Allogreffe
de
cellules
souches
hématopoïétiques
dans
la
drépanocytose
de
l'enfant
et
de
l'adulte
:
indications
et
modalités
Nathalie
Dhédin
1,
Catherine
Paillard
2,
Jean-Hugues
Dalle
3,
Marie
Ouachée
4,
Nimrod
Buchbinder
5,
Eolia
Brissot
6,
Yves
Beguin
7,
Stavroula
Masouridi-Levrat
8,
Ibrahim
Yakoub-Agha
9,
Emmanuelle
Bernit
10,12,
Corinne
Pondarre
11,121.HôpitalSaint-Louis,serviced'hématologieadolescentsjeunesadultes,Paris, France
2.CHUdeStrasbourg,serviced'onco-hématologiepédiatrique,Strasbourg,France 3.HôpitalRobert-Debré,universitéParis7—DenisDiderot,service
d'hémato-immunologie,Paris,France
4.ServicedepédiatrieIHOP,1,placeJoseph-Renaut,69373Lyoncedex08,France 5.CHUdeRouen,servicedepédiatrie,Rouen,France
6.HôpitalSaint-Antoine,Sorbonneuniversité,serviced'hématologieetthérapie cellulaire,184,rueduFaubourgSaint-Antoine,Paris,France
7.UniversitédeLiège,CHUdeliège,serviced'hématologie,1,avenuedel'Hôpital, 4000Liège,Belgique
8.HôpitauxuniversitairesdeGenève,serviced'hématologie,Genève,Suisse 9.UniversitédeLille,CHUdeLille,Inserm,Infinite,U1286,59000Lille,France 10. Assistancepublique–HôpitauxdeMarseille,servicedemédecineinterne,
Marseille,France
11. ParisXIIuniversité,centrehospitalierintercommunaldeCréteil,centrede référencedeladrépanocytose,servicedepédiatrie,Insermunité955,Créteil, France
Correspondance:
NathalieDhédin,HôpitalSaint-Louis,serviced'hématologieadolescentsjeunes adultes,Paris,France.
nathalie.dhedin@aphp.fr Motsclés Allogreffedecellules soucheshématopoïétiques Drépanocytose Conditionnement Indications
Résumé
La drépanocytose est une pathologie associée à des complications sévères et une mortalité précoce chez l'adulte. Chez l'enfant, l'allogreffe familiale HLA-identique de cellules souches hématopoïétiquespermetdestopperlaprogressiondelamaladieet ainside«guérir»plus de95%patients,maiscettethérapeutiquerestepeuproposée chezlesadultesdufaitdesa toxicité potentielle. Cet atelier a eu pour objectif de définir les indications et les modalités d'allogreffe chez l'enfant et l'adulte atteints de drépanocytose. Les indications d'allogreffe familialeHLA-identiqueretenueschezl'enfantetchezl'adultesont:lavasculopathiecérébrale, la survenue d'événements vaso-occlusifs sous hydroxycarbamide, l'atteinte rénale ou
Reçule6février2020 Acceptéle5juin2020
12EBetCPontparticipéàpartégaleautravail.
Synthèse
BullCancer2020;107:925–933 enlignesur/onlineon www.em-consulte.com/revue/bulcan www.sciencedirect.com
Questions
posées
Lesquestionsposéessont:
lesindicationsd'allogreffesont-elleslesmêmeschezl'enfant
etl'adulte?
quelle est la place des conditionnements myéloablatifs et
d'intensitéréduitechezlesenfantsetchezlesadultes?
quelleestlaplacedesgreffes«alternatives»(àpartird'un
donneurnonapparentéoud'unitésdesangplacentairesnon apparentés ou de donneurs haplo-identiques) dans cette pathologie?
quellesontlesspécificitéspré-etpost-greffedelapriseen
charge?
État
actuel
de
la
question
La drépanocytose est une maladie de l'hémoglobine aux conséquences poly-systémiques dont l'expression varie selonlegénotype.LesformesSS/Sb0(70%despatients),
les plussévères,s'accompagnant d'unétatpro inflamma-toirechroniquedoiventêtreconsidéréescommeune mala-dievasculairediffuseetprogressive.LesformesSC/Sb+sont
engénéraluneformedegravitéatténuée.EnFrance, envi-ron 26 000personnes sontatteintesde drépanocytoseet plus de 8000 enfants ont été diagnostiqués atteints de drépanocytose depuis la mise en place du dépistage néonatal.
