Immunostimulants d'origine bactérienne dans la prévention des infections respiratoires récidivantes

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Immunostimulants d’origine bactérienne dans la

prévention des infections respiratoires récidivantes

Joëlle Escallier

To cite this version:

Joëlle Escallier. Immunostimulants d’origine bactérienne dans la prévention des infections respiratoires récidivantes. Sciences pharmaceutiques. 1988. �dumas-01708758�

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UNIVERSITE Joseph FOURIER - GREti>BLE 1

Sciences Technologie Médecine U.F .R. DE PHARMACIE

Domaine de la Merci - LA TRONCHE

ANNEE 1988 N9 _D'ORDP.E

TITRE DE LA THESE :

IIO[U}I)S'riJroL6N'rS D • ORIGINE BACiERIENNE DANS LA PREYENriOH DES INFECTIONS RESPIRATOIRES RECIDIVANTES

T H E S E

Présentée à l'Université Joseph FOURIER - GRENOBLE I pour obtenir le grade de : DOCTEUR EN PHARMACIE

par :

Madame ESCAJ.T.TER Joëlle,

Cette these sera soutenue publiquement le 18 NOVEMBRE 1988 Devant :

M. le Professeur Jacques~, Président du Jury et Messleurs :

Yves SION Pho.r-1 1\Q.t..\.l'-f\

Christian SAUZET 2.Ç\o...n'I\U.C~-€..\\

Pierre-Marc LEBAn.E ..!) ~c.Je,u_, e..;,"\ \)edé-CA..~ e_,

UNIVERSITE Joseph FOURIER - GRFJri>BLE I

Sciences Technologie Médecine U.F.R. DE PHARMACIE

Domaine de la Merci -LA TRONCHE

ANNEE 1988 ~, '

TITRE DE LA THESE :

ll!l!(U}DSTIKOLAHrS D •ORIGINE BACTERIENNE DANS LA PREYENTION DES INFECTIONS RESPIRATOIRES RECIDIVANrES

T H E S E

Présentéeàl'Université Joseph FOURIER -GRENOBLE I

pour obtenir le grade de : DOCTEUR EN PHARMACIE par :

Madame KSCAI.IJER Joëlle,

Cette thèse sera soutenue publiquement le18 NOVEMBRE 1988

Devant :

M.le ProfesseurJacques ROCBAT, Président du Jury et Messieurs :

Yves SION

ChristianSAUZET

Pierre-Marc

[Données à caractère personnel]

1

SOMMAIRE

Pages

1- INTRODUCTION 5

II- LES IMMUNOSTIMULANTS D"ORI GJNE BACTERIENNE 7

II.l. LES VACCINS BACTERIENS

7

II.2. LES LYSATS DE GERMES

10

II.

3. LES EXTRAITS PURIFIES : ARN RIBOSOMAUX

ET GLYCOPROTEINES PURIFIEES

14

III- L" ARBRE RESPIRATOIRE (A.R) ET SEi DEFENSE) NATURELLES : BASES THEORIQUES DES

TRAITEMENTS IMMUNOSTIMULANTS 111.1.

INTRODUCTION

III.2. LES lv1ECANISMES DE RESISTANCE

NATURELLE

A -L'épurationmécanique B- Substances biologiques C- Le macrophage alvéolaire

III.3. LES MECANISMES IMMUNITAIRES DE

DEFENSES DE L'ARBRE RESPIRATOIRE.

A- Immunité Hmnorale

a)

LeBALT

b) Un système sécrétoire de défense commun a tt:{ muqueuses c) Les Ig A.S. d) Les Ig. G.S 15 16 17 17 17 18

22

22

22

24

25

B-hnmunitécellulaire

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I

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RESP

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INFECT

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N-LE!; PERTURBATIONS ~ MOYENS DE

DEFENSE-29

30

SE!; CAUSES 32

a) Facteurs endogènes 32

b) Facteurs locaux 33

c) Facteurs exogènes 34

V-BASES BACTERIOLOGIQUE) DES TRAITEMENTS

IMMUNO-STIMULANTS 35

V

.1

.

LES

GERMES

EN

CAUSE

35

a) Les virus 36

b) Les bactéries 37

V

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.

LES

INFECT

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)

37

A-Rhinopharyngites) rhinitesetsinusites 38

a) Les rhinopharyngitesde l'enfant 38

b) Les rhiniteschroniques 39

c) Les sinusites chroniques 40

B-Les infectionsdes voies pulmonaires 40

a) La dilatation des bronches 40

b) Les bronchitesàrépétition 41

c) La bronchite chroniqt:œ 41

d) L'asthme 42

C-Conclusion 43

3

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I

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58

VII.3. LES CONTROLES DE L'EFFICACITE DU

TRAITEMENT

61

VII.4. LA TOLERANCE

62

VIII- UN REACTIVA TEUR GLOBAL DES

DEFENSES IMMUNITAIRES : BIOSTJM® 64

VIII.l. STRUCTURE BIOCHIMIQUE

65

VIII.2. PROFIL IMMUNOPHARlviACOLOGIQUE

66

A - Action sur la phagocytose

66

B- Action sur les facteurs irrnnunit..-;tires hmnoraux 67 C- Action sur l'irrnnunité cellulaire 68 D- Action sur les médiateurs irnmtmit.'lires 70

VIII.3. AUGMENTATION DE LA RESISTANCE

A L'INFECTION

VIII- 4. L'EFFICACITE PROPHYLACTIQUE DU

BIOSTIM DANS LES I.R.R.

CONCLUSION

70 71

5

1 - INTRODUCTION

L'organisme humain est fréquemment somnis à diverses agressions dont certaines représentent des facteurs temporaires ou durables

.

d'immunodépression. En effet, à côté des maladies malignes, diverses infections bactériennes virales, parasitaires, le diabète, la malnutrition, les irradiations, de nombreux médicaments provoquent des déficits immunitaires acqtùs. Quelques agents antibactériens pourraient aussi compromettre les mécanismes immunitaires cellulaires ou htm1oraux de l'organisme.

Cependant, l'antibiothérapie reste indispensable et salvatrice lorsqu'un état infectieux grave se déclare chez un sujet dont les défenses naturelles sont incapables de s'opposer à la prolifération bactérienne.

Dans une autre perspecti-ve, à partir du moment où on démontre que le système immunitaire est impliqué dans l'étiopat.hogénie, il est tentant d'essayer des thérapeutiques à -.:Tisée immunologique comme l'emploi de di-verses substances qtù possèdent la propriété de stimuler la réponse immunitaire de l'organisme

à

des antigènes hétérologues = ce sont les immunostimulants. Ils sont regroupés selon leur origine bactérienne, chimique ou biologique.

Deux principales indications thépapeutiques concernent aujourd 'htù ces prodtù ts in1munostimtûants :

• La première concerne le traitement des affections malignes (cancers1

6

- Les prerruers utilisés furent d'origine bactériennes ou 1ssus de rnicroorganismes : le BCG, le Corynebactériœn parvum.

Les travaux de base portèrent sur les Iny"Cobactéries. La mise en évidence de l'effetstimulant du Bacille de Calmette et Guérin (BCG) sur la

•

réponse immunitaire à des antigènes hétérologues datent des travaux de Levis et Loomes en 1924, Dienes etSchoenheit en 1930 et Freund en 1956.

Il constitue le plus ancien et le plus utilisé de tous les moyens stimulant l'immunité non spécifique.

'Le BCG, vaccin bactérien vivant, est actuellement employé pour son action antitœnorale, le plus souvent en association aT?ec d'autres moyens. Le Corynebactéritun parvum est lui aussi utilisé mais en vaccin tué.

