Microbiote intestinal, la clé pour une meilleure alimentation ?

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SYNTHÈSE

REVUES

m/s n° 11, vol. 32, novembre 2016 DOI : 10.1051/medsci/20163211016 médecine/sciences 2016 ; 32 : 999-1002 médecine/sciences

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La vie moderne est associée à des changements du

microbiote intestinal soupçonnés d’être impliqués

dans l’apparition de maladies chroniques (non

transmissibles). Bien qu’il y ait un effort croissant

de la communauté scientifique pour la conception

de thérapies ciblant le microbiote ou permettant

de le restaurer chez les patients malades, les

approches visant à prévenir la perturbation de la

symbiose entre l’homme et son microbiote font

défaut. Nous discutons dans cette revue la façon

dont les nouvelles technologies, les outils et les

modèles contribueront à identifier des métabolites

microbiens dérivés de l’alimentation, des cibles

possibles pour des recommandations diététiques

adaptées aux individus, en intégrant les données

de l’alimentation, de la génétique, du mode de vie

et du microbiote intestinal.

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dans ses habitudes alimentaires. Durant la période paléolithique, les humains étaient des chasseurs-cueilleurs nomades, accédant à une nourriture dépendant des saisons. À partir de 10 000 ans avant JC (période néolithique), les humains ont commencé à se sédentariser, pratiquant un nouveau style de vie fondé sur l’agriculture et l’élevage. De nouveaux aliments, comme les céréales et les produits laitiers, sont apparus, et la densité de population a fortement augmenté [1]. Un changement drastique dans les habitudes alimentaires humaines est apparu avec la révolution industrielle, il y a moins de 200 ans, marquant le début de la consommation de produits raffinés, s’éloi-gnant des aliments saisonniers produits localement. L’alimentation moderne des pays occidentalisés est ainsi caractérisée par une forte consommation de produits d’origine animale et riches en sucres et gras, l’utilisation de conservateurs, et une plus faible consommation d’aliments à base de plantes comme les fruits, les légumes et les céréales complètes [1].

De nombreuses études récentes ont exploré l’impact de l’occidentalisa-tion sur le microbiote intestinal dans des populal’occidentalisa-tions humaines rurales, qui n’ont pas encore adopté un mode de vie occidental, en Afrique, en Amérique du Sud, et en Asie. Ces études nous ont appris que le biote de ces populations est « enrichi » en termes de diversité micro-bienne par rapport à celui des populations occidentales. Ces observa-tions ont été modélisées expérimentalement chez la souris et les singes en captivité et ont été reliées à la quantité et à la diversité de fibres alimentaires constitutives des régimes alimentaires [2, 3]. En Afrique rurale, les populations peuvent consommer jusqu’à 120 g de fibres par jour alors que, dans les pays occidentaux, la moyenne de consommation s’élève en moyenne à 15 g par jour [4]. Cet appauvrissement en diver-sité microbienne dans les populations occidentales s’accompagne de

Danone Nutricia Research, Avenue de la Vauve, 91120 Palaiseau, France. muriel.derrien@danone.com

L’adoption du mode de vie occi-dental s’accompagne de change-ments du microbiote intestinal, associés à l’émergence de mala-dies chroniques [34, 35] (➜).

Au cours de la dernière décennie, le développement de thé-rapies ciblant le microbiote d’individus malades a connu un fort engouement. Cependant, les solutions préventives aidant à maintenir la symbiose hôte - microbe pour faire face aux facteurs de la vie moderne font encore défaut. Dans cette revue, nous discutons du rôle clé de l’ali-mentation dans l’évolution de la symbiose microbe-hôte, via notamment son influence sur la production de molécules bioactives. Nous présentons également des résultats récents qui soutiennent le concept selon lequel la personnalisation de l’alimentation en fonction du génotype et du microbiote de chaque individu est une opportunité et un défi scientifique prometteur.

