Les gènes des collagènes et leurs anomalies

PROJET DE RECHERCHE

LES GENES DES COLLAGENES ET LEURS ANOMALIES

%

Pr6sent6 par:

Catherine MA?TRE sous la direction Roland OUAZANA

Al

DSfi,

33

METHODE DE RECHERCHE BIBLIOGRAPHIQUE PLAN I-LE SUJET A)BUT DE LA RECHERCHE B)INTRODUCTION DU SUJET OPRECISION DU SUJET II-METHODE DE RECHERCHE

A)CHOIX DES INSTRUMENTS B)LA RECHERCHE MANUELLE

1.BIBLIOGRAPHIE DE DEPART 2.BIBLIOGRAPHIES COURANTES C)LA RECHERCHE AUTOMATISEE

l.DEFINITION DES MOTS-CLEFS ET EQUATION DE RECHERCHE 2.INTERROGATION DES BASES DE DONNEES

2A MEDLINE 2B BIOSIS 2C PASCAL

3.EVALUATION DES RESULTATS

III-OBTEHTION DES DOCUMENTS PRIMAIRES

CONCLUSION

I-LE SUJET

A) BUT DE LA RECHERCHE

Ce sujet m'a 6t6 propos6 par Roland Ouazana, maltre de confdrences d 1'universit6 Claude Bernard Lyon 1. C'est celui d'un cours qu'il donne d des m6decins en voie de sp6cialisation dans le cadre du C.E.S. (certificat d'6tudes sp6ciales) de g6n6tique du Pr J.M.Robert.

II souhaite le mettre S jour, et c'est dans cette optique que j'ai r6alis6 pour lui ce travail.

Quant A moi, j'ai accept6 avec int6r6t, ayant une formation initiale scientifique.

B) INTRODUCTION DU SUJET

Le tissu conjonctif est tr6s r6pandu dans le corps humain, il forme 1'essentiel de la peau et des structures articulaires comme les tendons, les ligaments, le cartilage; c'est aussi un constituant de la corn6e de 1'oeil, des os, des vaisseaux et de nombreuses enveloppes d'organes.

Or le composant principal de ce tissu est une prot6ine, ou plutdt une famille de proteines: les collagenes.

Des anomalies & differents niveaux de la

synthdse de ces prot6ines pourront donc avoir des cons6quences multiples pour tout 1'organisme, qui se traduiront par des maladies tr6s nombreuses et vari6es.

Dans ce cadre, notre sujet se limite aux 6tudes sur la structure, la 3,ocalisation chromosomique et 1' 6volution des g6nes des diff6rents types de collagene ainsi qu'h

1'identification de d6fauts au niveau de ces genes, et de leur responsabilit6 dans certaines maladies h6r6ditaires du tissu conjonctif comme 1'ost6og6n6se imparfaite.

3 Ces dix dernieres ann6es, les progres de la

recherche et des techniques en biochimie, en biologie cellulaire et mo!6culaire, ont permis d.3 faire avancer

considSrablement les connaissances dans ce domaine.

C) PRECISION DU SUJET•

Une premi&re approche m'a 6t6 nScessaire pour mieux comprendre le sujet, et en particulier pour distinguer les 4 maladies ou, actuellement, un d6faut g6n6tique du

collagdne est en cause.il s'agit de:

- Le syndrome d'Ehlers danlos type IV et VIIB. - L'ost6og6n6se imparfaite.

- La maladie de Marfan.

- Le collagenome cutan6 familial.

Ceci a 6t6 possible d'abord grace aux

explications du Pr Ouazana lors de notre premiere entrevue, et

A la lecture de quelques articles qu'il m'a procure.J1ai pu

aussi assister d son cours.

Ensuite, en salle de lecture de la bibliotheque universitaire de mfedecine de Lyon Rockefellerr la consultation

de quelques dictionnaires :

- MANUILR et collab.Dictionnaire frangais de

m6decine et de biologie.Masson, 1970-72.4 volumes.