- D'autres produits, synthétiques, apparurent ensuiteJ stimulants les uns l'activité des cellules T suppressives (Levamisole® ... ) les autres la production d'anticorps vis-à-vis de nombreux antigènes (pol y A- pol yU).

• La deuxième grande indication concerne l'utilisation d 'immunostimulants dans des maladies dont on connaît mal la pathogénie comme les Infections Respiratoires Récidivants (I.R.R. ). On peut dire que ce sont des immunostimulants "à large spectre", qui agissent à plusieurs niveaux de la réponse immunitaire. Ce sont essentiellement des produits d'origine bactérienne. L'ère de l'empirisme, dans l'utilisation de ces produits, a été très longue mais les progrès fait en imnnmologie et la meilleure compréhension du mode d'action de ces irmnunostimulants a fait sensiblement avancer les choses. Il existe désormais une toute nouvelle approche scientifique de ces produits.

7

Après tm aperçu des premiers extraits bactériens inununo-stimulants utilisés dans les infections répétées de la sphère ORL et du tractus respiratoire, après l'approche de phénornènes pouvant expliquer la pathogénie de ces maladies, nous présentons dans ce travail, deux Ulérapeutiques immtmo-stimulantes d'origine bactérienne plus récente dont les no1ns de spécialités sont Ribomunyl® et Biostim®. Nous essaierons de présenter leur mode d'action et leur place dans la stratégie Ulérapeutiq ue (à

la fois préventive et curative) qui entourent ces infections récidivantes. L'immtmostimulation s'inscrit aujourd'hui dans le cadre d'une stratégie générale pour combattre les épisodes infectieux qu'il s'agisse d'allergologie, de pédiatrie, de pneumologie.

II- LES IMMUNOSTIMULANTS D"ORIGINE BACTERIENNES

Les ir.ru:nunosti1nulants sont regroupés selon lem· origine bactérienne, chimique ou biologique. Les inununostimulants d'origine bactérienne sont historiquement les plus anciens, puisque dès la fin du XIXe siècle, on a cherché à faire régresser les tumeurs en administrant aux malades des bactéries vivantes ou mortes.

II- 1. LES VACCINS BACTERIENS

Les premières formules utilisées et présentées comme capables d'aider l'organisme à se défendre contre l'infection, étaient constitués de germes entiers vivants ou tués. Ce sont des mélanges polyvalents de germes saprophytes ou pathogènes le plus souvent rencontrés lors des surinfections de l'appareil respiratoire. Ils sont tués, employ'és tmtôt seuls (CCB, MRV) · tantôt associés

à

des lysats bactériens (Ampho .... raccin®).

8

-Citons: *le vaccin CCB (Contre les Complications Bronchiques) de l'institutPasteur de 1920. C'est une suspensionde 3 bactéries tuées rencontrées dans le tractus respirat.t.:)ire) administrée par voie sous-cutanée. A côté de son action stimulante de l'immunité

'·

générale avec sécrétion d'lg de typeM1G1Asé que~ des travaux

(57) ont dén1ontré l'existence d'une protection induite contre d'autres germes étrangers par mise en jeu des défenses non spécifiques du malade .

*Le MRV (MixedRespiratoryVaccine) des laboratoiresHollister Strier dont l'originedate de 1928.C'est une suspension injectable de 9 bactéries du tractuses a o e~ tuées par la chaleur dont

l'éventail microbien est supérieur au CCB. Sa co1nposition est réactualisée de façon permanente en fonction de lavariation des germes pathogènes. Ceci est une des conditions d'obtention de son

~ sa. Il stimulerait les défenses spécifiques et non spécifiques du

système immunitaire.

-D"autres formulesaussiao:ienœs,s"f.dministrentparvoieorale :

* Le Coli tique Astier date de 1930.Ce sont des lysats de germes. Notnns qu'aucun dossier thérapeutique n'a été élaboré pour l'obtentionde sonvisa. Aujourd'hui retirédu marché.

* Les Amphovacc:ins antiinfectieux1 antistaphylococcique)

intestinal) pu.hnonaire1 urinaire. Ce sont des lysats bactériens

associés avec des bactéries entières tuées.

Ainsi, l'utilisationde ces produits est trèsancienne) plus de cinquante ans. L'empirisme a présidé

à

l'élaboration de ces formules (choix des

9

bactéries) concentration, présentation)) et ce sont les résultats cliniques favorables obtenus par les médeci11'3 prescripteurs de l'époque, qui ont en quelque sorte servi de preuve à leur efficacité, sans que l'on puisse décrire pour autant leur mécanisme d'action, ni mettre en évidence la réalité de l'octroi biologique. A ce n1onwnt là, rappelons-le, on

nè

disposait pas d'antibiotiques ni de sulfrunides

-Pour les produits bactériens administrés par voie injectable, l'idée qu'ils puissent protéger l'individu découlait de travaux de Pasteur sur la vaccination .. notion classique qui sous-entend conférer une protection immunologique humorale spécifique contre les germes microbiens responsables d'une maladie infectieuse bien déterminée. tv1ais pour les "vaccins" polymicrobien'3, autre appellation de ces produits, des doutes ont toujours existé sur le pouvoir vaccinant des gern1es utilisés :

- L' accroissenwnt des taux d'Ac 1 ocaux circulru1ts est inconstru1t, difficile à

affirmer d'autant plus que ces germes ne sont pas naturellement immunisru1ts et que l'immunité acquise est toujours précaire (Bernard). - Les Antigènes (Ag) bactériens sont très nombreux et divers, susceptibles de donner des réactions croisées. Le fait que nous ne connaissons pas la nature exacte du ou des ru1tigènes vaccinru1ts pour chaque bactérie, ne laisse pas espérer qu'un vaccin microbien contient) sous fonne acti"v'e, tous les éléments essentiels des souches bactériennes déterminant une immunité hun1orale spécifique. Il semble admis aujourd'hui que ces "vaccins 1nicrobiens" injectés mettent en jeu des mécanismes cellulaires plus ou tnoins spécifiques d 'irrununostimulation. Ils seraient susceptibles d'intervenir au niveau des macrophages) de lpnphocytes B et T (:tvfeaune).

10

Des études menées par Waldman, puis Ganguly et Waldnwm, concernant l'augmentation de l'ilnmunitéàmédiation cellulaire observent la courte dtu·ée de celle-ci co1nparée aux réponses par Ac. Les auteurs ont démontrés l'existence au niveau du poumon, d'ture ünmunitéàmédiation cellulaire locale, comportant la participation des n1aerophages et des lymphocytes dontilexiste de nombreuses fonnationsdans l'épithéliun1bronchique. Cette innuunitécellulaire localeseraitdouée d'ture "mémoire" qui pourrait jouer un rôle essentiel dans ladéfense antibactérierure, laprotection ne résultant pas d'.ture immunitépermanente mais de l'activationrapide de lymphocytes Îllllll1ll1Sàla suite de la réintroduction dans l'organisnre de l'Ag. Ainsi potU·raits'expliquer lefaitque seu1e l'administrationrépétée et pernlallente des vaccins microbiet1S est capable de provoquer et de maintenir une protection efficace de l'organe cible vis-à-vis des %oressions bactérieru1es, ce que confirme l'expériencecliniqU.e.