l'hépatopathie chroniquesecondaire à ladrépanocytose, l'anémie chronique<7g/dL malgré l'hydroxycarbamide,lanécessitédemaintenirplusdesixmoisunprogrammed'échange éry-throcytaire,lesdifficultéstransfusionnellesmajeuresparallo-immunisationantiglobulesrouges. Chezl'enfantayantundonneurfamilialHLA-identique,leconditionnementmyéloablatifàbase debusulfan,cyclophosphamideetsérumanti-lymphocytairerestelaréférencecomptetenudes excellents résultatsobtenus avec cette approche.Chez lespatients de plusde 15 ans, nous recommandonsl'utilisationd'unconditionnementd'intensitéréduitetelqueceluirapportépar l'équipe duNIH(associationd'alemtuzumab, d'irradiation corporelletotaleà3Gy) suivied'un greffondecellulessouchespériphériquespuisdesirolimus.Enl'absencededonneurfamilial HLA-identique,iln'yapasd'argumentformelpourprivilégieruneallogreffeàpartird'undonneurnon apparentéversusuneallogreffehaplo-identique,maisnousrecommandonsquecesallogreffes alternativessoientévaluéesdanslecadredeprotocolesprospectifs.
Keywords
Allogeneichematopoietic stemcelltransplantation Sicklecelldisease Conditioningregimen Indications
Summary
Allogeneic hematopoietic stem cell transplant in children and adults with sickle cell disease:Indicationsandmodalities
Sickle cell disease is associated with severe complications and early mortality in adults. In children,hematopoieticstemcelltransplantfromHLA-identicalsiblingcanstoptheprogression ofthediseaseandleadstomorethan95%long-termfreesurvivalwithoutsicklecelldisease.The aimofthisworkshopwastodefineindicationsandmodalitiesofallogeneichematopoieticstem celltransplantinchildrenandadultswithsicklecelldisease.PatientandsiblingHLAtypingshould be proposed,early inthe courseof the disease,whenintensificationtherapiesare required. IndicationsoftransplantfromHLA-identicalsiblinginchildrenandadultsare,cerebral vasculopa-thy,occurrenceofvaso-occlusiveeventsdespitehydroxycarbamide,renalandhepaticdiseases relatedtoSCD,chronicanemia<7g/dLdespitehydroxycarbamide,needtomaintaintransfusion programs longerthansixmonths,andmajor transfusiondifficulties relatedto red bloodcell alloimmunization. Inchildrenwith anHLA-identical siblingdonor, werecommend a myeloa-blativeconditioningregimenassociatinghighdosebusulfan,cyclophosphamideandATG, consi-deringtheexcellentresultsofthisapproachInpatientsover15yearsofage,werecommendthe NIHapproachconsistingofareducedintensityconditioningregimenbyalemtuzumab,and3Gy total body irradiation, followed by peripheral hematopoietic stem cells and post-transplant immunosuppression by sirolimus In the absence of HLA-identical sibling donor, there is no definitive dataforpreferring transplantfromunrelatedversushaplo-identicaldonorsbut we recommendtoevaluatetheseapproachesinprospectivetrials.
N.Dhédin,C.Paillard,J-HDalle,M.Ouachée,N.Buchbinder,E.Brissot,etal.
Synthèse
Cettemaladiesecaractériseparunevariabilitéphénotypique interindividuellerelativementmarquéeetpeuprévisible.Au coursdes premières annéesdevie surviennent principale-mentdesévénementsvaso-occlusifsosseux,abdominauxou thoraciques(syndromesthoraciquesaigus[STA]),des séques-trationsspléniques,etchezcertainspatients,une vasculopa-thie cérébrale, pouvant se compliquer d'infarctus artériel cérébral(IAC) (anciennementaccidentvasculairecérébral). Aufuretàmesure,vontégalementapparaître,demultiples atteints d'organes : néphropathie pouvant évoluer vers l'insuffisance rénale, hypertension artérielle pulmonaire (HTAP),atteinte pulmonaire,ostéonécroses souvent multi-focales, hépatopathie chronique, rétinopathie, épisodes récurrentsdepriapisme.Cescomplicationssontresponsables d'unelourdemorbiditédèsl'enfance:dansl'étudenationale d'enfantsnésetdépistésenFrancede2006à2010, seule-ment10%desenfantsatteintsdesformesdegénotypeplus sévère(SS/Sb0)sontexemptsàl'âgedecinqansde
compli-cationliéeàladrépanocytose[1].Malgréunenette diminu-tion, au cours des dernières décennies, de la mortalité infantile liée àla drépanocytose, cette maladie reste une cause importantede mortalité prématurée à l'âge adulte. Dansdessériesrécenteseuropéennesounord-américaines, ultérieuresàl'utilisationpossibledel'hydroxycarbamide,la médianed'âgeaudécèsvariede36,6à53ans[2–5].Iln'ya paschezl'enfant,dedonnéesactuellesvalidéespermettant de prédirele profil évolutif decette pathologie àl'échelle individuelle.
