IMAGERIE MOLECULAIRE ET MODELISATION
J.P. DOUCET
Institut de Topologie et de Dynamique des
Systèmes, associé au C.N.R.S., Université Paris VII
Avec la création et la manipulation interactives d'images de synthése •
l'Info-~raphiemoléculaire fournit pour les objets chimiques
d~représentations30 souples
et diversifiées.
La visualisation des formes géométriques (surface, volume) ou électroniques.
(densité
électronique. potentiel électrostatique) condense une masse importante
d'informations dans des images et symboles graphiques précieux pour la simulation des
comportements chimiques.
La conception assistée de médicaments nouveaux. l'interrogation en ligne de
ba-ses de données, la modélisation dynamique en temps réel ou la représentation
didacti-que des processus moléculaires sont parmi les principales applications actuelles.
L'infographie moléculaire est devenu un outil essentiel pour le traitement de
l'information chimique et le développement des concepts fondamentaux en modélisation.
MOLECULAR IMAGING AND MODELLING
With interactive creation and manipulation of computerized images molecular
computer graphies (MCG) provides for chemical objects flexible and varied 3D
repre-sentations.
Visualizations of geometric (surface, volume •... ) or electronic (electron
densi-ty. electrostatic potential) shapes condense a vaste amount of information in images
or graphie symbols essential to simulate chemical behavior.
Important appl ications involve computer assisted drug design, on line query of
chemical data bases, real time dynamic modelling or vivid didactic descriptions of
molecular processes.
tKG has become an invaluable tool for the treatment of chemical information
and
~rocessin basic moJelization concepts.
La Chimie, come beaucoup de disciplines,a largement mis à pt'ofit les possibili-tés offertes par l' Info,'mcttiljue dans l'exécution de calculs compleAes, le traitement Ju signal, ou la gestion d.:: données, t'lais l'ordinateur a eu en Chimie un impact plus :lrofond, plus spécifique, assorti du développement d'outils nouveaux et de la création de langages et de modes de pensée novateurs,
L'Infog,-aphie (création, manipulation et stockage de modéles d'objets ou de leu,-s images à l'aide de l 'o,-dinateur) joue maintenant un t'ôle de p.-emier plan dans l'étude Jes structu,'es et des interactions moléculaires,
Pour ,,,construire 1.: monde imaginaire des atom.:s et des molécules, pour miner les actions et interpréter les comportements, les chimistes doivt:nt faire appel des representations symboliques uu traitées conyne des objets t'eels, Au delà des "modéles moleculair-es" t,-aditionnels matérialisés (en bois ou en plastique), les images de synthése off,-ent un.: souplesse inégalée et un champ d'investigations trés étendu, Le g,-apltique est en ce domaine d'un apport ddeni1inant. Il permet de tirer pleinement f-'J.-ti du pouvoir d'analyse et d'intuition fourni par la vision, Les élé-ments pertinents au sein d'une infOt'mation surabondante sont ext,'aits plus facilement d'une image, élément privilégié de notre perception, que de volumineux tableaux de données numériques,
La fl ex ibil i té offerte par les images de synUlése est essent ie11e pOUt' exprime.-la plUt-alité des compo,-tem.:nts molecuexprime.-laires (aspects géométriques, str-uctu,-aux, élec-troniques). La possibil ite de passe,- trés rapidement d'un type de représentation à
un autre, l'aptitude à générer progressivement les éléments d'un modéle, à le simpli-fier à la demande, à allier visions locales et présentations globales, sont d'un apport essentiel.
Ce g,-aphique moléculaire se distingue d'autres applications de l'infograpllie orientées vers la représentation d'objets réels. Les objets cflimiques symboliques sont str-uctu"és par des primitives ou des algor-ithmes de géner-ation. Les images ainsi conçues renfenllent des info''Iliat ions supplémenta i,-es. Ce sont des "lil1"ges lntel1 igen-tes", susceptibles d'évoluer, de générer d'autres images que l'on pourra enchainer dans des séquences de Simulation.