-Les vaccins buccaux, le Colitique Astier® et les amphovaccins se justifiaientpar l'existence d'une immunité locale mise en évidence par les travaux initiateurs de Besredka (1921). Leur but était d •induire, par ingestionde soud1es de germes connus, préalablement tuées par lacrcleur, une imn1unité de la nm.queuse (43) "L'ilr.m1tUloUlérapie microbienne en pathologie bronchique-1979".

II

-2

.

LES

LYSATS

DE

GERMES

• Sui teàl'utilisationdes bactéries entières

tuées

,

apparurent dans les années soixante lesextraits bactériens. Ce sontdes~ a s de gennes.

Les lysat.sde gennes sont nombreux et préparésàpartir de plusietU·s bactéries, coccigrarnpositif, bacilles ,grrun négatifs, choisies en raison de

11

lem· présence habituelle dans les infections respiratoires} soit pour leur efficacité innntmo-stimulante in vitro.

Lantigen B® hnudon® Rhinopten®J IRS 19®J Stimugène® Spremm1an® (retiré du marché depuis décembre 1987). (Tableau 1 ).

Le souci d'isoler la fraction active de la bactérie entière était un souci ancien (Arery 1921) qui se heurtait jusqu'alors à des difficultés teclmologiques. Pour ces produits aussi} leur mode d'action n'est pas totalement collllu et il subsiste des doutes pour l'activité de ces fractions antigéniques pures sur l'immunité cellulaire et humorale. Ils permettent en tout cas une voie locale de 1' Ag directement sur les muqueuses respiratoires ceci dans le but de solliciter directement le système innnunitaire local dont l' Ig A sécrétoire est le principal support :

*par voie nasale: ils sont responsables d'une stimulation de la synthèse locale d'Ig A (46) et de l'inununité systérnique par voie 1 ymphatiq ue.

*par voie aérosol : ils engend.rent une immunité essentiellement locale de type Ig Ag (19)(44) ou systémique s'ils parviem1ent à

l'étage alvéolaire. les aérosols doivent être administrés assez fréquenunent étant dollllé la mémoire immm1ologique faible du compartiment irmnunitaire local.

*par la voie perlinguale : ils induisent w1e ümnmùté systémique du fait de la richesse V"'aSculaire sa11oouine et 1 ymphatiq ue de cette région (72).

Ces deux dernières votes agissent vraisén1blablement ausst par l'intermédiaire d'une stimulation des défenses immunitaires de l'anneau de

12

Waldeyer végétations adenoïdes pour la Yoie nasale et amygdales palatines pour la voie linguale (9).

Les études expérimentales sur la souris ont montré que cette protection innnunologique était comparable à celle conférée par Yoie parentérale ou intrapéritonéale chez la souris (2). L'efficacité des fractions bactériennes est waisemblable mais ne repose pas connne c'est le cas pour les vaccins polymicrobiens à voie d'introduction parentérale sur une expérience clinique de plus de 50 ans.

- A côté de l'effet spécifique, certains auteurs ont pensé que l'action bénéfique de ces vaccins microbiens dépendait d'une action non spécifique, l'immuno-stimulation (2).

Ils sont préconisés strrtout dans les infections rhinopharyngés ou rhinobronchiques chroniques.

Une action plus faYorable encore, est cependant observée sur la prévention des infections de la sphère otorr.tinolaryngologique que sur les infections bronchiques récidivantes (29).

13 r--

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Stim.v.e':u Elllrt.:l.ts glyooprotUt,'ll.ts: Glos:s:ettes: à:b.l.:>ser Mvll:u :1m.t.t:ID. tt:s:o:lr (19?8) pri:iés d'ofii:i.M :bact,ritD.D.t fo:D4rt sow:lt.lt.ng!J.e _{ED.fuats :112 m.t.till. et so:lr}

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14

Quelques mélanges d'extraits bactériens composés de différentes espèces telles que Haemophilus influenza, Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Neisseria catarrhalis ont été introduit en pratique clinique (Broncho Vaxotn®) pour être administré par voie orale et sont très bien tolérés. Ils sont employés chez l'adulte comme prophylaxie des exacerbations de bronchites chroniques et chez l'enfant prédisposé aux infections du haut tractus respiratoire et donnent des résultats encourageant.s (42, 41 ).

Par cette voie orale, ils stitnuleraient les formations lymphoïdes de l'appareil digestif (GAL T) et donc, par le phénomène de Homing (sur lequel nous reviendrons plus loin) assurerait une protection dans tous les compartitnents du Sj'Stètne immunitaire sécrétoire. Une augmentation de la production d'anticorps a été décrite (53) ainsi qu'une restructuration des propriétés me1nbranaires déficientes des lymphocytes Tau cours du déficit sélectif en Ig A ( 15). De même J. Clot a observé avec ce produit une très nette augn1entationdes réponses non spécifiques auxmitogènes polyclonaux aussi bien chez des malades que chez des sujets en boru1e santé ( 15).

II - 3. LES EXTRAITS PURIFIES GLYCOPROTEINES PURIFIEES

ARN RIBOS011AUX ET En 1969, grâce à Youmans une seconde génération de "vaccins" bactériens est apparue. Ce sont des produits qui au lieu de recourir aux extraits de corps total de la bactérie, n'utilisent que les fractions les plus innnunogéniques, les ribosomes bactériens.

Cet auteur leur reconnaît une actiT·lité protectrice identique à celle procurée à un vaccin \rivant homologué. . r

15

Les résultatsinconstants obtenus avec les lysats bactériens pourraient s'expliquer : lors du traitement des germes (chaleur, formol, lyse enzymatique)

uœ

fraction antigénique fortement active serait éliminée. Le ribosome est th.ermolobile, fragile et ne supporte pas ces traitements

,, tJ·aditiormels.

Pour obtenir une activité vaccinalea.~ a e l'additiond'un adjuvant a été nécessaire, ce sont les fractions men1branaires de klebsiella pneumoniae qui sontutilisées

à

ceteffet.

,La spécialité correspondante, disponible, s'appelle Ribomunyl®. Elle existe sous troisformes: -formeinjectable

-formeaérosol

-etdepuis

1985

en forme orale.

Enfin, parmi ces produitsd. 'origine bactérienne préconisés dans la prévention des infections récidivantes de l'A.R., le Biostitn®, véritable réacti"\rateur inununitaireglobal présenté co1mne inununo-stiJntûantvrai.

Il est constitué de glycoprotéines membranaires purifiées extraites de kle bsiella pneun1oniae.

III-

L" APPAREIL

~I A

TOIRE

ET

SES

DEFENSES

NA

lURELLES

Les bases théoriques de traitements ünmuno-sti1nulants reposenttout d'abord sur la connaissance des n1oyens de défenses de l'appareil respiratoireetdes facteurs pouvant lesperturber.

16

III -

1.

INTRODUCTION

Les poumons ont pour rôle essentiel d'assurer les échanges gazeux entre 1 'air alvéolaire et les capillaires afin de maintenir la vie. Plus de 80m2 de surface mettent ainsi l'organisnre directement en contact avec

..

l'environnem.entet tous ses micro-organismes, ses particules inertes, ses

,gaz

toxiques. Cependant le système respiratoire est remarquablement bien adapté

à

se défendre lui-même contre ces contaminantsJ la preuve en est que l'ho1mne reste actuellenrent en bonne santé malgré sa tendance croissante

à

polluer l'atmosphère et lui-même. A l'état normal) l'arbre bronchique et le tissu pulmonaire sont bactériologiquement stériles, ce qui fait suppose l'intervention de défense locale d'une remarquable efficacité. Les voies aériem1es jouissent d'un appareillage immunitaire particulièrement sophistiqué.