<!——!>Lesmoyensthérapeutiquesvisantàprévenirles dif-férentescomplicationsdeladrépanocytosesontles program-mes transfusionnels, l'hydroxycarbamide et l'allogreffe de cellulessoucheshématopoïétiques (CSH).La greffedeCSH estactuellementleseultraitementcurateurvalidédecette pathologie. Elle a initialement été réservée aux patients présentantlesformeslesplussévères,notammentceuxavec vasculopathiecérébralesténosanteoucompliquéed'IACet ceux avec de nombreuses manifestations vaso-occlusives résistantauxautresthérapeutiques.Lesbonsrésultats obte-nusdepuisplusde20anschezdesenfantsgreffésàpartird'un donneurfamilialHLA-identiqueetaprèsunconditionnement myéloablatifontencouragédenombreuseséquipes pédia-triquesàélargirles indicationsd'allogreffe, dèslorsquele patientdisposed'undonneurHLA-identiquedanssafratrie. Gluckmanetal.ontrétrospectivementrapporté en2017le devenirde 1000 patients, dont 845 enfants, greffés entre 1986et2013enEuropeetenAmériqueduNord.Lerejetétait unévénementrare(2,7%despatients).Lasurvieglobaleet lasurviesansévénementà5ansétaientrespectivementde 92,9%et91,4%.Lasurviesansmaladiedugreffoncontre l'hôte (GVHD) chronique était de 86 % pour les patients greffésavantl'âgede16ansetde77%pourceuxgreffés plustardivement[6].
GreffeHLA-identique àconditionnement myéloablatif
Lesprincipales séries publiéesdans le domaine de lagreffe familialeHLA-identiqueaprèsunconditionnementmyéloablatif ont utiliséun conditionnementbasésurdebusulfan àhaute dose,associéàducyclophosphamideetdanslamajoritédescas du sérum anti-lymphocytaire. Bernaudin et al. ont rapporté l'expérience française portant sur 234 patients de moins de 30 ans, greffés àpartir d'un donneur familial HLA-identique avec des modalitésde greffe homogènes : conditionnement myéloablatifpar busulfan (16mg/kg ou équivalent intravei-neux) et cyclophosphamide (200mg/kg) associé dans la grandemajoritédecasàdusérumanti-lymphocytaire: Thymo-globulin®(ATG) —Sanofi-Genzyme, (Gentilly,France),utilisé àladosede5à20mg/kg.LasourcedeCSHétaitdelamoelle oudesunitésdesangplacentaires(USP)HLA-identiques,etle traitement immunosuppresseur post-greffe était basé sur la ciclosporine associée à du méthotrexate en cas de greffon médullaire[7].Lesindicationsdegreffeétaientprincipalement unevasculopathiecérébraleetlessyndromesthoraciquesaigus. Danscettecohorte,ayantunsuivimédiandehuitans,lasurvie globaleetlasurviesansmaladieétaientsupérieuresà93,9%. Lesrésultatsétaientidentiquesentermesdesurviesans mala-die,quelasourcedecellulessoucheshématopoïétiquessoitde lamoelleosseuseoudusangplacentaire.Parmiles190patients greffésaprès2000etayantreçudel'ATG,lasurviesansmaladie àcinqansétaitde97,8%[IC95%:95,6–100%].L'incidencede GVHDchronique à cinqans était de 10,5 % [IC 95% : 6,5– 14,5%];enanalysemultivariée.Lesdeuxvariablesassociées àuneincidence plusélevéedeGVHDchronique étaientl'âge élevédureceveuretunedoseplusfaibled'ATG.Danscettesérie, 208patientsonteuune évaluationduchimérisme: àunan post-greffe,112patients(54%),avaientunchimérisme tota-lementdonneur (>95 %),92(44 %)avaient un chimérisme mixte(5–95%donneur)incluantneuf(4,3%)avecun chimé-risme mixte bas (5–50 % donneur). Quatre patients (2 %) avaient moins de 5 % de cellules donneur et ont rejeté le greffon.Chezlespatientsavec unchimérismemixtecompris entre50et95%donneuroucompletpersistantauderniersuivi, lesglobules rouges sontceux du donneur exclusivement,et aucunemanifestationdrépanocytairen'estobservée.Quelques patients(n=5)avecchimérismedonneur mixtebas(5–50% donneur)présententdesstigmatesd'hémolyse,enrapportavec laréapparition de globules rouges drépanocytaires. Chez ces patients,il n'yapaseudemanifestations vaso-occlusives.À noterquel'incidencedeGVHDchroniqueétaitsignificativement plusélevéechezlespatientsprésentantunchimérismedonneur complet : 18/112 ; (16,1 %) versus 5/92 (5,5 %),chez les patientsavecunchimérismemixte,p=0,018.
Dansl'étudeeuropéennederegistreportant sur736patients greffés en situation familiale HLA-identique, majoritairement aprèsdesconditionnementsmyéloablatifs,16,9 %seulement
Allogreffedecellulessoucheshématopoïétiquesdansladrépanocytosedel'enfantetdel'adulte:indicationset modalités
Synthèse
despatientsavaientplusdequinzeansàlagreffe[8].Danscette série,l'âgeplusélevéàlagreffeestassociéàunemoinsbonne survie globale et survie sans maladie et une incidence plus élevéedeGVHDchronique.
