Déficience de la protéine accessoire du récepteur de
l’interleukine 1 dans l’endométriose :
Un concept hormono-inflammatoire
Thèse
Nadège Michaud
Doctorat en Microbiologie-Immunologie
Philosophiae doctor
(Ph.D.)
Québec, Canada
© Nadège MICHAUD, 2016
R
R
É
É
S
S
U
U
M
M
É
É
Décrite en 1882, l’endométriose est l’une des pathologies gynécologiques les plus répandues dans le monde qui se définit par la présence de tissus endométriaux hors de la cavité utérine. Cette maladie se manifestant par une infertilité et des douleurs pelviennes est œstrogéno-dépendante, inflammatoire et hypo-progestagène. De nombreuses molécules jouent un rôle dans les dysfonctionnements endométriosiques, mais les principaux acteurs demeurent peu connus. Ce projet de recherche s’est intéressé au système de régulation de l’interleukine (IL)-1. En effet, les profonds débalancements du système IL-1 aboutissent à l’établissement d’une hypersensibilité à l’IL-1 causative de l’inflammation chronique endométriosique.
Durant ce projet doctoral, nous avons focalisé notre attention sur l’expression et la régulation de la protéine accessoire des récepteurs de l’interleukine 1 (IL-1RAcP), un membre du système IL-1 à la fois activateur et inhibiteur du signal IL-1. En outre, la forme membranaire de l’IL-1RAcP est un co-récepteur essentiel de l’IL-1RI sans lequel aucune signalisation IL-1 ne s’effectue, tandis que la forme soluble est un puissant acteur d’inhibition par sa collaboration avec le récepteur leurre, IL-1RII.
Au cours de cette thèse, j’ai mis en évidence une diminution significative et spécifique de la forme soluble de la protéine accessoire dans l’endomètre, le liquide péritonéal et le sérum. Une diminution particulièrement marquée lorsqu’observée sous la loupe du cycle menstruel (notamment durant la phase sécrétoire) alors que la forme membranaire maintenait une expression stable.
Les dissemblances d’expressions menstruelles nous ont permis d’identifier une régulation de cette protéine par l’hormone ovarienne majoritaire de la phase sécrétoire, la progestérone. Cette régulation, qui concerne également son partenaire, IL-1RII, est, par conséquent, la proie directe de la résistance progestative développée chez les patientes. Il en résulte une diminution des acteurs de l’inhibition (IL-1RAcP soluble, IL-1RII et IL-1Ra) qui contribue à l’infertilité associée à l’endométriose.
Ainsi, notre projet ouvre de nouveaux aspects de la pathogenèse de l’endométriose et des possibilités thérapeutiques innovantes.
A
A
B
B
S
S
T
T
R
R
A
A
C
C
T
T
Described in 1882, endometriosis is one of the most common gynaecological diseases in the world that is defined by the presence of endometrial tissue outside the uterine cavity. The disease manifested as infertility and pelvic pain is estrogen dependent, inflammatory and hypoprogestagen. Many molecules seem to play a role in endometriosis dysfunctions, but the main players remain unknown. This project centred on interleukin (IL)-1 system regulation. Indeed, the profound imbalances of IL-1 system result in a hypersensitivity to IL-1 in endometriosis causing chronic inflammation.
This doctoral project was focused on the expression and regulation of the interleukin-1 receptor accessory protein interleukin 1 receptor (IL-1RAcP), a member of the IL-1 system both activator and inhibitor of IL-1 signals. In fact, the membrane-bound form of IL-1RAcP is an essential co-receptor for IL-1RI for IL-1 signalling, while the soluble form is a potent inhibitor by its collaboration with the decoy receptor, IL-1RII.
In this thesis, I demonstrated a significant and specific decrease of the accessory protein soluble form in endometrium, peritoneal fluid and serum. A decline particularly marked when observed under the microscope of the menstrual cycle (especially during the secretory phase), while the membrane form maintained stable expression.
Menstrual expression dissimilitude allowed us to identify a regulation of this protein by the most-abundant ovarian hormone of the secretory phase, progesterone. This control, which also relates to its partner, IL-1RII is therefore the direct prey to progesterone resistance developed in patients. This mechanism leads to a decrease of inhibition actors of the 1 system (soluble 1RAcP, 1Ra and IL-1RII) and to associated-endometriosis infertility.