De très nombreux facteurs endogènes locaux ou exogènes sont susceptibles de compro1nettre l'efficacité de cette défense facilitant la colonisation bactérienne ou fongique du tissu pulmonaire. La suppression de ces facteurs, associée à la mise en oeuvre de la vaccination spécifique et d'une immw1o-stimulation non spécifique constituent les bases fondan1entales de la prévention des infections du tissu pulmonaire.

Schém.atiq uen1ent, les mécanismes de défenses des voies respiratoires contre les agressions microbiennes peuvent être présentés en 2 parties :

-les défenses naturelles mécaniques

-la défense immunitaire, qui dispose de facteurs propres

à

la défense des muqueuses mais aussi des moyens généraux de l'organisme .

17

III-2. LES MECANISMES DE RESISTANCE NATURELLE

Mécanismes non spécifiques, ilsexercent leurseffets sur touslestypes d'agresseurs.

Ils associent :

A-L'éP-uration mécanig_ue liéeaud a ~ mucociliaire.

En effet, depuis le nez jusqu'auxbronchioles terminales, le système de défense est

à

peu près homogène :c'estlabarrière de type"bronchique" : lescellules épithéliales de lamuqueuse respiratoire sont recouvertes de cils anim.és de battements continus et coordonnés capables d'éliminer les plus grosses particules se déposant à la sm·face de la muqueuse trachéo-bronchique. On parle d'escalator mucociliaire. Cils et sécrétion bronchique adaptée aux batten1ents des cils, pennettentlU18épuration jusqu'au

ca.rrefour aéropharyngé où le rejet

se

fait ensuite par la toux, l'expectoration ou la déglutition. Cette activité ciliaire ne s'exerce valablement q1.1e si l'environnen1ent est norn1al c'est-à-dire si lasécrétion bronchique présente des qualités de viscosité adaptée aux battements des cils.

B-L'interventionde substances biologiques sécrétées lQcalemgntP.ar lescellules §P.ithéliales où

à

distance.

Par lem·s activités antibactériennes ou antivirales, elles complètent l'action pm·etnent mécanique du n1ucus. Pour la sécrétion épithéliale il s'agit:

• d'm1 certain nombre d'enzymes qui intervi.em1entdans ladégradation des mucines bronchiques (N-Acetyl-B Glycuronid.ase, Aryl-Sulfatase, etc) ; • d 'estérases telles que la kallicréïne qui agit strr le systènw des kini11eS amplifiant lesréactionsinflamrnatoiresaiguës ;

18

• de la transferrine qui intervient vraisemblablement dans le 1nécanisme de formation des radicaux oxydants.

D'autres sécrétions interviennent telles que:

•l'interféron, protéine antivirale non spécifique essentiellement synthétisée '·

par le lymphocyte stimulé qui inhibe la replication intracellulaire de virus. • Le lysozyme lui aussi retrouvé dans le mucus bronchique, d'origine essentiellement macrophogique, il est capable de lyser les bactéries particulièrenwnt en présence du complément par transformation des muco'polysaccharides des parois bactériermes en mucopeptides solubles. • Le surfactant, ou ufihn liquidien", est tme sécrétion qui favorise la phagocytose et l'opsonisation en runéliorant la présentation des particules étrangères amnnacrophages. Il setnble qu'il arnéliore la bactéricidie de ces derniers.

Parmi ces factem·s de la fonction d'épuration pulmonaire, des systèmes enzymatiques particuliers entrent aussi en ligne de con1pte tel le système antiprotéase : l'alpha

1

antitrypsine. Ce systènw a tm rôle fondru1wntal drulS la protection de l'environnen1ent al"Y'érolaire. Il limite l'effet histolytique des protéases libérées par les particules cytotoxiques.

L'inventaire de ces facteurs enzynntiques se pom·su.it. Leur cormaissance est capitale dans la compréhet1Sion de certains désordres pulmonaires de tnture génétique ou toxique.

C- Le lviacro{!l}ê.g§ alvéolaire

C 1- Caractéristiques et activités fonctiom1elles des M.A. (tableau 2). Toujours présents au niveau des alvéoles et des bronches, il représente 80% des cellules dans les liquides de lavage broncho-alvéolaire normaux. De

'l 19

part sa position centrale, évoluant sur les parois alvéolaires et bronchiques distales, il représente l'élément fondrunental de la phagocytose des particules inhalées jusqu'au poumon profond. La défense de ce dernier est avant tout phagocytaire.

Véritable plaque tournante de la lutte anti-infectieuse "et antitoxique pul1nonaire, son activité est non spécifique.

Il est issu des rnonocytes sanguins, d'origine médullaire, il est stocké dans le réseau capillaire pulmonaire où il se n1ultiplie et se différencie avant de franchir la barrière al véolo-capillaire et de pénéb·er dans les espaces aériens distaux le rendant apte à la vie aérobie. Il va re1nplir des ac ti-....-; tés d'une grrulde diversité, qu'il est possible de regrouper schématiquement sous b·ois rubriques:

a) Uœ foo::ti.on

anti:xéniqœ ·

La plus anciemmment connue, elle vise à débarrassBr les espaces aériens périphériques des aérocontaminants inhalés : élimination mécaniques des pru·ticules inorganiques pat' trrulSport vers les voies aérieru1es, biodégradation des polluants organiques, destruction des micro-organismes bactériens, fongiques et viraux.

b) Uœ

Œti.vité

immunologiqœ complmœ

Il s'agit de la présentation de 1'ru1tigène au."{ lymphocytes T (60) et de la régulation de la réponse ilnmunitaire par l'intermédiaire de facteurs d'activation (interleuld11e I) ou d'inhibition (PGE2) lymphocytaire (34,

70).

On pense que le macrophage alvéolaire est éssentiel pour l'induction de la répoilSe irrunune primaire (65,

14).

Le fait qu'il pre1me l'Ag et le

i 20

présente

à

la cellule T pour reconnaissance a été déduit d'études in vitro 1nontrant la nécessité du macrophage porteur d'Ag dans les essais de prolifération de cellules T

(71,

30) ; dans l'induction des cellules productrices d'Ac (51) et dans la production de lj1lllphokines (48).

" c) Des activités sécrétoires multiples

-Des enzymes de type variés, lysozymes (36 ), hy-drolases acides, protéases neutres parmi lesquelles l'élastase et la collagénase susceptibles d'agir sm· les stl'uctures nlêm.es du tissu pulmonaire.

- Des dérivés de l'acide arachidonique, leucotriènes et prostaglandines qui intervierment dans les phénotnènes inflanunatoires locaux et la broncho-motricité.

- Des 1nétabolites actifs de l'oxygène : aruons supero:xyde, peroxyde d'hydrogène, radical.L-<t hydroxydes, impliqués dans 1 'inflrurunation et la destruction des micro-organisnws.

- Des 1nodulateurs d'activité de différentes lignées cellulaires : facteurs chimiotactiques des poly-nucléaires, facteurs de stimulation des fibroblastes (MGDF) et des plaquettes sanguines (PAF), interleukine I qui agit sur une quinzai11e de cibles différentes dont les lymphocytes B, T auxiliaires et T cytotoxique pour initialiser lem· activation1 le PGE2.

-Diverses substances bioactives : interféron_, fibronectÜ18₁ tun1or necrosis factor qui runplifie la sthnulation des 1nacrophages et égaletnent de très notnbrel.L-<t points d'impacts hors du systènw innnmlitaire (métabolisme des lipides, choc septique1 gène des adipocytes1 fonctions granulocytaires),

fraction du complément, alpha-

1

antiprotéase, ...