Afinderéduirelatoxicitéprécoceliéeauconditionnement,des approches consistant à remplacer le cyclophosphamide du conditionnementpaslafludarabinesontencoursd'évaluation [9].
GreffeHLA-identiqueàconditionnement d'intensité réduite
Différentes équipes ont développé des conditionnements d'intensité réduiteavec l'objectif dediminuer latoxicité liée à lagreffe et de pouvoirgreffer,sans toxicitélimitante, des adultesprésentantdescomorbiditésduesàladrépanocytose. Les résultats sont assez variables en termes de survie sans maladieetportentengénéralsurunpetitnombredepatients. Deux types d'approches nous paraissent intéressants àrapporter.
Dansunesérieunicentrique,ilaétéévalué,chez20patients adultes, un conditionnement comportant une association de fludarabine (150mg/m2), debusulfanintraveineux (3,2mg/
kg),decyclophosphamide(29mg/kg),d'uneirradiation corpo-relletotale(ICT)à2Gyetdusérumanti-lymphocytaire Grafa-lon®,frésénius,15mg/kg.LasourcedeCSHétaitdescellules souchespériphériquesetlaprophylaxiedelaGvHreposaitsur ducyclophosphamidehautedosepost-greffe(66mg/kg)etdu sirolimus.Danscettesérie,lasurviesansdrépanocytoseetla survie globaleétaient de 100% ; 1seulcas decGVHD était rapporté[10].
Uneautreapprochedéveloppéeinitialementparl'équipeduNIH chezl'adulteparaîtparticulièrementattractiveetlesbons résul-tatsinitiauxontétéreproduitsparplusieurséquipes.Le condi-tionnementassociedel'alemtuzumab(1mg/kgdosetotale), uneICTà3Gy,ungreffondeCSPtrèsricheenCD34+(10 mil-lions/kgde receveur)etune immunosuppressionpost-greffe parsirolimuspoursuiviependantunepérioded'aumoinsunan
[11].Trentepatientsontétérapportésparcetteéquipedansla
littérature:lasurvieetlasurviesansmaladieétaientde87%, aucuneGVHDn'aétéobservée,nidécèsliéàlagreffe.Unseul patientestdécédédel'évolutiondesavasculopathiecérébrale, quelquesmoisaprèsavoirrejetélagreffe[12].D'autreséquipes ont reproduitces résultats chez des patientsadultes ou des enfants.Ilexisteactuellement82casrapportésdansla littéra-turemédicaledegreffededrépanocytoseaveccetteapproche: aucunpatientn'estdécédédelagreffeetaucunn'aprésentéde GVHD.Autotal,92,6%des patientssontvivantssans drépa-nocytose; tous lespatientsprésententun chimérismemixte [11–15].
Greffesalternativesdansladrépanocytose
Pourlespatientsnedisposantpasd'undonneur familial HLA-identique, les greffes réalisées à partir de donneurs non
apparentés,d'USPnonapparentésoudedonneurs haplo-iden-tiquessontdesgreffesàplushautsrisquesdecomplicationset de mortalité comme cela est rapporté dans les études de registre[16].Aucuntypedegreffealternativeapparaît,d'une manièreévidente,supérieuràunautre,maisondispose actuel-lementdeplusdedonnésprospectivesdanslesgreffes haplo-identiques que dans les greffes utilisant des donneurs non apparentés, probablement enraison delafaibledisponibilité decetypededonneurs.
Laseuleétudeprospectiveutilisantungreffonnonapparenté dansladrépanocytoseestuneétudepédiatriquemulticentrique américaine[17].Elleaconcerné29patientsgreffésdurantune période de six ans, avec un conditionnement associant de l'alemtuzumab,delafludarabine,dumelphalanetune préven-tiondelaGVHDassociantduméthotrexate,desinhibiteursde calcineurine,etdelamethylprednisolone.Letauxdesurviesans drépanocytoseétaitde69%avecuntauxélevédecGVHD(38% extensive).
Concernant lesunitésde sang placentairesnon apparentées, l'étude prospectiveSCURTa dû être précocement arrêtée en raison de cinq rejets primaires sur huit enfants inclus et de deuxcasdeGVHDdontunfatal[18].
L'équipedeBaltimoreaévaluéuneapprochedegreffe haplo-identiqueàconditionnementréduitnonTdéplétée,avecune préventiondelaGVHDbaséesurl'utilisationdefortesdoses decyclophosphamidepost-greffe.LasourcedeCSHétaitdela moelle ou de la moelle recueillie sous G-CSF. Dans cette première série portant sur quatorzeadultes, aucuneGVHD nidécès toxiquen'étaientrapportés, maisletaux derejet étaitde50%[19].Desmodificationsontétéapportéesàce protocole,pardifférenteséquipes,pourdiminuerlerisquede rejet:
ajoutdethiotepa[20]ou;
augmentationdeladosed'ICTde2à4Gy[21]ou; utilisationd'ungreffondeCSPetd'uneICTà3Gy[22].