FORMES MOLECULAIRES
Les premiéres réal isations visaient à l 'o,'igine à repr-ésenter la géornèt,-ie molé-culai,-e (angles,distances) à padir des données cristallographiques. Avec le dévelop-pement dèS images de synthèse, des visions trés divè'-sifiées sont accessibles. Les modélisations les plus simples figu,-ent la molécule à partir des lois générales d' organisation de ses éléments constituants(les atomes) dotés d'une fonne et d'une llIétri4ue standdt-d Les repr'ésentations du type Fil de fer permettent une appréhension rapide de la nature des atomes et de leurs relations de proximité.
La surface union de sphi::res atomiques de rayons donnés (pal' exemple les rayons de Van der IJaals) fournit une meilleure appréhension du volume moléculaire dans des images proches des "modèles compacts" familiers au chimiste.
Un des avantages essentiels du graphique molèculaire est de pouvoir superposer à la forme structurale symbolique attachée à la molécule, des formes de propriété décrivant ses caractéristiques électroniques. Des indices électl'oniques, généralement issus de calculs de Chimie Quantique, sont ainsi visualisés pour interpréter et pré-voir les compol'tements vis-a-vis du milieu envir'onnant ou d'une perturbation extéri-eure. Les densités électroniques précisent la localisation spatiale des électrons. Le rotentiel électrostatique moléculaire, véritable image électrique globale de la molé-cule non directement 1 iée a sa forme géométrique, figure "ce que l'essent" un l'éactif approchant. Les densités de déformation renseignent sur les transferts électroniques présidant à la formation des liaisons.
Pour ces formes conceptuelles, généralement figurées par des contours isométri-ques, diverses représentations tri-dimensionnelles sont accessibles. La surface en-veloppe peut être figurée il l'aide d'un maillage dans des représentations du type cage a poule, ou sous fOI'me de solides pleins limités par des facettes Colol'ées. D'autres images indiquent la valeur d'une propriété sur la surface moléculaire (ou une surface dérivée) à l'aide d'un code de couleurs, ou dans un plan donné par une série de lignes isométriques ("courbes de niveau"). Des assistances graphiques sont précieusespour créer sur l'écran 20 la sensation d'une vision 3D : ombrage, illusion de profondeur, ... et pour faciliter des visions locales: zoom, transparence, écréta-ge, transfot'ffiations géométriques (rotation, translation).
MODELISATIONS DYNAtlIQUE ET ANIMATION
L'animation graphique est un outil precleux pour présenter l'évolution spatio tempol'elle des systèlnes chimiques. Une séquence de quelques images suffit il mettre en valeur les éléments importants dans une situation complexe et il faire immédiatement pel'cevoir des transfonnations dont l'exposé demanderait de longs développements. On pourra ainsi visualiser des modifications géométriques assorties éventuellement de leurs implications énergétiques ou orbitalaircs, pour des systèmes isolés ou en inter-action. Isomérisations, réarrangements, processus réactionnels simples ont ainsi fait l'objet de présentations à l'échelle microscopique, dans des buts essentiellement di-dactiques.
D'autres appl ications dynamiques prennent expl icitement en compte la variable temps (vib"3tions moléculaires, fluctuations de protéines autour de leur posi-tion d'équilibre, trajectoires d'un réactif il l'approche d'un substrat). Il faut alors ramener le phénomène dans notre échelle de temps, le ralentir pour le rendre perceptible.
LANGAGES STRUCTURAUX
A un niveau plus symbolique l'information chimique est traditionnellement trans-mise au moyen des formules structurales. Pour mieux utiliser la puissance de l'ordi-nateur, de nouveaux langages ont été créés. Etendant et adaptant la logique de la chimie structurale, ils marquent une profonde évolution dans l'appréhension des problémes chimique,.