On conçoit dès lors, l'importance des macrophages alvéolaires au contact direct de l'air inhalé, dans la réponse d1.f tractus respiratoire aux agresstons.

Nous ne nous intéresserons tct qu'au seul rôle de défense antibactérienne du poumon profond.

C 2 - lviodalités d'intervention des M.A. dans la défense antibactérienne du poumon profond.

L'intervention du M.A. vis-à-':.:is des bactéries inhzûées comporte deux étapes :

- La phagocytose des micro-organismes, qui, elle-mên1e comporte l'adhésion des gennes opsonisés à la cellule au niv'Bau des réceptew·s n1e1nbranaires Ig G ou C3b, puis leur ingestion par invagination de la membrane qui se referme sur elle-mên18 pour former tU18 vacuole intrac)'"toplastnique. La fibronectine peut également favoriser l'adhésion bactérienne à la me1nbra11e ;

- La bactéricidie, qui met en jeu différents mécanisn1es, notamment la libération, au contact de la bactérie, de radicaux li bres de l'oxygène (anions superoxyde, peroxyde d'hydrogèt18) hautement cytotoxiques, suivie du dév-ersement d'enzymes lysosomiaux dans le phagosome assurant la dégradation des corps bactériens tués.

L'efficacité antibactérieru1e du M.A. dépend de nombreux facteurs : - La nature de la bactérie intervient, certaines étant capables de résister aux agents bactéricides intracellu1aires et de se développer dans la celhûe phagocytaire, comn1eles n1ycobactéries ou Listeria monocytogènes.

- L 'envirom1ement celhûaire joue aussi tUl rôle important : le

m.a.tériel qui recouvre la paroi alvéolaire augmente la capacité phagocytaire et bactéricide des M.A., les immoooglobulines G spécifiques favorisent l'opsonisationdes bactéries etles lymphokines libérées par les lymphocytes sensibilisées activent les ce11u1es macrophagiques.

. 22

Ainsi, dans des conditions habituelles, les M.A. assurent ladestruction des micro-organismes intervenantpar voie d'inhalation et sont les garants de lastérilité du pownon profond.

Activitésantt<;én!ques

Epurationdesparticules

Dé1Dxification

_ _.,,.ctivitébactéricide

Activitéfongicide

l, ________,

Ac ~ . és immtmologm_ues {P_Régurésen_latta_iontion _lymphantigén_.oc:yique_t.aire

Activi.tés cyto1Dxiques

Aéroconwmin.ants

particulai.reset gazeux

Activités sécré10ires ENZYMES Lysosym.e

Hydrolases acides Proteases neutres

(é as e-co~éna.se)

angiotensineconver1:a.se

l>ERIVJ:S l>E t'ACIDE ARACHIDOlDQUE

leu.cotriènes1pros13glandines

RADICAUX J.IBRES l>E J.'OXY<;ENE

0;-1H₂0_{2 ,}OH"

HOJ>UJ.ATEURS l>'ACnvrrES CELLUJ.AIRES

-ta.cte1Jrs chimiow.ctiques des neutrophiles

-Interletùdne 1, PGE2

-Facteursdestimulationdes

pla.quetœs (PAF)1des fibroblastes

(HGDF),fa.cteursecreœ.gogue SUBSTAlfCES BIOI.O<;!Qtr.ES l>IVJ:RSES

Interferon,Tumor NecrosisFac1Dr 01.. 2rilaCroglobuline10'.,. 1 antiprotéase1

fibronectine

Tah

leau2

:

Représentation schétnatique des principales fonctions des macrophages alvéolaires

III-3. LES lviECANISlv1ES IMMUNITAIRES DE DEFENSES DE L'A.R. A-Innnun:ité hur.norale

a

)

Le

BAL

T

=BroŒhusAssociated

Lympbo

id

T

issœ

.

L'appareil respiratoire dispose d'un système lymphoïde local particulièrement développé. Il contient entre autre, un tissu lymphoïde diffus telque l'adécrit Bienenstock (4, 5) sous laterminologie de BALI=

Bronchus Associated Lymphoïd Tissue} surtout au niveau du haut appareil respiratoire :dans laparoi des bronches de grands et moyens calibres. Ce sont des formations lymphoïdes constituées de follicules simples (nodules sans capstûe) ou d'agrégats de follictûes concentrées au niveau des

~

bifurcations bronchiques et revêtant quelques partictûarités

.

.

n11.croscop1q ues :

-1'épiUtéliumest dépourvu de cils et ne possède qu'une fine couche de celltûes qui le sépare de labarrière bronchique ce qui permet aux Ag présents de la traverser facilement et de pénétreràl'intérieur des follictûes.

-La nren1brane basale sous épitlléliale est fractionnée facilitant le pass<looe vers lestissussous-jacents.

-Le collag-ène transversal et les faisceaux tnusculaires lisses sont souventfragrnentésetriclrementinfiltrésde~ oc es.

La plupart des cellules folliculaires présentes sont tnononuclées de na.ture 1yn1phocytaire} avec quelques cellu1es réticu1ées dispersées et de rarescellu1es macrophage -like(3). On parle de lyrnpho-épiUlélimn.

Panni lescellules 1nononuclées:

-18% sontdes lytnphocytesT(toutes lesclasses sont représentées)(12)

-50%sontdes lymphocytesB précm·seurs d'lgAs.

Cette syt1thèse d'IgA}de typesécrétoire} est le support de l'ilmnunité localede lanu~queuse bronchique.

Les lg A sécrétoires proviennent des plasmocytes situés dans la laminapropria de lamuqueuse bronchique. .r

24

Ces plasmocytes dérivent des lymphocytes B du BALT qui sous l'influence d'unAgprésentauniveau bronchique vont se multiplier, migrer de la structure lymphoïde bronchique vers les ganglions lymphatiques de drainage, passer dans le canal thoracique puis dans la circulation sanguine et, chose importante, par un phénomène attractif partictûier, le Homing, reviennent se loger dans la lamina propriae des surfaces muqueuses, c'est-à-dire en particulier les bronches (32, 6 ). Ces lyn1phocytes B, ainsi logés, lors

d'un nouv-reau contact antigénique (avec le ninne Ag que celui de départ), rnaturent en plasmocytes libérant des Ig AS dans la hunière bronchique.

Ces différentes phases de maturation et de libération sont sous contrôle lymphocy"1:aire T (69). Ces 1nêmes lymphocytes T peuvent aussi, connne il a été dé1nontré au niveau des plaques de Peyer constituant du

GAL T dilninuer le nombre de celltûes B porteuses d'Ig lvf au profit des cellules B porteuses d' Ig A (phénomène de S'}litch) en présence du LPS stünulant non spécifique (29).

b)

Un~

OOcrétoire

de défeme_,

communauxDDIJ.œus:es.

La parenté etnbryologique existant entre le tube digestif et l'appareil respiratoire a conduit de nombreux auteurs à rapprocher leurs différentes fonctions. Ainsi ces deux muqueuses largement ouvertes sur l'extérieur auraient un 1node de défense innnunologiquement voisin, sinon conwun : du "Gut Associated Lymphoïd Tissue" (GAL T) individualisé par Craig et Cebra (16) et rattaché chez l'honune au.."'{ plaques de Peyer dans l'intestin. Bienenstock (4) a rapproché le BAL T dont la structure et le mode de fonctionnelY18nt seraient proches, à tel point qu'il n'hésite pas à les regrouper tous les deux dans un terme plus 'générique de "}J:ucosa.l Associated L ymphoïd Tissue" (MALT).