Ces modifications ont permis de diminuer le taux de rejet à environ10 %.La survie sans drépanocytose estde l'ordre de80%etletauxdecGVHDde15%[20,22].
D'autres approches degreffes haplo-identiquesdéplétées ex vivoenlymphocytesTpardifférentestechniquesontété éva-luéesparplusieurséquipesenpédiatriedansdespetitesséries de patients. Ils'agit principalementde greffe à conditionne-mentsmyéloablatifs[23,24].
Méthodologie
suivie
Cet atelier a été conduit selon la méthodologie des ateliers d'harmonisationdespratiquesdelaSFGM-TC.
Recommandations
de
l'atelier
Greffesfamiliales HLA-identiques
Comptetenudesrésultatsdelalittératuredelagreffefamiliale HLA-identiqueaprès:
N.Dhédin,C.Paillard,J-HDalle,M.Ouachée,N.Buchbinder,E.Brissot,etal.
Synthèse
unconditionnementmyéloablatifchezl'enfantet;
uneapproched'intensitéréduitetellequecelleduNIH,chez
l'adulte, nous proposons les mêmes indications de greffe familialeHLA-identique,quelquesoitl'âge.
Lesconnaissancesactuellessurl'histoirenaturelledelamaladie drépanocytairecommesurlesrésultats delagreffefamiliale HLA-identiquedoiventfaireenvisagerlagreffeprécocementet avant la survenue d'événements synonymes d'une maladie sévèreévolutive.
Pourcette raison, nous recommandons que des informations concernantlesgreffesfamilialesHLA-identiquessoientdonnées précocementauxparents/patients,aumêmetitrequelesautres thérapeutiquesd'intensification,etquelapropositiondetypage HLAfamilialsoitsystématiquepourtoutpatientatteintde dré-panocytose SS/Sb0
. Le typage HLA peut être proposé et une
greffediscutéechezlespatientsSC/Sb+présentantdes
compli-cationssévères,tellesquedétailléesci-dessous.
Lesindicationsdegreffeontétédéfiniesenfonctiondecelles émises dans les recommandations internationales, de celles utiliséesdanslesprotocolesprospectifsetdesfacteurs pronos-ticsidentifiésdansladrépanocytose[9,25–28].
Indicationsdegreffe
Lesindicationsdegreffessont:
complication cérébrale caractérisée notamment par un
infarctusartérielcérébral(AVC)clinique,uninfarctus arté-rielcérébralinfra-clinique(définiparl'existenced'aumoins unelésionischémiquede3mmouplus:seréféreràl'avis des RCP de neuro-radiologie pédiatriqueet adulte), une angio-IRM cérébrale ou cervicale anormale (sténose des troncsartériels),uneaccélérationdesvitessesaudoppler transcrânienoucervical(>200cm/s)réaliséendehorsde toutecomplicationclinique;
persistancedemanifestationsvaso-occlusivessoustraitement
parHCoptimaloulorsqueletraitementparHCnepeutêtre bien conduit (refus,défautd'observance persistant,toxicité hématologique). Il peut s'agir d'une crise vaso-occlusive osseuse (CVO) nécessitant une hospitalisation, d'un STA, d'une séquestrationsplénique, decomplicationshépatiques aiguës(crisehépatiqueaiguë,séquestrationhépatique,etc.), d'unpriapismenécessitantdesprisesenchargehospitalières, d'uneostéonécrose;
HTAPconfirméeparuncathétérismedroit[29,30];
atteinterénale:microalbuminurieoumacroalbuminurie
appa-raissantsousounerépondantpasàl'hydroxycarbamideeta fortioriinsuffisancerénaleprogressive;
cholangiopathiechroniquedueàladrépanocytose
(permet-tantcependantlaréalisationd'unconditionnement);
anémiechronique<7g/dLnerépondantpasà
l'hydroxycar-bamide(aprèssixmoisdetraitement,àposologieoptimale);
nécessitéd'unprogrammetransfusionnelprolongéd'aumoins
sixmois;
allo-immunisationentraînantdesdifficultéstransfusionnelles,
sansattendrel'impassetransfusionnellequicontre-indiquera defactolaréalisationd'unegreffe;
hémolyse post-transfusionnelle retardée confirmée, avec
cependantpossibilitédetransfusionpermettantlapréparation etréalisationdelagreffe;
groupe sanguin très rare sipossibilité de trouver assez de
culotsglobulairespourpermettrelapréparationetréalisation delagreffe.