- Dictionnaire de m6decine „Flammarion, 1987. - JABLONSKI S.lllustrated dictionnary of

6ponymic diseases and syndromes and thp.ir

synonyms.Saunders, 1969.

m'a permis:

- De traduire le sujet en anglais.

- D'61iminer les synonymes rencontr6s. En effet deux maladies 6tant connues depuis fort longtemps (le syndrome d'ehlers-Danlos, par exemple, a 6t6 decrit pour la premi6re fois en 1682! ) de nombreux synonymes ont 6t6 utilis6s au cours de leurs descriptions

successives.N'effectuant pas une recherche

r6trospective, j'ai du 61iminer ceux qui ne sont plus usit6s actu^llement.Ainsi j'utiliserai:

0st6ogenese imparfaite pour: Syndrome de Lobstein Syndrome de Vrolick 0st6opsathyrosis

Syndrome d'Bhlers danlos pour: Cutis laxa

Syndrome de Meekrin

Fibrodysplasie 61astique g6n6ralis6e

II-METHODE DE RECHERCHE

A) CHOIX DES INSTRUMENTS

Plusieurs considdrations,li6es au sujet,ont guid6 mon choix.

Ce sujet, je 1'ai dit, est 1'objet de nombreux

travaux depuis une dizaine d'ann6es.Je m'attends d trouver de nombreux articles r6cents, actualisant le cours.Certaines caract6ristiques communes aux domaines scientifIques font que les p6riodiques et les congr6s sont les supports principaux des informations.L'anglais est la langue la plus couramment

utilis6e dans ces communications.

II s'agira donc articles de p6riodiques ou des apr6s 1980 et non seulement en

de rechercher surtout des rapports de congres, publies frangais mais en anglais.

M.Ouazana nous confirme son interet pour ce type de documents et nous indique plus particuli6rement les

publications de certains chercheurs (PROCKOP D.J.,CHU M.-L.„. ) sa pr6f6rence va d une recherche tendant & 6tre exhaustive quitte d obtenir de nombreuses r6f6rences.Tout ceci nous oriente vers une recherche documentaire informatis6e.

B)LA RECHERCHE MANUELLE

l.BIBLIOGRAPHIE DE DEPART

Nous recherchons en premier lieu quelques

documents faisant le point sur certains aspects de la question

et contenant une bibliographie de base:en anglais "review".De

-Dans 1'E.M.C. (encyclop£die m6dico-chirurgicale). -Dans 1'index medicus (forme papier correspondant d la base de donnfees MEDLINE.d6crite au par.IIC12aj partie "bibliography of medical review"

2.BIBLIOGRAPHIES COURANTES.

La recherche dans les bibliographies courantes sp6cialis6es (par ex. 1'index medicus cf B1) pr6sente

1'avantage d'§tre gratuite mais je n'ai pas pers6v6r6 dans leur consultation d cause de certains inconv6nients:

-La perte de temps que cela occasionne, en

particulier, pour 1'ann6e en cours, il faut 6plucher chaque volume mensuel.

-L'impossibilit6 de croiser plusieurs termes (ex. ici collagene et gdne)

C) LA RECHERCHE AUTOMATISEE

1 DEFINITION DES MOTS-CLEFS ET EQUATION DE RECHERCHE

Apr6s avoir choisi avec M.Ouazana les mots et concepts principaux du sujet, j ' ai defini une pretni6re 6quation de recherche en anglais: 1 COLLAGEN? OU PROCOLLAGEN? 2 1 ET GENE+ 3 2 ET >1980 4 3 ET EHLERS-DANLOS SYNDROME 5 3 ET OSTEOGENESIS IMPERFECTA 6 3 OU 4 OU 5 En utilisant:

-?- comrne signe de troncature lettre que.1 conque.

-+- comme signe de troncature nombre quelconque de lettres.

-ET-OU-SAUF-Mais chaque base de donn6es ayant sa structure propre et 6tant interrogeable par 1'interm6diaire de serveurs diff6rents ayant eux ^ussi leur propre langage d'interrogation, cette 6quation g6n6rale a du 6tre reformul6e pour chaque

interrogation.