T
T
A
A
B
B
L
L
E
E
D
D
E
E
S
S
M
M
A
A
T
T
I
I
È
È
R
R
E
E
S
S
RÉSUMÉ... III
ABSTRACT ... V
TABLE DES MATIÈRES ... VII
LISTE DES TABLEAUX ... XIII
LISTE DES FIGURES ... XV
LISTE DES ABRÉVIATIONS ... XVII
REMERCIEMENTS ... XXIII
AVANT-PROPOS ... XXV
CHAPITRE 1 ... 0
INTRODUCTION GÉNÉRALE ... 0
1.1 L’ENDOMÉTRIOSE :INFORMATIONS GÉNÉRALES ... 1
1.1.1 Une pathologie d’intérêt publique… ... 1
1.1.2 … au diagnostic tardif invasif… ... 1
1.1.2.1 L’imagerie ... 3
1.1.2.2 Les biomarqueurs ... 3
1.1.2.3 Classification de l’endométriose ... 4
1.1.3 …À l’anatomoclinique atypique… ... 6
1.1.3.1 L’endométriose péritonéale superficielle ... 7
1.1.3.2 L’endométriome ovarien ... 7
1.1.3.3 L’endométriose profonde pelvienne ... 8
1.1.3 …Avec divers symptômes complexes débilitants… ... 9
1.1.3.1 Douleurs ... 9
1.1.3.2 Infertilité ... 11
1.1.4 …Au traitement uniquement symptomatique… ... 13
1.1.4.1 Les traitements actuels... 13
1.1.5.1 Le reflux rétrograde menstruel ... 17
1.1.5.2 La métaplasie ou induction ... 18
1.1.5.3 Circulation vasculaire et lymphatique ou métastase ... 19
1.1.5.4 Restants embryonnaires ... 19
1.1.5.5 Tube de Fallope ... 19
1.1.5.6 Saignement utérin néonatal ... 19
1.1.6 …Et la pathogénèse un imbroglio à démêler. ... 20
1.1.6.1 Génétique et historique menstruel ... 20
1.1.6.2 Environnement ... 21
1.1.6.3 Morphologie ... 23
1.1.6.4 Endomètre ... 23
1.1.6.5 Cellules souches ... 27
1.1.6.6 Épigénétique ... 28
1.1.6.7 Cancer et autres comorbidités ... 31
1.2 L’ENDOMÉTRIOSE: UNE MALADIE HORMONALE ... 33
1.2.1 La synthèse des hormones ovariennes… ... 33
1.2.1.1 La voie de synthèse des hormones ovariennes ... 33
1.2.1.2 La biosynthèse des œstrogènes et de la progestérone... 34
1.2.2 …et leur rôle dans l’utérus… ... 36
1.2.2.1 Les récepteurs aux hormones... 36
1.2.2.2 Lieu d’action des hormones ... 38
1.2.3 …sont altérés dans l’endométriose ... 41
1.2.3.1 Hyperœstrogénie hypoprogestative ... 41
1.2.3.2 L’inflammation ... 42
1.3.1 Les mécanismes de l’inflammation chronique endométriosique… ... 44
1.3.1.1 Initiation de l’inflammation ... 45
1.3.1.2 Établissement d’une inflammation endométriosique : Les acteurs cellulaires.. 45
1.3.1.3 Établissement de l’inflammation endométriosique : Les acteurs moléculaires 48 1.3.2 …mettent en œuvre le système interleukine 1 ... 51
1.3.2.1 Le système interleukine-1 : Description ... 51
1.3.2.2 Le système IL-1 : Mode d’action ... 52
1.3.2.3 Le système IL-1 : Fonctions physiologiques et pathophysiologiques ... 56
1.4HYPOTHÈSES DE RECHERCHE ... 61
1.4.2 Objectifs de recherche ... 61
Objectif 1 : Expression de l’IL-1RAcP dans l’endomètre ... 62
Objectif 2 : Expression de l’IL-1RAcP dans la cavité péritonéale ... 62
Objectif 3 : Expression de l’IL-1RAcP dans le sang périphérique ... 62
Objectif 4 : Implication des hormones ovariennes dans la déficience IL-1RII et IL-1RAcP62 CHAPITRE 2: ... 64
EXPRESSION DISTINCTE DES FORMES SOLUBLES ET MEMBRANAIRES DE LA PROTEINE ACCESSOIRE DANS L’ENDOMETRE DE FEMMES ATTEINTES D’ENDOMETRIOSE... 64
2.1 RESUME ... 66
2.2 ABSTRACT ... 67
2.3 INTRODUCTION ... 68
