (CV) anciens ou actuels, et 9 études dont les participants en étaient exempts.
Seuls les évènements survenus durant la période de traitement et les 30 jours suivant son terme ont été pris en considération. Il n’a pas été montré de différence significative dans le taux d’évènements cardiovasculaires graves (0,63 % pour la varénicline versus 0,47% pour le placebo ; IC 95% -0,10 à 0,63; p= 0,15) et la conclusion était la même quand l’analyse portait sur les 14 études avec au moins un évènement cardiovasculaire.
Plusieurs travaux vont par la suite aboutir à la même conclusion :
Dans la méta-analyse de Sterling en 2016 portant sur 38 essais, soit 12 706 participants ayant ou non des antécédents cardiovasculaires, l’analyse des évènements cardiovasculaires graves survenant durant la période de traitement ou dans les 30 jours suivant son arrêt, n’a pas mis en évidence de différence entre les groupes varénicline et placebo (RR 1,03, 95%IC 0,72 à 1,49).
Ces résultats étaient similaires dans l’analyse des groupes de patients ayant des antécédents cardio-vasculaires (RR 1,04, 95%CI 0,57 à 1,89) et de ceux n’en ayant pas (RR 1,03, 95%IC 0,64 à 1,64). L’analyse des décès n’a pas non plus montré de différence significative, même toute cause de décès confondus [50].
Un essai randomisé a même été mené par Eisenberg et al. en 2015 sur l’efficacité de la varénicline versus placebo chez des patients hospitalisés suite à un syndrome coronarien aigu (n = 302).
9 Prescrire Rédaction. Effets indésirables cardiaques des substituts nicotiniques. Rev Prescrire 2015 ; 35 (381) :
26 L’étude a non seulement montré l’efficacité de la varénicline sur ce type de patients, mais a également relevé un taux d’évènements indésirables graves comparables dans les 2 groupes (varénicline 11,3%, placebo 11,3%) ainsi que des évènements cardiovasculaires graves (décès, infarctus du myocarde, angor instable, autre évènement cardiovasculaire) (varénicline 4,0%, placebo 4,6%). [51]
Evaluation du risque neuropsychiatrique
Aux USA en 2013 R.D. Gibbons et J.J. Mann publient une méta-analyse sur l’efficacité et la sécurité sur le plan neuropsychiatrique, de la varénicline versus placébo au travers de 2 essais cliniques randomisés (ECR) menés par le laboratoire Pfizer et d’une étude observationnelle d’après les données d’observation du ministère de la défense (participants usagers du système de santé militaire) : Dans les essais cliniques randomisés, la varénicline n'a pas augmenté les taux de suicide, de dépression ou de troubles du comportement. Dans l’étude observationnelle est même observé un taux global de troubles neuropsychiatriques plus faible avec la varénicline.
Après ajustement les taux étaient de 2,28% pour la varénicline et 3,16% pour les patchs de nicotine (OR = 0,72, IC à 95% = 0,62 à 0,83, p <0,0001).
Après exclusion des patients ayant eu un antécédent psychiatrique dans l’année précédente, les taux étaient de 0,52% pour la varénicline et 1,09% pour les patchs de nicotine (OR = 0,47, IC à 95% = 0,35 à 0,65, p <0,0001) [52].
Mais cette étude du fait de ces liens avec le laboratoire Pfizer, ne parvient pas tout à fait lever les doutes.
Toujours en 2013, est publiée en Angleterre une étude de grande envergure de Thomas et al. , soutenue par une subvention de la MHRA, sur le risque de dépression, de suicide et de tentative de suicide sous varénicline ou bupropion par rapport aux substituts nicotiniques, qui marque un tournant dans la polémique [53].
Cette étude prospective multicentrique, dont les résultats ont été publiés en octobre 2013 dans le BMJ (British Medical Journal), s’appuie sur le suivi d’une cohorte de 119 546 participants10 durant 3 mois
après la 1ère prescription de la thérapie d’aide au sevrage.
Non seulement elle n’a pas montré d’augmentation significative de passage à l’acte suicidaire ni de dépression traitée, mais elle démontre même un risque moindre de ces évènements avec la varénicline par rapport aux TSN (risque - référence de 1) (Tableau I).
10 Le recrutement d’une telle cohorte a été permis par une utilisation large de la varénicline en Angleterre :
27 Tableau I : Principaux résultats sur le risque de passage à l’acte auto-agressif mortel ou non et de
dépression à 3 mois de traitement dans l’étude de Thomas et al. 2013.