1imit6e:remplace une illimit6e:remplace un

D'autre part, lors d'une premidre lnterrogation le nombre de r6f6rences 6tant trop important,(de 1'ordre de 10 000 pour la question 2) j'ai 6t6 amen6e h introduire des limitations suppl6mentaires:

- GENE+ devient GENE?

- Limitation aux r6sultats concernant le genre humain.

- Limitation aux arvicles publi6s en frangiais ou en anglais.

- Pond6ration des termes GENE et COLLAGEN qui seront ainsi les sujets principaux des articles retrouvSs.

2 INTERROGATION DES BASES DE DONNEES

Trois bases de donn6es ont 6te selectionnSes d'apr6s leur importance et les domaines couverts„

2A MEDLINE

- Pr6sentation de la base

MEDLINE = MEDical litterature analysis and retrieval system on-LINE.

PRODUCTEUR:National library of medicine (N.L.M.), Bethesda, U.S.A.avec la coop6ration de 1'IMA-INSERM pour la France. DOMAINES:BiomSdical et en particulier biologie, g6n6tique, biochimie qui sont int6ressants pour le sujet.

DONNEES: Les articles de 3200 p6riodiques sont index6s, dont 100 frangais;69% des r6f6rences sont en anglais.

NOMBRE DE DOCUMENT: 5,3 millions+300 000 par an. DEBUT: 1966.

AIDE A LA RECHERCHE: La recherche des descripteurs se fait dans le th6saurus MeSH ( medical subjects headings ).

-Interrogation

J'ai interrog6 MEDLINE d la B.U. medecine de lyon avec Melle Seguin, sur le serveur DATA-STAR.Ncus avons

lnterrog6 une partie seulement de la base: MEYY, qui contient les r6f6rences depuis 1977.

7

2B BIGSIS

-Pr6sentation de la base BIOSIS-BioSciences Information Service PRODUCTEUR:BIOSIS, Philadelphie, U.S.A.

DOMAINES:Biologie, m6decine, en particulier biologie

mo!6culaire, g6n6tique qui sont int6ressants pour le sujet. DONNEES:9000 p6riodiques sont Index6s ainsi que des actes de congrds, rapports de recherche, ouvrages et brevets am6ricains. NOMBRE DE DOCUMENTS:5,7 millions+480 000 par an.

DEBUT(sur DATA-STAR):1970.

AIDE A LA RECHERCHE:BIOSIS search guide -interrogation

J'ai interrogfe BIOSIS au cours d'un stage de formation d 1'URFIST de Lyon (service interuniversitaire de formation & 1'interrogation de banques de donn6es).Une

possibilitd int6ressante: 1'utilisation de "concepts codes", qui recouvrent un sujet large, et permettent d'obtenir les r6f6rences appartenant & ce domaine.Ici j'ai utilis6 CC03502: genetics and cytogenetics general,et CC03508:genetics and cytogenetics human,

&

2C PASCAL

-Pr6sentation de la base.

PRODUCTEUR:INIST-CNRS,Centre de documentation scientifique et technique, Paris, France.

DOMAINES:Sciences et techniques, en particulier sciences de la vie et m6decine qui correspondent au sujet.

DONNEES:Articles de p6riodiques, ainsi que de rapports

scientifiques, thdses, comptes rendus de congrds.Interrogation possible en frangais, anglais et espagnol( a partir de 1987 )

NOMBRE DE DOCUMENTS:6,5 millions + 430 000 par an.

DEBUT: 1973.

-Interrogatlon.

J'ai lnterrog6 PASCAL d L'E.N.S.B. avec C.ANDRE, sur le serveur TELESYSTEMES/QUESTEL.

3.EVALUATION DES RESULTATS.