25

Il existerait une m.asse commune de cellules B précurseurs d' Ig A, présente dans les tissus muqueux qui sous l'influence de stimulation antigénique pourrait passer dans la circulation et repeupler les muqueuses

"

éloignées (64, 16) (Travaux de Craig et Cebra). Ce fait a conduit Bienenstock (4) à proposer dès

1975

la voie orale pour l'inununo-stimulation à v'isée respiratoire (73).

c) lgAS

Au niveau du poumon, le support de l'imn1tmité humorale est double : elle repose essentiellement sm· les Ig AS mais aussi sur les Ig G. Les Ig M ou

Ig E sen1blent être absentes dans les sécrétions bronchiques normales (56). Les Ig AS proviem1ent, nous l'avons vu, des plasmocytes situés dans la 1nuqueuse bronchique. Elles participent à la nature fibrillaire du 1nucus (37). Ce sont des dimères d'Ig A sériqu.es et sont de ce fait de natm·e très compactes. Elles ont non seulement un rôle hmnoral mais aussi mécaniqu.e direct vis-à-v'is des virus et des bactéries : On compare quelqu.es fois leur rôle à celui d'ml "papier attxape-n1ouches immunologiques". Leur mécanisme d'action est sensiblement différent des aut.res imnluno-globulin.es. Elles sont en fait beaucoup mieux adaptées à la défense des 1nuqueuses contre la pénétration des Ag.

• On a pu mont.rer chez l'animal et chez l'ho1rune qu'après une infection naturelle ou après vaccination, les Ig AS exercent une activité neutralisante vis-à-vis des virus pn.eumotropes, notarmnent des virus de la grippe, du virus respiratoire syncitial; des rhinovirus, des coronavirus. Par contre pour les adénovirus, même s'ils induisent une production d'Ig AS, il semble qu.e la protection de l'organisme contre ces virus repose surtout sur les Ac sériqu.es.

26 ...,...~ . ...-~ ' ...--···---..--...~ ...k> ...~- ~-~ ~ ...-~.- ...--....----..- - ~-...- .----~- - -- -···-·--·----,-- -Asse:Nce- D'~A

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27

• Quant

à

leur rôle antibactérien} (tableau 3) elles empêchent la pénétration

des Ag dans les muqueuses par quatre mécanisn.les qui sernblent aujourd'hui

adnlis de tous :

. En agglutinant les bactéries qui sont alors plus facilement éliminées

par

1'

escalator n1ucociliaire ;

. Endiminu.a:ntl'adhérence des bactéries aux muqueuses

(231

35) soit

par recom1Zrissance de gl ycoprotéiœs de surface des bactéries

nécessaires

à

cet accrochage

1

soit par inhibition de l'enzyme

· (glycosyltransferase) nécessaire à cette adhésion .

. En œu.tralisant les toxines libérées par les bactéries) leurs enzymes

et les tnacromolécules .

. En inhl bant la croissance des bactéries.

Les Ig AS sont fonctionnels très tôt

1

dès le 2ème mois de la vie bien

qu'ils soient présents dès la naissance. L'allaitement est un moyen d'apport

extérieur. Leur 1nén1oire immunologique serait faible mais augmentée

lorsque l'hmntmisation a lieu avec des agents replicatifs. La spécificité des

anticorps sécrétoires est plus faible que celle des AC systémiques

1

ce qui

entraîne une protection moindre mais aussi plus large.

d) Les lgG (Tableau 4)

Les Ig

G

retrouvées au

ni

veau des sécrétions bronchlq ues auraient

tme double origine .. locale surtout au niveau du bas appareil respiratoire où

il

prédonlinent

1

et sérique (transsudation). Leur rôle dans la défense

antibactérienne est certainement très important cotnme en témoigne la

fragilité aux infections respiratoires des personnes présentant une carence

in11nmli taire en Ig

G.

28

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A

(28

)

.

B. Irnmmùté cellulaire.

Au ni veau de l'appareil respiratoire, elle est de découverte pl

us

récente. Elle a été démontré chez des volontaires vaccinés envers des microorganismes pathogènes chez lesquels on a retrouvéunecoopération entre lesystème inununitairelocalhwnoral etcellulaire.

L'hnn1unitéàmédiation cellulaire repose sm· l'intervention des lymphocytesTqui sont capables, lorsqu'ils sont sensibilisésà

un

antigène bactérien, de libérer en sa présence des lytnphokines renforçant l'activité 1nacrophagique. Parmi ces lymphokines : le facteur de transfert, le }JIF

(facteur d'inhibition de la migration n1acropha.gique qui permet l'accwnulation des 1nacrophages), le lv·iAF (facteur d'activation des 1nacrophages qui augtnente l'activité de 1nen1brane et accroit les capacités phagocytaires des macrophages).

Au niveau du pomnon profond et dans les situations normales, la poptûation cellulaire libre alvéolaire et bronchiolaire est constituée de lymphocytes

à

prédominanceTchez l'homme, cela indépendamment de la présence du ~nac o a e. L'agression provoque

un

em·ichissement

ünportant en cellule

T

(par multiplication localed'm1e part etpar substances chinùotactiques d'autre partt ceci parallèlementàl'apparition des polynucléaires.

L'intervention de ce mécanisme cellulaire apparaît surtout in1portante dans les affections par les bactéries à dév'Bloppement intracellulaire comme Myco bacterimn tuberculosis, Listeria 1nonocy1.ogenes ...

30

III- 4. SYNERGIE DE DEFENSES DE L'APPAREIL RESPIRATOIRE

(A.R.)

Ainsi1 pour se défendre

l'A.R.

possède non seulement des facteurs

propres à la défense des muqu.euses1 mais aussi des fact.surs généraux de

l'or ganisrne. On peut donc différencier 1.lll.8 irnmuni té locale et une

imm.unité systéroique1 chacune ayant un compartiment cellulaire. Il s'y

associe en plus des facteurs non spécifiques.

En fait1 l'appareil respiratoire est encore plus complexe1 car il existe

deux parties morphologiquement et anatomiquement distinctes de part et d'autre de la jonction bronchio-al véolaire.

La partie supérieure ou haut appareil respiratoire correspond globalement aux bronches : lorsqu'tm Ag arrive à ce niveau, les Ig A

sécrétoires jouent le rôle de première ligne de défense et1 associées à

l' escalor mucociliaire 1 une grande partie des Ag est remontée rapidement.

L'épuration particulaire du compartiment trachéo-bronchique est en général rapide.

La partie inférieure ou bas appareil respiratoire correspond principalement aux alvéoles. Là1 la défense inrrnunologiq.ue repose

essentiellement sur le macrophage éventuellement opsonisé par les Ig G spécifiques de l'Ag.

Ces différentes structures agissent en synergie pour éviter l'infection bactérienne ou virale du tractus respiratoire (Tableau 5).

1

EPURATION MUCO-CILIAIRE

----··-

-_~eus

• Capture des parti -cules Lutte chimique

l

Défense humorale spécifique ou non spécifique. !!__~~ I~I~_ ~ ~ ~

Mobilisation mucus Drainage nasal Drainage trachéo

-bramchique.

MECANISMES DE DEFENSE ANTIBACTERIENNE ET ANTIVIRALE DE L'APPAREIL RESPIRATOIRE

1

DEFENSES HUMORALES NON SPECIFIQUES

,~A I ~-~~ C U

Mucines bronchiques Lysozyme

Bronchotransferrine Médiateurs chimiques de l'inflammation c. 1 1 DEFENSES HUMORALES SPECIFIQUES ~ I._ _ ~~ (Trachéobronchique) Ig A Secrétaires .__~~ I~~A A , ;_~~ _~~

Surfactant (poumon profond) Activité bioenzymatique1

-Lysozyme des Macrophages 1 Ig M

-Alpha-1-antitrypsine Ig G Interféron

c.