D'autresindicationssévèrespeuventfairediscuteraucasparcas l'indication de greffe : vitesse de régurgitation tricuspidien-ne>2,5m/s (car situation associée à un risque élevée de mortalitéprécoce),rétinopathieprogressivesévère, myocardio-pathie ischémique, poumon drépanocytaire chronique (en absencedecontre-indicationàlagreffe),maladies auto-immu-nessévèresassociéesàladrépanocytose.Àcetégard,uneRCP dédiéeàlagreffededrépanocytoseestorganiséesixfoisparan pourdiscuterdesindicationsetmodalitésdegreffes pédiatri-quesetadultes(jean-hugues.dalle@aphp.fret florence.missu-d@aphp.fr).
Defaçonconsensuelle,lesindicationsdegreffes'adressentaux patientsnon répondeursàl'HC.Néanmoins,pourlespatients n'ayantjamaisreçud'HC,lapropositiond'intensification théra-peutique doit inclure l'HCet la greffe,avecdes informations clairesetjustesconcernantl'uneoul'autredecesapproches. Pourlesparents/patients,disposantd'undonneurHLA compa-tible,iln'yapasd'argumentscientifiquepermettantde privi-légierl'uneoul'autredecesapproches,etladécisiondoitêtre partagéeentrelemédecinréférentetlafamille,sousréservede laprésencedescomplicationsdécritesci-dessus.
Préparationetbilanprégreffe
Lapréparationdelagreffeetlebilanprégreffedoiventinclure:
Réalisationd'unprogrammetransfusionnelcourt(3–6
épiso-destransfusionnels/3–4semaines)pourobteniruntauxd'HbS inférieurà30%audébutduconditionnement(afind'éviter descomplicationsdetypeCVOouSTAdéclenchéespar l'admi-nistration d'ATG, d'alemtuzumab ou de corticostéroïdes),et pourprévenirlasurvenuedecomplicationsdrépanocytairesen prégreffe. Cette étape de préparation à lagreffe doit être respectée, en dehors desituations de disponibilité transfu-sionnelle limitée ou d'antécédent d'accident transfusionnel hémolytiqueretardéoùonpeutalorsaccepterune prépara-tiontransfusionnellepluscourte.
ÀnoterqueletraitementparHCpeutêtrestoppédèslamise en route du programme transfusionnel,ce qui permetune préservationdefertilitéaprèsquelques moisd'interruption;
Préservationdelafertilité.
Chezlafilleoulafemme,lapréservationdelafertilitésera discutéeetproposéeenfonctiondutypedeconditionnement. Elleserasystématiquementproposéeencasde conditionne-mentmyéloablatif.Elleneserapassystématiquement réali-séeencasdeconditionnementd'intensitéréduite.Ladécision
Allogreffedecellulessoucheshématopoïétiquesdansladrépanocytosedel'enfantetdel'adulte:indicationset modalités
Synthèse
seraprise,danstouslescas,enconsultationdebiologiedela reproduction ettiendra compte del'âge dela patiente,du bilandesaréserveovarienneetdutypedeconditionnement. La préservation de la fertilité prégreffe consistera en une cryoconservation de tissu ovarien chez la fille prépubère, une cryoconservation de tissu ovarien ou d'ovocytes chez l'adolescente pubère ou la femme, en tenant compte du risquepotentield'unestimulationovariennechezunefemme. Encasdeconditionnementmodérémentgonadotoxique,une cryoconservation ovocytaire pourra être réalisée après la greffe,encas derisque élevéd'une insuffisance ovarienne prématurée.
Chezlegarçon,l'adolescentoul'homme:cryoconservationde spermechezlepatientpubère(àenvisageravantlamisesous HCouaprèsunarrêtdecettemoléculesipossibledetroismois avecrelaistransfusionnel,maiséventuellementundélaiplus courtentrel'arrêtdel'HCetlerecueildespermesilasituation cliniquel'impose).
Pulpectomie testiculairesiconditionnement myéloablatifet enfant prépubère. Le mode de préservation de la fertilité devra être discuté en consultation de biologie de la reproduction;
Chélationdufer.
Siprogrammetransfusionnelprolongéenprégreffe,évaluerla surchargemartialeparIRMhépatiqueetcardiaque(laferritine estunmauvais marqueurdelasurchargeenfer,dufaitde l'état proinflammatoire de ladrépanocytose) et au besoin, mettreenplaceunechélationmartiale.
Sichélationmédicamenteuse,arrêterledeferasiroxaumoins troissemainesunmoisavantledébutduconditionnement(en raisondelatoxicitérénaleetinterférenceaveclebusulfan);
Réalisationparlebilanprégreffed'uneévaluationdes
compli-cationsdelamaladiepouravoirdesdonnéesrécentes concer-nantlesdifférentesatteintesd'organe:cérébrale,cardiaque, pulmonaire, articulaire et osseuse, rénale, ophtalmologique...;
Evaluationde laqualité de vieparune échelle validée est
suggérée,demêmequelaréalisationd'uneéchellede per-formancedetypeWeschlerouWISC(adaptéeàl'âge)chezles enfantsatteintsdevasculopathiecérébrale.