Voici les rfesultats de ces interrogations:

MEDLINE BIOSIS PASCAL 1 COLLAGEN? OU PROCOLLAGEN? 2 1 ET GENE? MJ 3 2 ET LIMITATIONS 25 4 130 4 3 ET EHLERS-DANLOS 5 20 3 5 3 ET OSTEOGENESIS IMPERFECTA 19 16 17 6 3 OU 4 OU 5 44 27 33

Comme il 6tait & prdvoir un certain nombre de recoupements ont eu lieu entre mes differentes sources .

J'ai choisi les r6f6rences pertinentes en collaboration avec M.OUAZANA. En considerant uniquement les r6f6rences obtenues par les interrogation de bases de donnees, le taux de pertinence obtenu est:

documents pertinents retenus 56

53%

documents trouv6s 104

En fait, la plupart des documents retrouves 6taient en rapport avec le sujet, mais nous ne les avons pas

retenus car ils n'apportaient que des informations d6passees ou redondantes. Le taux de pertinence est donc en realite

sup6rieur S 53%, ce qui est normal compte tenu des nombreuses limitations que j'ai 6te obligSe de faire .

III-OBTENTION DES DOCUMENTS PRIMAIRES.

C'est cette dernidre 6tape qui s'est av6r6e etre la plus longue.

9 Pour la localisatlon des pdriodiques:

-J'ai utilis6 le CCN sur CDROM.

-J'ai consultd les fichiers de p6riodiques des B.U. m6decine et B.U. sciences de Lyon, la plupart des p6riodiques s'y trouvaient.

Pour 1'obtention des documents:

-La plupart ont 6t6 photocopies dans les

bibliothdques et centres de documentation de Lyon suivants:

.BU m6decine et BU sciences

.laboratoire de biologie cellulaire, Lyon I. .Service de g6n6tique de 1'Hotel Dieu.

-Les autres ont 6t6 demand6s par le pr6t inter.

CONCLUSION

A 1'issue de cette premiere partie de mon travail, la recherche bibliographique, je peux d6ja tirer quelques conclusions.

J'ai obtenu de nombreuses r6f6rences qui sont pour la plupart en anglais et qui font appel d des

connaissances que je maitrise peu, aussi ai-je choisi, en accord avec M.OUAZANA et compte tenu de 1'objectif de ce travail qui est la mise d jour de son cours, de realiser une synth6se assez courte, et d'autre part de privil6gier les informations nouvelles par rapport au cours d6ja existant.

La liste de r6f6rences est ordonn6e selon un classement syst6matique correspondant aux diff6rentes parties du sujet, avec un sous classement alphab6tique par auteurs.Ceci pour plus de clart6 d'une part, et pour 6tre plus utile, d'autre part. En effet, sous cette forme, il sera plus facile, pour moi lors de la r6daction et pour M.OUAZANA par la suite, de s'y reporter ou de la compl6ter.

LES OEJNTHIS. 1 c > o a 1 i s a t i o n . 1 1

(1) BOYD C.D., WELIKY K. , TOTH-FRJEL S., et al.

The single copy qene coding for human alphal(IV) procollaqen is located at the termina1 end of the 1ong arm of the chro-mosome 13.

Hum. Genet., 1986. vol.74, pp:121-125.

(2) RMANUEL ti.S., CANNiZARO L.A., SFYER J.M., et al.

Human alphal(111) and alpha2(V) proco11agen qenes are loca-ted on the ionq arm of chromosome 2.

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1985, vol.82, pp:3385 3389.

(3) GRIFFIN C.A., EMANUEL B. S. , HANSEN J.H. , et al.

Human col lagen genes encoding basement mernbrane alphal (IV)

and alpha2(IV) chains map to the distal long arm of chromo-some 13.

Proc. Nat1. Acad. Sci. U.S.A., 1987, vol.84, pp: 512-516.

(4) HUERRE-JEANPIERRE C. , MATTEI M.G., WEIL D., et al.

Further evidence for the dispersion of the human fibrillar collagen genes.

Am. J. Hum. Genet.. 1986, vol.38, pp:26-27.

(5) HUERRE-JEANPIERRE C. , HENRY 1. , BERNARD M., et al.