2.4 MATERIALS AND METHODS ... 70
2.5 RESULTS ... 72
2.6 DISCUSSION ... 74
2.7 ACKNOWLEDGMENTS ... 77
2.8 REFERENCES ... 78
CHAPITRE 3 : ... 88
BAISSE DE LA CONCENTRATION DE LA PROTÉINE ACCESSOIRE DU RÉCEPTEUR DE L’INTERLEUKINE 1 SOLUBLE DANS LE LIQUIDE PÉRITONÉAL DE PATIENTES ATTEINTES D’ENDOMÉTRIOSE ... 88
3.4 MATERIALS AND METHODS ... 93 3.5 RESULTS ... 96 3.6 DISCUSSION ... 98 3.7 ACKNOWLEDGEMENTS ... 100 3.8 REFERENCES ... 101 CHAPITRE 4 : ... 109
LES NIVEAUX SANGUINS DE LA PROTÉINE ACCESSOIRE DU RÉCEPTEUR DE L’INTERLEUKINE 1 SOLUBLE DEMEURENT FAIBLES TOUT AU LONG DU CYCLE MENSTRUEL DANS L’ENDOMÉTRIOSE ... 109
1 RÉSUMÉ ... 111
2 ABSTRACT ... 112
3 INTRODUCTION ... 113
4 MATERIALS AND METHODS ... 115
5 RESULTS ... 117 6 DISCUSSION ... 118 Conclusions ... 120 7 ACKNOWLEDGEMENT ... 121 8 REFERENCES ... 122 CHAPITRE 5: ... 131
DYSFONCTIONS HORMONALES DANS L’ENDOMÉTRIOSE : DÉRÉGULATION DU SYSTÈME INHIBITEUR DE L’INTERLEUKINE 1 ... 131
RÉSUMÉ ... 133
ABSTRACT ... 135
INTRODUCTION ... 137
MATERIALS AND METHODS ... 139
RESULTS ... 142
DISCUSSION ... 145
ACKNOWLEDGEMENTS ... 148
CHAPITRE 6: ... 161
LES MÉCANISMES DE LA DÉFICIENCE DES « RÉCEPTEURS » INHIBITEURS ET SA SIGNIFICATION PHYSIOPATHOLOGIQUE ... 161
INTRODUCTION ... 162
MATÉRIELS ET MÉTHODES ... 163
Recrutement de patientes, biopsies et culture primaire ... 163
PCR en temps réel d’IL-1RII et sIL-1RAcP ... 163
ELISA IL-1RII, IL-1RAcP et IL-1Ra ... 163
Transcription inverse en tige-boucle et PCR en temps réel ... 163
Protéomique ... 164 Analyse statistique ... 164 RÉSULTATS ... 165 FIGURES ... 167 CHAPITRE 7: ... 174 DISCUSSION GÉNÉRALE ... 174 A. État de l’art ... 175 B. Contributions scientifiques ... 176 C. Conclusion générale... 184 BIBLIOGRAPHIE ... 186
L
L
I
I
S
S
T
T
E
E
D
D
E
E
S
S
T
T
A
A
B
B
L
L
E
E
A
A
U
U
X
X
Tableaux
Tableau 1 : Les microARNs dans l’endométriose --- 28
Tableau 2 : Informations expérimentales --- 182
Organigrammes Organigramme 1 : Traitement de la douleur associée à l’endométriose --- 15
Organigramme 2 : Traitement de l’infertilité associé à l’endométriose --- 16
Carrés explicatifs (Carrex) Carrex 1 : Adénomyose --- 8
Carrex 2 : La chirurgie --- 13
Carrex 3 : Perturbateurs endocriniens --- 19
Carrex 4 : Péristaltisme utérin --- 21
Carrex 5 : Angiogenèse --- 23
Carrex 6 : Les microARNs --- 27
Carrex 7 : Épiploon --- 41
Carrex 8 : La netose --- 42
Carrex 9 : Les cellules T --- 43
Carrex 10 : Exon skipping --- 180
EN BREFs EN BREF…1.1 --- 30
EN BREF…1.2 --- 40
L
L
I
I
S
S
T
T
E
E
D
D
E
E
S
S
F
F
I
I
G
G
U
U
R
R
E
E
S
S
Figure 1: Cœlioscopie diagnostique ... 3
Figure 2 : Classification rASRM ... 5
Figure 3 : Les sites usuels de l’endométriose ... 9
Figure 4 : Le mécanisme de la douleur ... 11
Figure 5 : Le reflux rétrograde menstruel ... 16
Figure 6 : Les anomalies morphologiques ... 21
Figure 7 : L’anatomie des hormones ovariennes ... 31
Figure 8 : La stéroïdogenèse ovarienne ... 33
Figure 9 : Trans-régulation des récepteurs aux hormones ... 35
Figure 10 : L’endomètre ... 36
Figure 11 : Le cycle menstruel ... 38
Figure 12 : L’inflammation chronique dans l’endométriose ... 47