Spécificitésdelapriseenchargependantlagreffe Lesprincipalessontdétailléesci-dessous.
Le supporttransfusionnel. Ilest classiquementconseilléde
maintenirletauxdeplaquettesau-dessusduseuilde50G/L Ceciestsurtoutimportantchez lespatientsprésentantune vasculopathiecérébralepourprévenirlerisquehémorragique. Ilestégalementconseillédemaintenirletauxd'hémoglobine (Hb)>9g/dL(préventiondel'hypoxiecérébrale);
Prise en charge des patientsprésentant une vasculopathie
cérébrale sévère (sténoses artérielles). Ils tolèrent souvent mallesmodifications devolémie etde tauxd'Hb. Préférer chaque fois que possible des transfusions rapprochées de
faiblevolumeenpost-greffe,defaçon àmaintenir untaux d'Hbentre9et10g/dL;
Lasurveillancetensionnelleétroiteavecmiseenplaced'un
traitementanti-hypertenseurdèslasurvenued'une hyperten-sion définie chez l'enfant par une tension>normale pour l'âge+2DS.Chezl'adulte,latensionartérielle(TA)habituelle estengénéralplusbassequedanslapopulationgénéraleetle traitementanti-hypertenseurdoitêtreinitiérapidementsiTA supérieureàlatensionhabituelledupatient.Lesmodifications tensionnellesbrutalespouvantêtredélétèrespourlecerveau drépanocytaire (mauvaise réserve vasculaire), utiliser d'emblée Nicardipine IV et proscrire les anti-HTA à action brutale(adalate,etc.);
Laprévention anti-convulsivante àdébuter 12à 24h avant
l'initiationdubusulfanoudel'ICTetàpoursuivrejusqu'àl'arrêt del'immunosuppression;
Encas de traitementparcorticostéroïdes d'une maladiedu
greffoncontrel'hôteaiguë,ilfautdiscuterl'arrêtdel'inhibiteur decalcineurine(si utilisé jusque-là)en raison durisquede PRES syndrome et la substitution par du mycophénolate mofétil.
Modalitésdel'allogreffefamilialeHLA-identiquechez l'enfantavecdrépanocytose(<15ans)
Les modalités de l'allogreffe familiale HLA-identique chez l'enfantavecdrépanocytosesont:
Conditionnement:comptetenudel'expériencefrançaisede
234patientsetdelalittérature,lechoixderéférencedemeure l'associationbusulfanintraveineux(équivalent4mg/kg/jde j-9 àj-6,posologie àadapteraupoids corporeldu patient conformémentaurésumédescaractéristiquesproduit), cyclo-phosphamide50mg/kg/j(dej-5àj-2)etThymoglobuline® (Sanofi-Genzyme, Gentilly, France) 5mg/kg/j de j-6 à j-3.
[7,31].BienquelerisquedeVODnesemblepasaugmenté
dansla population drépanocytaire[31], laréalisation d'une pharmacocinétique avec calcul de l'aire sous la courbe du busulfanestrecommandée.L'AUCciblepardose recomman-déeparlelaboratoirePierreFabreestde900à1500mM.min. Cependant,devantlerisquepotentieldetoxicitéhépatique, certains visent spontanément une fourchette un peu plus basse chez les enfants greffés pour drépanocytose : 900– 1350mM.min[32–34](Gaziev2015,Sony2014,Maheshwari 2014),900–1100mM.min[35](McPherson2011)enmoyenne pardosepourl'ensembleduconditionnement.
Étantdonnéladiminutiondeclairancedubusulfanobservée encoursdeconditionnement,Gazievetal.recommandentde sesituerdanslesvaleursbassesdelafourchettepourl'AUCde lapremièredose[32].
Desconditionnementsmyéloablatifsàtoxicitéréduite (busul-fan-fludarabinethiotépa ou tréosulfan-fludarabine-thio-tépa) ont été rapportés sur de petits groupes de patients avecdes résultatssatisfaisants[9,36]. Lerecours àces pro-tocolesnécessiteuneévaluationprospectiveetlarge;
N.Dhédin,C.Paillard,J-HDalle,M.Ouachée,N.Buchbinder,E.Brissot,etal.
Synthèse
Source cellulaire : seuls la moelle et le sang placentaire
doiventêtreutilisés.Lescellulessouchespériphériquessont associéesàunesurvieinférieure[6].