The pro-alpha2(V) collagen gene (COL5A2) map to 2ql4-2q32 syntenic to the pro-alphal(III) :o11aqen locus (C0L3A1). Hum. Genet., 1986, vol.73. pp:64-67.

(6) r.AW M.L., TUNC L. , MORSE H.G., et a i .

The human typc 11 co 1 1 aqen qene (COL2A1) ass i qned to J 2q 14.3 Ann. Hum. Genet. . 1986, vo L.50, pp:131-137.

(7 ) MYERS J.C. , KMANUl-IL B. S.

Chromosomal Iora1i za t i on o f human coltaqen genes.

Col. Rolat. Res.. 1987 06, voI.7(2;, pp:149-159. (8) POSCHL E., POLLNER R., KUHN K.

The genes for the alphal(lV) and aIpho2(IV) chains of human basement membranc eollaqen type IV are arranqed head-to-head and separated by a bidirectiona1 promoter of unique structure.

RMBO J., 1988 09, vol.7(9), pp: 2687-2695. (9) RETIEF E. , PARKER M.I., RETIEF A.E.

Regional chromosome mapping of human collagen genes alpha2fI) and alphal(I) (C0L1A2 and COLIAI).

Hum. Genet., 1985, voi.69, pp:304-308. (10) SOLOMON E., HIORNS L.R., SPURR N. , et al.

Chromosomal assignments of" the genes coding for human types II, III, and IV collagen: a dispersed gene family.

Proc. Natl. Aead. Sc i. U.S.A., 1985, vo1.82(10), pp:3330-3334.

gonora1i Los

(11) BOKDTKER H., AHO S.

ColLaqen qeno st.ructuro: t h<s p.irddox m^y bo rosolvod.

Diochom. Soo. Symr>. , I V(V1 vol.41'1 pp: 67-84. (12) BObDTKER H., FULhER F.. TATE V.

The structum oi oollagen qones.

lnt. Rev. Connen t. Tissue. Res . , ] vol.10, pp: 1 - 6 'j.

(13) DE CROMBRUGfiHK B. , LIAIJ G. , SKTOYAMA C. , et ai .

Structura 1 and f unct ional st-udi es or» t.he intersti ti al coila-gen coila-genes.

Ciba Found. Svmp. , 1985, vol.114, pp: 70-33. (14) MILLER E.J., GAY S.

The collagens: an overview and update. Methods. Enzymol., 1987, vol.144, pp:3-41. (15) RAMIREZ F., BERNARD M., CHU M.-L., et al.

Isolation and characterization of the human fibrillar colla-gen colla-genes.

Ann. N. Y. Acad. Sci., 1985, vol.460, pp:117-129. TVPE ALPHAl(I)

(16) BARSH G.S., ROUSH C.L., GELINAS R.E.

DNA and chromatin structure of the human alphal(I) collagen gene.

J. Biol. Chem., 1984 12 10, vol.259(23), pp:14906-14913.

(17) CHU M.-L., DE WET W. , BERNARD M. , et al.

Fine structural analysis of the human pro-alphal(I) colla-gen colla-gene: promoter structure, Alul repeats, and polymorphic transcripts.

J. Biol . Chem. , 1985, vo l . 260 f 1 ) . pp: 2'31!)-2320 (18) IV ALESSIO M. , BERNARD M. , PRETORIUS P.J., et aI.

Complete nucleotide sequence of the roqion encompassi ng t.hr: iirst twenty-live exons of the tii man pro-aIphal (1 ) collaqon gene (00L1A1).

Gene, 1988 07 15, vo1.67(1), pp:105-115. TVPE ALPHA2(I)

(19) Dh CROMBRUGGHE B. , SCHMIDT A. , LIAU G. , et al.

S t-J-Uct-oral and tunctional analysis of the genes for alpha2-(I)

and alphal(III) collagens.

l :*

(20) KUHN K.

Structura 1 and f unct,ional domains of collagon: a comparison of the protein with its gono.