Les changements alimentaires au cours

de l’évolution humaine

L’évolution de l’homme s’est accompagnée de change-ments périodiques dans son mode de vie qui se reflètent

(➜) Voir les Synthèses de O. Rahmouni et al., et de R. Burcelin et al., pages 968 et 952 de ce numéro

Microbiote

intestinal, la clé

pour une meilleure

alimentation ?

Patrick Veiga, Julien Tap, Muriel Derrien

Communiqué

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de diversité bêta pour stratifier les individus est très répandue dans l’analyse du microbiote [12, 13]. L’étude de cette diversité bêta a, en particulier, permis de faire émerger le concept d’entérotypes [13] qui repose sur la stratification des individus selon des types constituant leur microbiote. Ce concept met l’accent sur le fait que toutes les variations structurelles du microbiote sont régies par des interactions entre bactéries. Plusieurs études montrent, par exemple, que l’entérotype enrichi avec le genre Prevotella est plus prévalent dans les populations rurales en Afrique que dans les popula-tions occidentales [5, 14]. Wu et al. ont montré que les entérotypes peuvent être associés aux habitudes alimentaires [15].

Le microbiote en haute définition

Lors d’une approche métagénomique par séquençage direct d’un échantillon d’ADN, il est surtout possible d’accéder aux informations génétiques des espèces microbiennes dont se compose le microbiote intesti-nal. Il existe plusieurs outils pour assembler, détecter et annoter les gènes à partir des lectures issues d’un séquençage à haut débit [16-19]. Le goulot d’étrangle-ment de l’analyse se situe au niveau des bases de don-nées publiques disponibles qui souffrent d’un manque de représentativité des

microor-ganismes anaérobies (majoritaires dans le microbiote intestinal) et des gènes non annotés fonctionnel-lement [8, 20, 38] (➜).

L’utilisation de bases de données d’annotation poten-tielle de protéines telles que les bases CAZy (Carbohy-drate-active enzymes) ou KEGG (Kyoto encyclopedia of genes and genomes) [16, 21, 22] permettent d’inférer les fonctions des enzymes impliquées respectivement dans la dégradation des sucres complexes ou des voies métaboliques. Cette approche a récemment permis de montrer que les fonctions de dégradation des fibres du microbiote intestinal étaient moins abondantes chez les patients atteints de cancer colorectal [23]. Couplés à des analyses de méta-transcriptomique, ces outils bio-informatiques permettent de capturer les voies méta-boliques les plus activées en réponse à une intervention nutritionnelle. Cette approche a ainsi montré que la consommation d’un produit laitier fermenté entraîne la surexpression des gènes codant des enzymes capables de dégrader les fibres alimentaires [24].

L’évolution récente des technologies et des catalogues génétiques d’espèces microbiennes conduit à la pos-sibilité d’identifier différentes souches d’une même espèce à partir d’un jeu de données métagénomiques. facto de la perte de fonctions microbiennes qui sont redondantes. Cela

entraîne la mise en péril de la capacité de l’écosystème à se restaurer après une exposition à des éléments perturbateurs externes (également appelée « résilience »), comme les antibiotiques et le stress.

L’autre conséquence de la réduction de consommation de fibres sur le microbiote est une diminution de la production d’acides gras à chaîne courte (acétate, propionate, butyrate), qui contribuent à inhiber la croissance d’entérobactéries, une famille bactérienne comprenant de nombreuses bactéries pathogènes opportunistes [5].

Le microbiote, bioactivateur de molécules issues

de l’alimentation

Il est aujourd’hui admis qu’une myriade de molé-cules produites par le microbiote intestinal inter-agit directement sur la santé métabolique ou le

système immunitaire ou nerveux de l’hôte [34,

36] (➜).