VARENICLINE BUPROPION TSN Effectifs (%) 31 260 (26,2) 6741 (5,6) 81 545 (68,2) Dépressions* HR** 0,75 (IC 95% 0,65 à 0,87) HR 0,63 (IC 95% 0,46 à 0,87) 1 Tentatives de suicide ou suicides* HR 0,88 (IC 95% 0,52 à 1,49) HR 0,83 (IC 95% 0,30 à 2,31) 1
*Résultats ajustés à l’âge et au sexe et aux facteurs de confusions suivants : antécédent de maladie psychiatrique, traitement psychotrope, TS antérieure, niveau socio-économique, maladie chronique majeure, suivi médical, exposition à la molécule d’intérêt, ou autre produit d’aide au sevrage. **Hazard Ratio11
Ces conclusions sont corroborées par une vaste étude de cohorte rétrospective anglo-saxonne publiée par Kotz et al dans the Lancet en septembre 2015, ne présentant aucun conflit d’intérêt avec les laboratoires pharmaceutiques, visant à étudier les risques cardiovasculaires et neuropsychiatriques de la varénicline [54].
164 766 patients ont été inclus dans cette étude entre 2007 et 2012 et suivis durant 6 mois : 64,8 % ont reçu une prescription de TSN, 4 % du bupropion et 31,2 % de la varénicline.
Non seulement ni le bupropion ni la varénicline n’ont été associés à un risque accru d’évènement cardiovasculaire ou neuropsychiatrique, mais la varénicline semble avoir été associée à une réduction significative du risque d’ischémie cardiaque, d’accident vasculaire cérébral ischémique, d’insuffisance cardiaque, d’arythmie, de dépression, et de tentative de suicide et suicide par rapport aux TSN. (Image 3)
*NRT=nicotine replacement treatment; résultats exprimés par HR (IC 95%)
Image 3 : Risques d’évènements cardio-vasculaires et neuropsychiatriques graves sous varénicline ou
bupropion versus placebo (Kotz et al. 2015).
11 Hazard Ratio : Dans les essais cliniques contrôlés, le HR correspond au rapport des courbes de survenue d'un
évènement selon la présence ou non d'un facteur donné, et, contrairement au RR, en fonction du temps, c’est à dire du moment de survenue de l'évènement par rapport au début de l'intervention.
28 En Janvier 2016, une méta-analyse de Roberts et al. traitant de l’efficacité et la tolérance de la varénicline chez les patients souffrant de troubles psychologiques graves, n’a pas mis en évidence de différence significative dans la tolérance de la varénicline et du bupropion versus placebo (elle a également montré que la varénicline était 5 fois plus efficace que le placebo) [55].
Plus récemment, un autre essai clinique important a été mené aux USA par Anthenelli, à la demande de la FDA, portant sur la sécurité neuropsychiatrique et l’efficacité de la varénicline, du bupropion et des patchs de nicotine chez les fumeurs avec ou sans troubles psychiatriques [33].
Cet essai prospectif, randomisé contrôlé par placebo en double aveugle, publié en 2016, n’a pas montré d’augmentation significative des évènements indésirables attribuables à la varénicline ou au bupropion par rapport aux patchs de nicotine ou au placebo (Tableau II).
Tableau II : Tableau récapitulatif d’incidence des évènements neuropsychiatriques modérés à sévères
rapportés (Anthenelli et al. 2016).
varénicline bupropion Patch 21mg/jour
Placebo Total n= Cohorte sans troubles psy*
Nombre d’évènements % 990 13 1.3 989 22 2.2 1006 25 2.5 999 249 2.4 3984
Cohorte avec troubles psy* Nombre d’évènements % 1026 67 6.5 1017 68 6.7 1016 53 5.2 1015 50 4.9 4074 Total n= 2016 2006 2022 2014 8058 *Troubles psychiatriques
2.5.3 Etudes ciblées
De nombreuses études d’efficacité et tolérance ont été réalisées sur des populations ciblées dont voici quelques exemples :
Varénicline et maladies cardiovasculaires
L’essai multicentrique randomisé de Rigotti et al. de 2010 chez des patients atteints de maladie cardiovasculaires stables, a conclu à une efficacité supérieure de la varénicline versus placébo à la 12ème semaine, avec des taux respectifs de 47% contre 13,9% (OR 6,11 ; IC 95% 4,18 - 8,93), et à la
52ème : 19,2% contre 7,2% (OR 3,14 ; IC 95% 1,93 à 5,11).
Il n’y avait pas de différence significative pour les évènements indésirables graves cardiologiques ou toute cause, ni concernant les décès. Les évènements indésirables les plus fréquents ont été des nausées (29,5 %), des vomissements, de l'insomnie et des rêves anormaux ; ils ont induit 9,6% d’arrêts de traitement [36].
Varénicline et broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO)
Dans l’essai randomisé de Tashkin et al. publié en 2011 chez les patients atteints de BPCO légère à modérée, la varénicline a montré une supériorité dans l’efficacité à la 12ème semaine : 42,3% versus
29 8,8% pour le placébo (OR 8,40; IC à 95% 4,99 - 14,14; p < 0,0001) et à la 52ème : 18,6% versus 5,6% (OR
4,04; IC 95% 2,13 - 7,67; p < 0,0001).