Dans le système DARC, développé en 1966 par J.E. Dubois, le dialogue chimiste-ordinateur est centré sur les formules structurales perçues cooune de véritables idéo-gralMles, l'utilisation de l'outil graphique facil itant la conVllunication. A partir de la formule structurale, des familles de codes sont générées dans des descl'ipteurs topologiques modulaires reposant sur des graphes chromatiques. Des procédures de gé-nération progressive, ordonnée concentriquement, localisent les objets chimiques (molécules, réactions, ... ) et l' infoJ11lation associée, dans des espaces de représenta-tion où sont clairement précisées les relareprésenta-tions d'organisareprésenta-tion: hiérarchie des élé-ments constituants dans une entité chimique, ou des entités dans une population.
Aux anciennes notions de composé, fonction, famille sont substitués les concepts de structure, sous-structure, hyperstructul·e. Autour de cet axe, permettant des
ap-~roches globales ou des visions locales, s'articule, dans un langage homogéne j'en-semble des applications. Sont ainsi assurées:
- la gestion de la taxonomie de la chimie et de ses énormes fichichiers (plus de 6 millions de composés du fonds Chemical Abstracts accessibles en ligne en quelques minutes).
- l'optimisation de traitements relevant de l' Intell igence Artifielle (Elucida-tion, Simulation spectrale, Corrélation structure/activité, Synthése,Assistées par Ordinateur).
MODELISATION DES COMPORTEMENTS ET CONCEPTION DE MEDICAMENTS
La conception de nouveaux médicaments ("Drug Design") constitue actuellement, avec l'étude des bio molécules, le domaine de prédilection du graphique moléculaire. Les hypotlléses sous jacentes sont que des mu 1écu 1es présentant des aet ions semb lab 1es doivent posséder des éléments structuraux conIDuns responsables de leur activité
(pharmacophore). La recherche de ces simi larités consti tue ai nsi une pr'emiére étape dans la reconnaissance des sites actifs, liés à la forme des recepteurs, étape dé-terminante pour la compréhension des mécanismes et la recherche de nouvelles substan-ces actives.
Il s'agit en fait d'un probléme complexe. La réactivité moléculaire présente des aspects variés (géométriques, stériques, électroniques ... ) et les processus de recon-naissance de formes peuvent se situer à des niveaux divers. Surface et volume fournis-sent une premiére approximation pour préciser les contacts conformationnels. Nais les
propriétés électroniques constituent aussi un facteur détenninant : les similarités entre fonnes de propriété (potentiel électrostatique par exemple) signalent les zones COllUliunes d'attaque privilégiée et précisent l'adéquation des répartitions électroni-ques. Il faut tenir compte aussi des possibilités d'adaptation des espèces en présence dans la recherche d'une complémentarité de forllles. A l'image d'entités rigides (clé et serrure) doit être substituée celle d'espèces plus souples (la main et le gant par exemple) pouvant se déformer localement dans leur approche mutuelle. Visual iser en ligne la réponse d'un système à des pertut'bations externes, simuler le compor-tement de systèmes en interaction sont autant de domaines prometteurs pour une modélisation interactive reposant sur des moyens graphiques efficaces et des programmes de simula-tions performants.
Les possibilités offertes par l'outil graphique de superposer ces fomes struc-tUI'ales ou conceptuelles, de les comparer dans des opérations booléennes sont essen-tielles dans ce type de recherche recouvrant en particulier les interactions drogue récepteur, l'intercalation d'un substrat ou d'un inhibiteur dans une enzyme, ou l'in-ginierie des protéines (visualisation des modifications de la structure tertiaire par remplacement sélectif de certains amino acides). Dans le drug design, le graphique est devenu un outil central de conception confortant au niveau interprétatif et com-plétant les approches par corrélation structure/activité.
D'autres applications, dans des champs très divers: propriétés de l'état solide, réactivité des surfaces, catalyseurs, commencent également à se faire jour.
L'imagerie moléculaire semble prollli~e à de larges extensions. Ses progrés seront liés à ceux des programmes de simulation et des outils graphiques mais sans nul doute infl ueront-il s profondément en retour sur le développement de nouveaux processus dO i n-terprétations et de communication des connaissances.
Recherche de similarités locales: super-position des squelettes de deux analgésiques voisins.
Potentiel électrostatique molé-culaire de la 11escaline (halluci-nogène) .
