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AE- SYNTHESE DU PARACETAMOL
Objectifs : - Pratiquer une démarche expérimentale pour synthétiser une molécule organique d’intérêt biologique à partir d’un protocole.
- Identifier des réactifs et des produits à l’aide de spectres et de tables fournis.
Problématique : Le laboratoire qui vous emploie a reçu l'autorisation de concevoir un générique du
Doliprane, dont le principe actif est le paracétamol.
Votre équipe doit, dans un premier temps, lancer la synthèse à petite échelle afin de justifier, valider et préciser les étapes du protocole proposé par le bureau d'étude.
Puis, dans un second temps, elle doit en déterminer le rendement, avant de donner l’autorisation pour une synthèse en quantités industrielles.
Document 1 : Le paracétamol (contraction de para-acétyl-amino-phénol) est la substance active de
nombreuses spécialités médicamenteuses de la classe des antalgiques antipyrétiques non salicylés. Il est indiqué dans le traitement symptomatique de la fièvre et des douleurs d'intensité faible à modérée, seul ou en association à d'autres analgésiques. Contrairement à l'aspirine, il est dépourvu de propriétés anti-inflammatoires et n'agit pas sur l'agrégation plaquettaire.
Le paracétamol est le médicament le plus prescrit en France — les trois médicaments les plus prescrits sont tous à base de paracétamol et totalisent plus de 260 millions de doses. Il a l'avantage d'avoir peu de contre-indications, de pouvoir être prescrit à tout âge et d'être dénué d'effets indésirables sérieux lorsqu'il est utilisé à la posologie recommandée.
Document 2 : Protocole expérimental
* Etape n°1 :
En utilisant un cristallisoir rempli à moitié d’eau, préparer un bain-marie à 80 °C environ sur la plaque chauffante électrique.
Préparer un autre cristallisoir contenant de l’eau et des glaçons.
Dans un erlenmeyer propre et sec, peser une masse m = 2,8 g de 4-aminophénol et introduire environ 20 mL de solution d’acide éthanoïque à 2 mol.L-1. Adapter un réfrigérant à air et chauffer l’erlenmeyer à l’aide d’un bain-marie à 80 °C tout en agitant (agitateur magnétique) jusqu’à dissolution totale de l’aminophénol puis sortir l’erlenmeyer du bain-marie et refroidir le mélange en plaçant l’erlenmeyer sous un courant d’eau froide.
Ajouter lentement environ 3,5 mL d’anhydride éthanoïque (très corrosif), en agitant ; refroidir le mélange dans un bain d’eau glacée et attendre la cristallisation. Gratter éventuellement avec la baguette de verre le fond de l’erlenmeyer pour faciliter la cristallisation.
* Etape n°2 :
Filtrer le mélange pour récupérer les cristaux à l’aide d’une fiole à vide et d’un filtre Büchner. Rincer avec un minimum d’eau distillée. Les cristaux obtenus sont du paracétamol dit « brut » contenant des impuretés.
* Etape n°3 :
Dans un bécher de 100 mL, faire chauffer environ 40 mL d’eau distillée.
Transvaser les cristaux de paracétamol « brut » (avec le barreau aimanté) dans l’erlenmeyer rincé ; ajouter, petit à petit, lentement, environ 20 mL d’eau distillée chaude. ATTENTION : ne pas verser toute l’eau distillée d’un coup ! Poser sur la plaque chauffante et chauffer jusqu’à dissolution totale.
Refroidir doucement : d’abord à l’air, puis en faisant couler de l’eau sur l’extérieur de l’erlenmeyer, puis en le plaçant dans un bain d’eau glacée, jusqu’à la cristallisation totale du paracétamol.
Filtrer à nouveau sur Büchner pour assécher les cristaux de paracétamol le mieux possible ; les récupérer dans un boite de pétri préalablement pesée et les placer dans l’étuve puis peser les cristaux obtenus.
* Etape n°4 :
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3
Réaliser un compte rendu en répondant aux questions :
Commentaires sur la mise en œuvre du protocole :
1.
Justifier la verrerie utilisée pour mesurer : 20 mL d’eau / 20 mL d’acide éthanoïque 3,5 mL d’anhydride éthanoïque2.
Etape 1 : Quel est le rôle de l’acide éthanoïque ?
Pourquoi chauffe-t-on le mélange après l’ajout d’acide éthanoïque ? Justifier l’ajout lent d’anhydride éthanoïque au mélange. Quelles autres
précautions prendre ?
3.
Etape 2 : Comment élimine-t-on l’excès d’anhydride éthanoïque en fin de réaction ?
Compléter le schéma ci-contre de filtration sous pression réduite. Pourquoi utilise-t-on de l’eau glacée pour faire apparaître les cristaux ? Après la filtration, pourquoi faut-il laver les cristaux à l’eau ? Pourquoi
avec un minimum d’eau ? Pourquoi de l’eau glacée ?
4.
Etape 3 : On dissout les cristaux bruts dans un solvant tel que :-
à chaud : solide et impuretés sont solubles dans ce solvant,-
à froid : solide insoluble, impuretés solubles dans ce solvant.
En déduire l’intérêt de cette étape dite de recristallisation.5.
Associer un nom choisi dans la liste suivante pour les différentes étapes (n°1 à 4) du protocoleexpérimental : décantation – filtration – distillation – synthèse – recristallisation – identification
Bilan sur la synthèse :
1.
Montrer que l’anhydride éthanoïque est bien en excès par rapport au 4-aminophénol lors decette synthèse.
2.
Exprimer puis calculer le rendement R de la synthèse après avoir calculé la masse de paracétamol attendue.3.
Proposer au moins deux autres méthodes que les précédentes permettant de vérifier la pureté duproduit final synthétisé.
4.
A l’aide des résultats expérimentaux et grâce aux documents 3 & 6, montrer par deux méthodes quele produit obtenu est bien du paracétamol.
Réflexion sur la sélectivité du protocole :
1.
Entourer et nommer les groupes fonctionnels caractéristiques présents dans la moléculede 4-aminophénol (ou para-aminophénol) et dans celle du paracétamol.
2.
A partir de la nature des réactifs et des produits, déterminer la catégorie de la réaction.3.
Dans le mécanisme réactionnel, repérer les sites donneurs et accepteurs des différentes étapes?Justifier.
4.
L’anhydride éthanoïque pourrait être attaqué par un autre site donneur de la même molécule.Préciser la réaction que l’on pourrait observer et le produit attendu dans ce cas.
4
Document 6 : Spectres IR des réactifs et produits obtenus
SPECTRE INFROUGE DU PARACETAMOL
TRANSMITTANCE
WAVENUMBER (cm-1) TRANSMITTANCE
SPECTRE INFROUGE DU 4-AMINOPHENOL