Figure 13 : La signalisation IL-1 ... 50
Figure 14 : Le signal interleukine-1 et sa médiation ... 52
L
L
I
I
S
S
T
T
E
E
D
D
E
E
S
S
A
A
B
B
R
R
É
É
V
V
I
I
A
A
T
T
I
I
O
O
N
N
S
S
AAGL American Association of Gynecologic Laparoscopists
ACTH Adrenocorticotrophine AFS American Fertility Society
AhR Aryl hydrocarbon (aryl-hydrocarbone) Receptor AINS Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens
ARNT AhR Nuclear Translocator Bcl-2 B cell lymphoma-2
BLyS B Lymphocyte Stimulator
BPA Bisphénol A
C(X) Complement component
C/EBP CCAAT/ Enhancer Binding Protein CA-125 Cancer Antigen 125
CD(X) Cluster of Differentiation cellule T cellule Thymique cellule Tc cellule T cytotoxique cellule Th cellule T helper cellule Treg cellule T régulatrice COX CycloOXygénase CRH Corticoréline CS Cellules Souches CYP(X) Cytochrome P DD Death Domain DHEA DéHydroEpiAndrostérone DNMT ADN Méthyl-Transférase DPPIV DiPeptidyl-Peptidase IV E1 Œstrone E2 Œstradiol E3 Œstriol EO Endométriome ovarien
EPP Endométriose Profonde Pelvienne EPS Endométriose Péritonéale Superficielle
ERO Espèces Réactives de l'Oxygène ESR Estrogen Receptor gene
EST Œstrogène sulfotransférase
FGF Facteur de croissance des fibroblastes FIV Fécondation In Vitro
FKBP52 FK-506 Binding Protein 52 Foxp3 Forkhead box p3
FSH Hormone FolliculoStimulante GnRH Gonadolibérine
GPER Récepteur aux œstrogènes couplés à la protéine G GSK Glycogen Synthase Kinase
HAT Histone Acetyl Transferase
hCG Hormone Chorionique Gonadotrope HDLR High Density Lipoprotein Receptor
HGF Human Growth Factor
HIF Hypoxia Inducible Factor
HLA Human Leukocyte Antigen
HOXA Homeobox A
HSD Hydroxy-Stéroïde-Déshydrogénase hsp heat shock protein
IAP Inhibitor Apoptosis Proteins
IDO-1 Indoléamine 2,3 DiOxygénase-1 IFN Interféron
Ig Immunoglobuline IGF Insulin-like Growth Factor
IGSF ImmunoGlobulin SuperFamily member
IKK IκB Kinase
IL InterLeukine IL-1F(X) Interleukin-1 Factor
IL-1R(X) Récepteur de l'interleukine-1
IL-1Ra Récepteur antagoniste de l'interleukine-1
mIL-1RAcP Forme membranaire de la protéine accessoire du récepteur de l'interleukine-1 sIL-1RAcP Forme soluble de la protéine accessoire du récepteur de l'interleukine-1 icIL-1Ra Forme intracellulaire du récepteur antagoniste de l'interleukine-1 sIL-1Ra Forme soluble du récepteur antagoniste de l'interleukine-1 IL-1RE IL-1 Responsive Element
mIL-1RII Forme membranaire du récepteur type 2 de l'interleukine-1 sIL-1RII Forme soluble du récepteur type 2 de l'interleukine-1 IRAK Interleukin-1 Receptor-Associated Kinase
IRM Imagerie par Résonance Magnétique
IRMD Imagerie par Résonance Magnétique Dynamique IκB Inhibitor of NF-κB
JNK cJun N-terminal kinase
LDLR Low Density Lipoprotein Receptor
LFA-1 Leukocyte Fonction Antigen-1
LH Hormone lutéinisante LIF Leukemia Inhibitory Factor
LTR Récepteurs des leucotriènes M2 Macrophage de type 2 MAP Mitogen-Activated Protein
MAP3K3 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase Kinase 3 MCP-1 Monocyte Chemotactic Protein
MEC Matrice ExtraCellulaire
MGMT O6-methylguanine-DNA methyltransferase miARN micro-ARN