1 1

~ DEFENSES CELLULAIRES ____,. DEFENSES CELLULAIRES •

~ _{NON SPECIFIQUES} MACROPHAGES ALVEOLAIRES 1 · Activation

~

~

Phagocytose Libération 1 ~d a eu '

Elimination Stimulation par appareil système mucociliaire ~ de

SPECIFIQUES

LT du B.A.LT et espaces aériens broncho-alvéolaires

Stimulation

~

Lymphokines L.T. "tueurs" ,. 1

<---RESISTANCE NON SPECIFIQUE 7 DEFENSE IMMUNITAIRE ₇

f

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_...

' 32

IV- LESPERTURBATIONSDESMOYENSDEDEFENSE-SES

CAUSES

Les différents tnoyens de défense qœ nous venons de décrire, sont tri buta:ires et complétnenta:ires les uns des autres. Ils ne peuvènt s'exprimer avec leur maximmn d'efficacité que dans la n1esure où le micro-en"V'Ïronnement bronchique et alvéolaire est nornlal.

A la hunière de ces faits, une infection broncho-puhnonaire apparaît comma une défaillance de ces moyens de défense : soit ces moyens sont débordés par la virulence de l'agression, soit leur efficacité est comprotnise de façon passagère ou durable par divers factem·s locaux ou généraux.

La. première hypothèse est rare, car peu de bactéries sont capables de s'hnplanter, en pretnière intention, sur une 1nuqueuse saine.

Par contre la deuxième hypothèse est beaucoup plus fréquente et il est classique de ranger schématiquement ces facteurs de cause sous trois rubriques: les facteurs endogènes, locaux, ou exogènes (Voisin)

a)

FŒleurs

eulogèœs

Ce sont des facteurs constitutionnels ou acquis qui dépriment les défenses générales de l'organisme entravant l'activité phagocytaire non spécifique ou l'immunité humorale ou cellulaire.

-facteurs constitutionnels:

"'l'immaturité chez le nourrisson et le prématuré par insuffisance du métabolisme oxydatif,

"' les carences immunitaires humorales congénitales, globales ou dissociées sont habituelle1nent révélées dès la pretnière enfance par des épisodes infectieux respiratoires récidiVants.

33

*

les affections génétiques touchant les cellules phagocytaires, particulièrement la granulotnatose septique. Il y a phagocytose mais impossibilité par les cellules de la lignée granulocytaire et monocytaire de tuer la bactérie phagocytée. Les infections respiratoires sont nombreuses chez ces malades.

-Facteurs acquis

Ils sont beaucoup plus fréquents et observés dans de multiples circor)stances

=

_Lors d'affections hématologiques cancéreuses ou toxiques détruisant la moelle sanguine (hematopoièse).

_ Lors de désordre nutritionnel ou 1nétabolique sévère, comme l'acidose respiratoire m.étabolique, l'insuffisance rénale aiguë, l'hypo1tie grave, le stress, la dénutrition, certaines hypovitaminoses graves, le froid, l'intorication éthylique. L'intervention des macrophages est perturbée qualitati\rement et quantitativ-rement.

- Lors de l'utilisation de diverses m.édications comme les antimitotiques, les immtmo-dépressetn·s cyt..oloxiques, les corticoïdes

à posologie élevée. La qualité de l'int.ervention des macrophages est diminuée par affaiblissement de la mobilisation et de l'aptitude bactéricide et phagocytaire.

- Certaines infections virales, au premier rang desquelles il faut placer aujourd'hui le syndrome d'immuno-déficience acquise - le

SIDA.

b)

Les fidrurs

locaux

Ils regroupent les anomalies anatomiques ou fonctionnelles secondaires

à

une atteinte localisée ou diffuse du tractus respiratoire

34

anomalies qui empêchent l'intervention locale des moyens de défense naturelle' contre lesmicro-organismes.

Cependant, en règle, la susceptibilité aux infections relève de perturbations complexes, associant paralysie ou destruction des cils de

..

l'épithélium bronchique, à une hypersécrétion avec modifications rhéologiqu.es qui entravent l'épuration-mucociliaire et modifient le m icro-environnement des macrophages.

Ces anomalies peuvent être localisées comme dans la bronchectasie (dilatàtion des bronches) ou lasténose néoplasique. Dans ce cas.. l'infection bactérienne est toujourslocaliséeau même territoirebroncho-pulmonaire.

Mais elle peuvent également s'étendreàtout l'arbre bronchique comme dans la bronchite clrronique ou la mucoviscidose, affections caractérisées par une hypersécrétion diffuse perttu·bant l'activitéciliaire et l'interventiondes macrophages.

Dans ces circonstances s'installe tme infection chronique (Voisint qui,àl'occasiondes~o ess ons exogènes, entraîne une brusque pullulation

microbienne responsable d'une poussée d'exacerbation aiguë de lamaladie (68).

c)

Les

ftdeursexogèœs.

On regroupe ici les agressions intervenantpar voie d'inhalation, qui sontcapables de perturber momentanément lesdéfenses locales bronchiques etalvéolaires.

Chaque sujetinh..-'lle enmoyenne quinze kilos d'air par jour. Cet air peut être contaminé :

-parleta.bac, qui entraîne une paralysie puis une destruction des cils, enfin une métaplasie des cellules caliciformes responsables des modifications anatomiques retrouvées dans la bronchite

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chronique (68). La population macrophagique du fwnem· est accrue

au point de masquer quelques fois, une lymphocytose

broncho-alvéolaire réactionnelle ;

-par des polluants atmosphériques;

'

-par des facteurs microbiens, notamment les virus

qui,

par les lésions

cellulaires qu'ils entraînent; peuvent créer

1.ill

terrain favorable

à

d'éventuelles surinfections bactériennes ( 31).

· Sans com>équence chez le sujet

à

poumons sains, ces facteurs retardent

chez les indiv'idus atteints d'infections chroniques, l'intervention des

mécanismes qui peuvent limiter l'extensionde l'infection.

Ainsi s'expliquent la répétition et la gravité des surinfections

observées chez les bronchitiques chroniques mais aussi chez les personnes

qtù

présentent d'autres infections récidivantes des voies respiratoires ou

ORL,

à

l'occasion des variations ou pollutions atmosphériques, ou des

infections virales saisonnières dont on sait l'importance dans l'évolution de

la maladie.

V- Lf!i INFECTIONS RECIDN ANTES DE L"A.R. OU BASES

BACTERIOLOGIQUES Df!i TRAITEMENTS

IMMUNOSTJMULANTS

V.l. LES GERMES EN CAUSE

Il est difficile d'apprécier la responsabilité revenant aux di vers agents

pathogènes: très souvent plusieurs germes sont en causeJ simultanément ou

successivement. Ce sont. surtout les virus qui sont en

cause~

conditionnant

' 36

a) Les virus

Les virus provoquent habituellement les maladies des voies aériennes supérieures (54)coryza, pharyngites, laryngitespuis trachéo-bronchite car ilsse multiplientàl'intérieurde l'épithéliumde lamuqueuse.

Certains virus et micro-organismes dits apparentés, ont tm tropisme préférentiel pour le parenchymes pulmonaire (virus des oreillons, de la rougeole, virus respiratoiresyncitial, adenovirus) virus de lavaricelle chez l'adtûte).