Coll. Relat. Res., 1984 08, vol.4(4), pp:309-322. (21) KUIVANIEMI H., TROMP G., CHU M.-L., et al.

Structure of a ful1 -length cDNA clone for the prepro-a1pha2(I) chain of iiuman type I procol lagen. Comparison with the chicken gene confirms unusual patterns of gene conservation.

Biochem. J., 1988 06 15, vol.?52(3), pp:633-640. TYPE ALPHAl(II)

(22) CHEAH K.S.E., STOKER N.G., GRIFFIN J.R., et al.

Identification and characterization of the human type II collagen gene (C0L2A1).

Proc Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1985, vol.82C9), pp:25b5-2559.

(?3) LOVET.L-BADGE R.H., BYCRAVE A. , BRADLEY A. , «>t. al.

Ti ssue specific expression of the humari type I T crollagen geno in miee.

Proc. Natl. Ac-ad. Sc i . U.S./\., 1 987, vo ! . 84, pp: 2803-2807.

(24) NUNK/ A.M., KOHINO K. , MARTIN (J.R., et al.

Promot er reg i on of t.luv human pro-a I F>ha 1(11) rollagen gene.

Gene, 1986, vo1.44(1), pp: 11 -16.

TYPE ALPilAl (III)

(25) CHU M.-L., WKIL D. , DE WET W., et al.

Isolation of cDNA and genomic clones encoding human

pro-a 1 phpro-al (III) colJagen: partial c.haracter izati on of the 3 ' end

region of the gene.

J. Biol. Chem., 1985, vol.260(7), pp:4357-4363.

(26) MISKULIN M., DALGLEISH R., KLUVE-BKCKERMAN B., et al.

Human type III col lageri gene express i on is coordinately mo-dulated with t.he t.ype 1 coiiagon genes during fibroblasf growth.

Biochemistry, 1986 03 25, vo1.25(6), pp:1408-1413. (27) TOMAN P.D., RTCCA G.A., DK CROMBRUGGHK B.

Nucleotide sequonce of a cDNA coding for the amino-termi na1 region of human propro-aIpha1(i TI) coi lagen.

Nucleic Acids Res., 1988 07 25. vol . 16(14b), p:7201.

TYPKS ALPHAl ( IV) ET AI,PHA2(1V)

(?8) KILLEN P.D., BURBKLO P.D., MARTJN G.R., et a i .

Characterization of the promoter for tno aJphal(TV) collagen gene. DNA seq lences within the first intron enhance transcrip-t i on.

(29) KURKINEN M. , BARLOW D.P., HELFMAN D.M., et al.

Isolation and cDNA clones ior basal iamina components: typelV procollagen.

Nucleic Acids Res., 1983, vo L.11, pp:6199-6209. (30 PIHLAJANIEMI T. , TRYGGVASON K. , MYERS J.O., et al .

cDNA clones coding for the pro-alphal(IV) chain of human type IV procollagen reveal an unusuai homology of

amino-acid sequencos in Lwo tia lves of the carboxy 1-terminal domain. J. Biol. Chcm., 1985, vol.260, pp:7681-7687.

TYPE ALPHA2(V)

(31) SCHWARTZ R.C., LIDELL A., RAMIREZ F., et al.

An RFLP in t.he gene for the human pro-a Lpha2 chain of typeV eoJlaqen (COL5A2).

Nucleic Acids Res., 1988 06 10, vo1.16(11), pp:5225. (32) WEIL W., BERNARD M., GARGANO S. , «L al .

The pro-al pha2(V) col lagen ge;nc is ovol ut j onari Ly related to the major tibri11ar-forming collagens.

Nucleic Acids Res., 1987 01 12, vo1.15(1), pp:181-198. TYPE IX

(33) LOZANO G. , NJNOMIYA Y. , THOMPS' A distinct ctass of vertebrate type IX polypept ides.

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., (34) MNOMIYA Y. , OLSEN B.R.

Synthesis and characterization specific stiort collagen.