Beaucoup de ces précurseurs sont apportés par

l’alimentation. C’est le cas du tryptophane, des polyphénols, des fibres, du glutamate, de la carnitine, de la choline [6]. L’identification des voies métaboliques responsables de la production de ces molé-cules permettra d’identifier les aliments qui sont sources d’ingrédients prébiotiques, et ceux, fermentés, qui sont enrichis en souches à poten-tiel probiotique, permettant de remédier aux lacunes fonctionnelles du microbiote intestinal. Ainsi, H. Sokol et ses collaborateurs ont montré que l’administration de souches de Lactobacillus, capables de pro-duire des dérivés d’indole à partir du tryptophane,

permettaient de réduire l’inflammation intesti-nale causée par un déficit de leur production par le microbiote endogène [7, 37] (➜).

L’écologie microbienne au service de la santé

S’il est difficile aujourd’hui de définir ce qu’est un « bon » microbiote, il est en revanche possible de l’analyser sous le prisme des indices propres à l’écologie microbienne : richesse, diversité, stabilité. Des études cliniques ont montré que la richesse (ou alpha-diversité) en espèces et gènes des microbiotes intestinaux constituait une variable essentielle permettant leur comparaison. Cette richesse est déter-minée soit par le séquençage ciblé du gène codant la sous-unité 16S de l’ARN ribosomal, soit par la construction non

supervisée d’un catalogue de gènes issus d’une approche métagénomique par séquençage direct

[8, 38] (➜).

Plusieurs de ces études ont montré l’intérêt de quantifier la richesse du microbiote en regard des paramètres métaboliques d’un individu et sa réponse vis-à-vis d’une intervention nutritionnelle [9-11].

Il est possible de comparer la biodiversité du microbiote (ou diversité bêta) entre individus ou de données cliniques ou alimentaires (par exemple, l’indice de masse corporelle, le taux de protéine contenu dans le bol alimentaire). La stratégie qui consiste à intégrer la mesure

(➜) Voir les Synthèses de R. Burcelin et al., et de V. Gaboriau-Routhiau et N. Cerf-Bensussan, pages 952 et 961 de ce numéro (➜) Voir la Nouvelle de B. Lamas et al., page 933 de ce numéro (➜) Voir la Synthèse de J. Weissenbach et A. Sghir, page 937 de ce numéro (➜) Voir la Synthèse de J. Weissenbach et A. Sghir, page 937 de ce numéro Derrien_Synthese.indd 1000 Derrien_Synthese.indd 1000 16/11/2016 11:14:3116/11/2016 11:14:31

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fermenté, contenant une souche de Bifidobacterium animalis subsp lactis, sur le microbiote intestinal, dépendent de la composition du microbiote de l’indi-vidu qui l’ingère [32]. La composition du microbiote résident des sujets recrutés pour les études cliniques ou l’élaboration de nouveaux produits alimentaires fonc-tionnels devra donc être prise en compte dans le futur.

Vers une nutrition sur mesure ?

L’un des défis futurs dans le domaine de la nutrition, sera la personnalisation de cette nutrition, tenant compte du microbiote intestinal de l’hôte et des fac-teurs environnementaux (Figure 1).

Les données issues des études du microbiote intesti-nal sont cependant à mettre en regard des données cliniques et alimentaires des individus. Il est en effet important d’établir des critères qualité pour le recueil des analyses des données qui sont supposées être confrontées à celles concernant le microbiote intes-tinal.

Par ailleurs, les méthodes statistiques classiques ne sont pas adaptées à l’analyse de ce type de données