MIF Macrophage migratory Inhibitory Factor
mIL-1 InterLeukine-1 membranaire MIP Maladie Inflammatoire Pelvienne MMP Métalloprotéinase
mPR membrane Progestins Receptor
MyD88 Myeloid Differentiation primary response gene 88 NEMO NFκB Essential MOdifier
NET Neutrophil Extracellular Traps NFκB Nuclear Factor kappa B
PAI Plasminogen Activator Inhibitor
PG ProstaGlandine
PGR Progesterone Receptor gene
PGRMC ProGesterone Membrane Component
PKB Protéine Kinase B pNK Natural Killer péritonéal PR Progesterone Receptor
PRE Progesterone Responsive Element
RANTES Regulated on Activation, Normal T cell Expressed and presummably Secreted rASRM revised American Society for Reproductive Medicine
ROS Espèces réactives de l'oxygène SC Sensibilisation Centrale SDF Stromal cell-Derived Factor 1
SF Steroidogenic Factor
sICAM-1 soluble InterCellular Adhesion Molecule-1
SIGIRR Single IG IL-1 Related Receptor SNC Système Nerveux Central SNS Système Nerveux Sympathique SP Sensibilisation Périphérique
STAR STeroidogenic Acute Regulatory protein
STAT3 Signal Transducer and Activator of Transcription 3
TAB TAK-Binding protein TAK TGF-β-Activated Kinase TGF Tumor Growth Factor
TIMP Tissue Inhibitor of MetalloProteinases TIR Toll/IL-1 Receptor
TNF Tumor Necrosis Factor
TollIP Toll Interacting Protein
TRAF6 TNF Receptor Associated Factor 6
TSP ThromboSPondine TYMP ThYMidine Phosphorylase uNK Natural Killer utérin
uPA urokinase-type Plasminogen Activator
uPAR urokinase-type Plasminogen Activator Receptor
UTR UnTranslated Region
VEGF Vascular Endothelial Growth Factor
VEGFR Vascular Endothelial Growth Factor Receptor
R
R
E
E
M
M
E
E
R
R
C
C
I
I
E
E
M
M
E
E
N
N
T
T
S
S
« Un peu de science éloigne de Dieu, beaucoup de science y ramène. » Francis Bacon et Louis Pasteur
Je tiens à commencer par remercier Dieu de m’avoir permis d’effectuer ce doctorat et donner la force d’accomplir cette multitude de choses le long de ces cinq années. Il ne servirait à rien d’énumérer Tes innombrables bienfaits (tu les connais), je me contenterai donc de dire qu’à chaque recoin de ma vie Tu as été la Lumière éternelle et fidèle qui m’a tenu debout et m’a poussée à avancer. Pour cela, je Te rends Grâce et Te dis un universel merci (et un gros bisou en passant).
Je remercie également feu le Dr Ali AKOUM sans qui je ne pourrai écrire ces lignes aujourd’hui. J’espère sincèrement avoir pu rendre hommage à l’incroyable travail que tu as accompli au cours de ta carrière. Je te dédie ces milliers de lignes, elles sont pour toi. Pour ton intelligence, ta persévérance, ta patience et ton mentorat, merci. Tu as grandement contribué à la formation de la scientifique que je suis aujourd’hui, pour cela encore merci.
Je remercie mes co-directeurs Éric Asselin et Philippe Tessier qui ont acceptés d’être mes directeurs au pied levé. Je n’ai qu’un mot qui me vient en tête…soutient. Vous m’avez aidé, guidé avec patience et gentillesse toujours en laissant l’espace à ma créativité. Vous avez été très présents et toujours prompts à répondre à mes questions. Un grand merci à vous deux.