Lesrésultatsengreffeapparentéeàpartird'unsang placen-taire, justifientde proposer(et d'organiser) laconservation systématiquedesunitésdesangplacentaireàlanaissancedes enfantsd'unefamillecomptantundrépanocytaire.Pour rap-pel,laloideBioéthiquede2004réviséeen2011prévoitque de tels prélèvements ne puissent avoir lieu que dans des structuresayantobtenu uneautorisationdel'Agence régio-naledesantédontellesdépendent(articlesL1242-1et L1242-3duCodedelasantépublique,juillet2011);
Dosecellulaire:
sangplacentaire:>ou=à3,5,107cellulesnuclééestotales
parkgdepoidscorporeldureceveur.Sicettedosen'estpas atteinte,legreffonpeutêtrecomplétéparunprélèvement médullaire,
moelle:>3 ou 4,108 cellules nucléées totales parkg de
poidscorporeldureceveur;
ProphylaxiedelaGvH:
sangplacentaire:ciclosporineseule,
moelle:ciclosporineméthotrexatecourt(10mg/m2àj1,
j3 et j6) ; moelle+cordon : ciclosporinemethotrexate selonl'habitudeducentre.Cetteprophylaxieestàpoursuivre aumoinssixmoispuisàdiminuersurtroismois.Laduréede laprophylaxiepeutêtremodifiéeenfonctiondel'évolution duchimérisme.L'objectifestd'obtenirunchimérismestable minimumde50%decellulesdonneur.
15ans)",5,0,3,0,280pt,240pt,0mm,0mm>Particularitésde l'allogreffefamilialeHLA-identiquechezl'adolescentet chezl'adulte(>15ans)
Les particularités de l'allogreffe familiale HLA-identique chez l'adolescentetchezl'adultesont:
conditionnement.
L'approchedéveloppéeparleNIH(cf.paragraphe«étatactuel surlaquestion»)etévaluéepard'autreséquipes,nousparaît suffisammentintéressantepourêtreproposéeauxpatientsde plusde15ans.
Leconditionnementassociedel'alemtuzumab(1mg/kgdose totale) et une ICT à 3Gy (avec cache testiculaire chez l'homme):
sourcecellulaire:CSP,
dosecellulaire>10,106CD34+parkg/receveur;
prophylaxiedelaGvH
sirolimus,àpoursuivreauminimumunanpost-greffe.
UneétudeprospectiveSFGM-TCmulticentriquenationaleprévoit decomparer,chezlespatientsayantundonneurfamilial HLA-identique,lasurviesansévénementaprèsallogreffe selonle protocoleduNIHàlasurviesansévénementdespatientssans donneur,traitésavecuntraitementstandard(DREPARIC, finan-cementPHRC,promoteur:DRCIAPHP,investigatriceprincipale: Nathalie Dhédin, nathalie.dhedin@aphp.fr). Cette étude s'adresseauxpatientsde15à40ansatteintsdedrépanocytose SS/Sb0).
Greffesalternatives
Comptetenu dufaible nombred'allogreffephéno-identiques 10/10rapportéesdanslalittératuredanscettepathologieetde leursrésultats,iln'yapasd'argumentpourlesrecommander, plutôtquelesautrestypesdegreffesalternatives.Dèslors,les greffesautresquefamilialesHLA-identiquesdoiventêtre pré-férentiellement réalisées dans le cadre de protocoles prospectifs.
Cesgreffessontàréserverauxpatientsatteintsdesformesles plussévèresenraisondurisquedemortalitéetmorbiditéliées autraitement.
Ilexisteactuellementunprotocolefrançaisencoursdegreffe haplo-identique à conditionnement réduit. Les modalités de greffereprennentl'approcheduJohnHopkin'sàBaltimore,avec ajoutdethiotepapourréduireletauxderejet,telquecelaaété précédemment montré [20]. Ce protocole d'adresse aux patientsde7à40ans(DREP-HAPLO, financementPHRC, pro-moteur : DRCI centre hospitalier intercommunal de Créteil, investigatrice principale : Nathalie Dhédin, nathalie.dhedi-n@aphp.fr).
Questions
résiduelles
Lesquestionsrésiduellessont:
quelestleconditionnementoptimalchezl'adulteencasde
greffefamilialeHLA-identique?
àquel momentréaliser l'allogreffe deCSH en l'absence de
donneurfamilialHLA-identique?
quelseralebénéficeàlongtermedel'allogreffeen
compa-raison aux traitements alternatifs tels que les transfusions chroniques,l'hydroxycarbamideoulathérapiegénique?
Remerciements:laSFGM-TCremercielespartenairesindustrielsquiont permislaréalisationdecetteneuvièmeéditiondesateliers
d'harmonisationdespratiques:Astellas,Biotest,Celgene,Gilead, Jazzpharmaceutical,Keocyt,Macopharma,MallinckrodtTherakos,MSD France,Neovii,Novartis,Octapharma,PfizeretSanofi.
Déclarationdeliensd'intérêts:lesauteursdéclarentnepasavoirde liensd'intérêts.
Allogreffedecellulessoucheshématopoïétiquesdansladrépanocytosedel'enfantetdel'adulte:indicationset modalités
Synthèse
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Allogreffedecellulessoucheshématopoïétiquesdansladrépanocytosedel'enfantetdel'adulte:indicationset modalités