[33]. Il est alors nécessaire d’utiliser des méthodes calculatoires modernes telles que l’apprentissage machine (en anglais, machine learning). Dans une étude récente, Zeevi et al. ont utilisé ces techniques d’apprentissage machine pour générer des recomman-dations nutritionnelles personnalisées, calculées à par-tir des données cliniques, alimentaires et microbiennes. Ces recommandations sur mesure ont ainsi permis de réduire la réponse glycémique postprandiale [28]. Ainsi, il a été récemment montré l’existence de trois souches

majori-taires d’Eubacterium rectale : deux souches spécifiques des popula-tions occidentales et une spécifique de la population chinoise [25]. Ces approches de détection des souches sont possibles grâce à la détection de la variation polymorphique de chaque nucléotide (SNP, pour single-nucleotide polymorphism) ou l’établissement du pangé-nome de chaque espèce microbienne [25]. L’utilisation de l’approche SNP a montré, sur une période d’un an, que chaque individu conserve les souches qui lui sont propres [26]. L’analyse pangénomique réalisée à partir de données métagénomiques de l’espèce Bifidobacterium longum a permis plus récemment de prédire la capacité de persistance dans le microbiote intestinal d’une souche de Bifidobacterium longum (AH1206) administrée oralement [27].

Inégalitarisme du microbiote

Il est maintenant reconnu qu’un régime alimentaire donné peut avoir différents impacts chez différents individus [28, 29]. Une étude a ainsi montré, chez une population d’obèses ou en surpoids, qu’un régime alimentaire hypocalorique, riche en fibres, augmente la richesse du microbiote chez les individus dont le microbiote était « pauvre » mais n’augmente pas la richesse du microbiote chez les individus ayant un microbiote qui était déjà « riche » [11], confirmant qu’un écosystème « riche », ou divers, est plus stable [30]. Dans cette même étude, les auteurs ont montré que l’amélioration des paramètres d’inflammation apportée par l’intervention nutritionnelle était accrue dans le cas d’un microbiote « riche ». Dans une autre étude, Kovatcheva et al. ont rapporté que les individus en bonne santé présentant une plus grande abondance de Prevotella copri ont mieux répondu à un régime de trois jours enrichi en orge, que ceux ayant des niveaux inférieurs de cette bactérie, cela résultant d’une amélioration du métabolisme du glucose apportée par la bactérie [31]. De même, les effets d’un produit laitier

COLLECTE DES DONNÉES INDIVIDUELLES

RECOMMANDATION PERSONNALISÉE D’UN RÉGIME ALIMENTAIRE ADAPTÉ

MICROBIOTE FORMULAIRE DE SANTÉ

SANG RÉGIME

ALIMENTAIRE

Figure 1. Le concept de stratification d’individus fondé sur des variables telles que le microbiote intestinal, l’alimentation, le système immunitaire, permettra dans un proche avenir d’améliorer les recommandations nutritionnelles.

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Conclusions

Nous assistons aujourd’hui à une explosion des efforts de recherche publique et privée sur des approches thérapeutiques visant à « traiter » le microbiote de personnes déjà atteintes de maladies. Toutefois, il est important de ne pas délaisser l’étude des causes de la dysbiose à l’origine de ces pathologies, et d’augmenter l’effort scientifique pour trouver des solutions préventives qui préserveront l’eubiose dans le contexte dans lequel nous vivons actuellement. Des régimes plus personnalisés, avec notamment le développement d’une nouvelle génération de souches bac-tériennes à potentiel probiotique, capables de pallier les déficits fonc-tionnels du microbiote des individus, seront sans aucun doute à la base des solutions préventives qui seront déployées dans le futur. ‡

SUMMARY

Gut microbiota, the key for a better diet?

Modern life is associated with changes in gut microbial communities, believed to be involved in the emergence of non-communicable chronic diseases. While there is an increasing effort of the scientific community towards designing microbiota-targeting therapies aiming to restore the microbiota of diseased patients, there is a lack of approaches designed to prevent the disruption of the symbiosis between human and its microbial symbionts. We discuss in this review how new technologies, tools and models will contribute to identify diet-derived health-rele-vant microbial metabolites, possible targets for dietary recommenda-tions tailored to individuals’ physiology, diet, genetics, lifestyle and gut microbiota. ‡

LIENS D’INTÉRÊT

Les auteurs déclarent avoir un contrat de travail avec l’entreprise Danone.

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TIRÉS À PART M. Derrien