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., TYPE XI1

>N H. , ct a 1 .

coJ Lagen genes encodes chicken 1985, vol.82, pp,4050-4054. of cDNA encoding a cartilage 1984, vol.81, pp:3014-3018.

(35) MARION K.G., GERECKE D.R., OLSEN B.R., et al.

Type XII coiiagen, distinct oxtraceJluIar matrix component discovered by cl)NA cloninq.

Proc. NatJ. Acad. Sci. U.S.A., 1987 09, vol.84, pp:6040-6044 .

TYPE XIII

(31.! TIKKA L. , PIHLAJ ANIEMI T. , HENT1U P. , ot al .

Cene structure t or t.he alphal chain oi a human short-chain co 1J agen type XI IL with a ] t erna tive J y sp 1 iced t.ranscr ipts and translat. ion terminaticn ondon at, the 5'end of the last exon.

Proc. NatJ . Acad . 8c i. U.S.A., l'<88, vo 1 . 85(15), pp: 749 1 -74^5

] s

r., ES GENES, anonu* 1

GENERALITES

(37) BYERS P. H. , WENSTRUP R.J., I30NADI0 J.K.. et a I .

Muleculor basi s of inhor i Lod disorders of oolla^on bi osynfho-sis: imp 1 i cat. i ons for prenaf.a 1 d i agnos is.

Curr. ProbJ. Dermato1., 1987, vol.16, pp:158-174. (38) PROCKOP D.J .

Mutftioris in col lagen genes: consequenc.es for rare and com-mon diseases.

J. Clin. Invest., 1985, vo1.75(3), pp:783-787. (39) RAMIREZ F.

Human col laqens: biochemical, molocu Lrir, and gtjnetics fea-tures in norma1 and diseased states.

Horiz. Biochem. Biophys., 1986, vol.8, pp:341-375. (40) SYKES B., SMITH R.

Coilagen and collagen gene disorders.

Q. J. Med., 1985, vol.56(221), pp:533-548.

(41) TSIPOURAS P., RAMIREZ F.

Genetics d isorders of collagen.

J. Med. Genot., 1987, vol.24(1), pp:2-8. (42) UITTO.

UCLA conference. Biochemistry of coilagen in d i seases. Ann. Infern. Med.. 1986 11. vol.105(5), pp:740-756.

(4 3) VUORIO E.

Connect ive t i ssuo d i soasos : mutations of coll<iqt;n qenes.

Ann. Clin. Ros., 1986, vol.18(5-6), pp:234-241. SYNDKOME D'EHLERS DANLOS

(44) AUMAILLKY M. , POSCHL E. , MARTIN (J.R., ot a 1 .

liow product oi proco l lagen III by skin fibroblasts from patients with Ehlers-Dan 1 os syndrome t.ype IV is not caused by decreased leveLs oi" proco 1 1 agen 111 mRNA.

Eur. J. Clin. Invest.. 1988 04, vol. 18(2), pp:207-212. (45) COLE W.G., CHAN D., CHAMBERS G.W., et al.

Deletion of 24 amino-acids from the pro-alphal(I) chain of type I procollagen in a patient with the Ehlers-Danlos syn-drome type VII.

J. Biol. Chem., 1986, vol.261(12), pp:5496-5550. (46) FYRE D., SHAPIRO F.D., ALDRIDGE J.F.

A heterozygous collagen defect in a variant of the Ehlers-Danlos syndrome type VII evidence for a deleted amino telo-peptide doma i n in the pro-alpha2(I) chain.

(47) HATA R., KURATA S., SHINKAT H.

Ex i sLence of maJfunctioninq pro-a1pha/( I ) colJnqen qenes in a patient with a pro-aJpha2(I)-chain-defective variant of Ehlers-Dan Jos syndroine.

Hur. J. Biochem., J VBB 06 01, vo1.174(2), pp:231-237. (48) SULH H.M., STEINMANN B. , RAO V. H. , ot al.

Ehlers-Danlos svndrome type JV D: an autosoma1 recess ive

disorder.

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