Les nausées, les rêves anormaux, l'infection des voies respiratoires supérieures et l'insomnie ont été les événements indésirables les plus fréquemment signalés pour les patients du groupe de la varénicline. Les évènements indésirables graves étaient rares et similaires dans les 2 groupes [56].
Varénicline et VIH
Une étude multicentrique dirigée par le Pr Mercié (Bordeaux) et publiée en 2015, portant sur l’efficacité et la tolérance de la varénicline versus placébo chez des patients VIH, a montré qu’elle était plus efficace dans le sevrage à 12 semaines avec un taux d’abstinence de 34,3 % versus 12,6 % pour le placébo (p=0,0002), et à 48 semaines avec des taux de 17,6% et 7,2% (p = 0,02), et la tolérance était comparable à celle des patients non VIH.
Il n’y avait pas non plus de différence significative pour les évènements indésirables de grade 3 et 4 entre les 2 bras, ni en ce qui concerne le taux de CD4+ et la charge virale à 48 semaines. [5]
Varénicline et adolescents
Dans son étude de 2009 sur la pharmacocinétique, la sécurité et la tolérance de la varénicline chez les adolescents, Faessel a conclu que l'exposition à l'état d’équilibre plasmatique de la varénicline chez les sujets pesant plus de 55 kg était similaire à celle observée chez les adultes.
L'effet du poids corporel sur la pharmacocinétique de la varénicline, qui a entraîné une exposition plus élevée chez des individus de faible poids (inférieur ou égal à 55 kg), a été compensé de manière adéquate par l'administration de la moitié de la dose de varénicline recommandée chez les adultes. [37]
Varénicline et troubles psychiatriques
Dans la méta-analyse de Wu et al. publiée en 2016, chez des patients souffrant de pathologies psychiatriques sévères, la varénicline était statistiquement supérieure au placebo dans le renoncement au tabac (OR 4,33 ; IC 95% 1,96 à 9,56), et la réduction du tabagisme était plus élevée dans les groupes de varénicline (les cigarettes quotidiennes moyennes réduites étaient de 6,39; IC 95% = 2,22 à 10,56).
Il n'y a pas de différence significative en ce qui concerne les événements neuropsychiatriques et autres effets indésirables [57].
Cet aperçu des travaux récemment menés, est en faveur de la sécurité d’utilisation de la varénicline dans le traitement de l’addiction au tabac, y compris avec des catégories particulières de population.
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2.5.4 Evolution des recommandations
La FDA dans sa communication du 16/12/2016 (mise à jour de la communication du 9/03/2015), suite à ces travaux et en particulier l’étude d’Anthenelli et al. [33], affirme officiellement que la balance bénéfice risque est favorable pour la varénicline concernant le risque neuropsychiatrique[58].
En France, en 2015, considérant qu’il y avait une diminution de l’incidence des évènements graves signalés et de ce que la littérature n’a pas montré de surrisque d’hospitalisation en psychiatrie ou de comportement auto ou hétéro-agressif chez les patients exposés à la varénicline, l’ANSM lors de la réunion du comité technique de pharmacovigilance du 20 octobre 2015 a décidé l’arrêt du suivi national de la varénicline [59].
Les recommandations de l’HAS de 2014 n’ont pour l’instant pas été revues. Cependant dans son dernier avis du 9 novembre 2016, la commission de transparence de l’HAS, qui maintient la varénicline en traitement de seconde intention réservé aux sujets fortement dépendants, a conclu au vue des études récentes qu’il n’y avait pas de preuve d’une augmentation du risque d’évènement neuropsychiatrique grave avec la varénicline [60].
Elle recommande son inscription sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux. De fait, son remboursement a pris effet le 1er Mai 2017, avec une prise en charge à 65%, dans le sevrage
tabagique, en seconde intention, après échec des stratégies comprenant des substituts nicotiniques chez les adultes ayant une forte dépendance au tabac (score au test de Fagerström supérieur ou égal à 7), comme le stipule l’arrêté du 25/04/2017 du journal officiel « lois et décrets »12.
Les médecins généralistes semblent toutefois encore réticents à le prescrire et les médias commencent timidement à se faire l’écho de ces données rassurantes [61-64].
En février 2017, la revue Prescrire a finalement supprimé la varénicline de sa liste des médicaments à écarter13.
12 Légifrance.gouv.fr. Arrêté du 25 avril 2017 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables
aux assurés sociaux. JORF n°0099 du 27 avril 2017. texte n° 36.
https://www.legifrance.gouv.fr/eli/arrete/2017/4/25/AFSS1712277A/jo/texte