Si les vtrus des maladies é u ~ es, rougeole, varicelle) MNIJ

confèrent une immunité solide, par contre, notrumnent dans le cas du virus rougeoleux, ilpeut être lepoint de départ d'infectionsàrechute récidivantes et rebelles au t.raitement.

Mais parmi les agents agresseurs en cause dans les infections respiratoires récidivantes ce sont le plus souvent des virus communs (11) 47).

-Les rhinovirus, agents du rhume banal. On connaît environ 90 sérotypes différents. Les lésions entraînées par ce virus ne dépassent pas habituellement l'étage respiratoire supérieur car sa température optimale de développement se situe entre 33° C et 35° C (température de lamuqueuse nasale) alors qu'à 37° C, température de l'airinspiré quand il arrive dans les voies respiratoires inférieures, son dév'Bloppernent est impossible :

-lesenterovirus -lesadenovirus

-Myxovirus paranifluenzae (type 1) 2 et 3), Myxovirus influenzae (type A et B), Virus Respiratoire Syncytial (VRS) responsable de 90% des bronchiolites du nourrisson.

37

Toute prév"Bntion vaccinale à portée générale reste illusoire pour ces infections récidivantes à virus, la rougeole et la grippe faisant exception grâce

à

leur vaccin spécifique.

h)

Les

bŒtéries

L'infection bactérienne fait très souvent suite à l'infection virale qui dit-on "faitle lit" de l'infection bactérienne. Les bactéries sont responsables d'tm tiers des pneumopathies. Dès qu'il existe tme diminution locale ou générale des défenses (pathologie chronique, traitements immtmo-dépresseurs, réanimation) le nombre des germes en cause augmentent nettement et on note très souvent les mêmes associations de germes.

Les germes de surinfections sont essentiellement l'Haemophilus influenza, le Streptococcus pneumoniae (pneumocoque) , le streptocoque hémolytique, le staphylocoque doré (47).

En 1972 Vergez et Riou ont analysé de manière qualitative et semi quantitativ"B la flore bactérienne aérobie isolée de 1 'expectoration de malades portetrrs d'infections bronchiques; ils ont défini trois espèces virulentes principales : Diplococcus pneumoniae, Haemophilus influenza, Bnmhamella catarrhalis.

Ils ont retrouvé également : Klebsiella, Morruœlla, Pseudomonas, Streptococcus mi tis, Staphylococcus aureus.

C'est à cause de la pluralité des germes souvent en cause, que la vaccinothérapie associe dans ces formules les germes les plus fréquemment rencontrés au cotrrs des examens bactériologiques:

V.2. LES INFECTIONS RESPIRATOIRES RECIDIVANTES (I.R.R) Les I.R.R, que ce soit au niveau supérieur (ORL) ou inférieur (pulmonaire) ont deux origines :

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• soit le sujet se défend mal et de ce fait est infecté constamment par la n1oindre agression nricrobierme ou virale saisom1ières. Chez l'adulte comme chez l'enfant cette déficience du système immunitaire est représentée par des infections ou des inflarmnations ·chroniques entrecoupées d'épisodes infectieux aigriS répétitifs.

• soit le patient est allergique. Le facteur allergique n'est pas responsable de 1 'infection mais la favorise. Il faut alors le déceler et entreprendre tme désensibilisation spécifique. Les indications èliniques pour lesquelles les traitem.ents irrnm..mo-stimulants donnent de bons résultats sont essentiellement :

A - RhinoP.harYJmites, rhinites et sinusites. a)

Les

rhinopharyngites de l"enfant

Caractérisées par lUl8 inflammation de la muqueuse des fosses nasales

et du cavurn rhinopharyngien, elles représentent l'affection la plus fréquente de l'enfant entre 6 mois et 7 ou 8 ans.

La rhinopharyngite non compliquée apparaît comme une étape obligatoire à l'acquisition des défenses immunitaires contre les bactéries et les virus et ne devient pathologique que lorsqu'elle récidive fréquemment ou entraîne des complications.

Leur fréquence tend à diminu.er à mesure que se développe 1' immunité.

Une autre composante est l'allergie. Les atteintes des votes respiratoires sont alors le prélude à 1 'apparition d'un asthme.

La détermination précoce de l'allergène est difficile. Un recul assez important est nécessaire avant de décider d'lme enquête allergologique.

Avec les toux rebelles, les dypsnées asthrnatiformes, les rhinopharyngites sont les trois grandes situations pour lesquelles se

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discutent les parts respectives de l'infection et de l'allergie. L'évolution descendante est parallèle

à

l'âge : rhinopharyngite d'abord, puis toux spasmodique entre 3 et 6 ans et asthme plus tard.

L'aspectclinique de ces rhinopharyngites non compliquées comporte une fièvre d'apparition brutale et souvent élev-ée (39 à 40°CJ pendant 2 à 3 jours, une obstruction nasale avec rhinorrhée séreuse ou purulente, des adénopathies cervicales sensibles, s'associent tou."'{ et parfois dyspnée chez le tout petit, vomissements etlou diarrhée choz le plus jeune.

·Les complications des rhinopharyngites sont fréquentes et font toute la gravité de l'affection:

. fièvre chez le notrrrisson surtout, susceptible d'entraîner des convulsions h:;.rperpyrétiques ;

. l'inflammation des tympans pratiquement constante peut évoluer vers une otite suppurée;

. les laryngites aiguës sous glottiqt:œs ou les trachéo-bronchites sont relativement fréquentes.

Mais en réalité, la principale complication est leur répétition ainsi que celles des infections qui l'accompagnent, otites principalement. Pour Ph. Narcy (47) le véritable problème iliérapeutique de cette affection, est "la prévooention des récidives par vaccin.othérapie microbienne non spécifique, par voie nasale ou sous-cutanée, permettant de stimuler 1a synthèse immunitaire".

b)

Les rhinites chroniques

Elles se manifestent, le plus souvent, dès l'enfance après des rhinites aiguës répétées,

à

la suite d'tme maladie infectieuses (grippe, rougeole). Cliniquement, elles se traduisent par une rhinorrhée purulente ou mucopurtûente bilatérale av>ec obstruction nasale entraînant une respiration

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buccale moins efficace dans larésistance de l'A.Ràl'infection(unfiltre est supprimé).

c)Les sinusi1eschroniqœs

Chez l'adulte} elles sontde deux sortes :

. Sinusites chroniques antérieures : les signes généraux sont alors inexistants:légèresuppuration unilatérale} absence de douleur. Elles sont.souventlacause d'épisodes bronchiques aigus.

. Sinusites chroniques postérietrres : elles se traduisent par une obstruction nasale légère et une sensation de sécrétion rétronasale. Chez l'enfant.} elles sont souvent. confondues avec des rhinopharyngiteschroniques.

Elles se manifestent sous deux formes :

.sinusite d'origine rhinogène aveca a sse en ~ poussées fébriles

etasthénies.

.étlmoïdite chronique évoluant lorsde poussées de rhinopharyngites ou d'otitesàrépétition.

Ces sinusites sont très fréquentes mais il faut bien les dissocier des sinusites allergiques.

B-Les infectionsdes voies P-ulmonaires

a)Ladilatationdes bron:le;(Brorrle:tmie)

Par définition} c'est une affection chronique primitive ou secondaire avec augmentation du calibre des bronches de taille moyenne et petite avec expectoration m1.1cuptrrulente devenant abondante lors de poussées infectieuses.