Je remercie mes co-équipières de galère soit Nathalie Bourcier, Amélie Bourdiec et Halima Rakhila. Merci pour les rires, les brainstormings, les weekends de folies au labo, les réponses aux questions trop faciles (Nath), les prises en mains (Amélie), les cheer up (Halima) et j’en passe. Merci d’avoir toujours été là pour m’aider aussi bien scientifiquement, physiquement qu’émotionnellement. De gros bisous pour vous ! Et un smiley ;)
Je remercie Khaled Khoufache pour ses conseils scientifiques toujours pertinents. À ta façon toute personnelle, comme une petite fée, tu as transformé ce que tu touchais en un matériel scientifique meilleur. Tu es un fonceur intelligent qui m’a beaucoup apporté merci à toi!
Je remercie feu le Dr Rock Adama (Gynécologue CHU Sylvanus Olympio, Professeur à la faculté de médecine de l’université de Lomé) pour ses corrections médicales. Merci aux gynécologues/obstétricien(ne)s du CHUL et de l’HSFA ainsi que tout le personnel hospitalier qui nous ont permis de récolter tout le matériel biologique de notre biobanque.
Je tiens tout particulièrement à remercier ma famille chouxxx et ma famille (pas chouxxx mais chou quand même). My lucky star toujours là, tu as plus confiance en moi que moi-même et c’est ça qui me donne la force d’avancer (je t’aime très très fort). Toun, ta présence toujours calme, apaisante et
marches qui m’ont permis de monter toujours plus haut. Je ne te le dis pas assez souvent merci! Je t’aime (bisou baveux comme tu les aime). Papa et maman MERCI pour votre confiance en moi et tout le soutient dont vous m’avez entouré. La famille chouxxx (vous vous connaissez, pas besoin de vous nommer) de gros bisounours tout chouxx pour vous pour commencer (surtout à Patouxxx). Merci pour les supers moments de rires, de prières, de nourritures mémorables, de cheerup sans nombres et surtout de folies! Un spécial big up pour les garçons de la famille. Vous êtes des hommes incroyables que je suis extrêmement fière d’appeler mes frères. Vous êtes des hommes d’exception que Dieu bénisse et éclaire à jamais votre chemin.
Une pensée pour la famille HC! Vous êtes spéciaux dans tous les sens du terme (et j’aime ça ;)). Merci pour le temps, les prières, les rires et la folie que vous m’avez donné.
Merci à Marie Guyart (Chorale et communauté) vous avez été les rosiers de mon jardin.
Enfin merci à vous, mes 2J, mes 2 cœurs chéris. Vous avez supporté la partie la plus intense de cette thèse avec sagesse, full support, sourires, abnégation et petits rots. Je vous aime fort mes rocs!
A
A
V
V
A
A
N
N
T
T
-
-
P
P
R
R
O
O
P
P
O
O
S
S
Le projet de recherche fut financé par l’Institut de recherche en Santé du Canada (IRSC).
Feu Dr Ali Akoum a conçu, organisé et dirigé le projet de recherche. Il a apporté son expertise à l’analyse des données et finalisé les manuscrits d’article des chapitres 2, 3 et 4.
Les Drs Asselin et Tessier ont finalisés le manuscrit du chapitre 5.
M. Al Akoum a pris en charge l’analyse statistique des chapitres 3 et 4.
J’ai effectué la majeure partie des expériences relative au projet doctoral. J’ai également partiellement analysé les données générées et écrit la première version de chacun des articles et études cité ci-dessous :
Chapitre 2: Distinct expression of the soluble and the membrane-bound forms of interleukin-1 receptor
accessory protein in the endometrium of women with endometriosis. Sophie Guay*, Nadège Michaud*, Nathalie Bourcier, Mathieu Leboeuf, Madeleine Lemyre, Jacques Mailloux, and Ali Akoum. Article publié
dans Fertility and Sterility.
*Sophie Guay a contribué à part égale aux expériences et à la rédaction de l’article du chapitre 2.
Chapitre 3: Decreased concentrations of souble interleukin-1 receptor accessory protein levels in the
peritoneal fluid of women with endometriosis. Nadège Michaud, Mahéra Al-Akoum, Geneviève Gagnon, Karine Girard, Pierre Blanchet, Julie Anne Rousseau, Ali Akoum. Article publié dans Journal of
Reproductive Immunology.
Chapitre 4: Blood soluble interleukin 1 receptor accessory protein levels are consistently low
throughout the menstrual cycle of women with endometriosis. Nadège Michaud, Mahera Al-Akoum, Ali Akoum. Article publié dans Reproductive Biology and Endocrinology.
Chapitre 5: Hormonal dysfunctions in endometriosis: dysregulation of interleukin 1 inhibitory system.
Nadège Michaud, Jan Brosens, Pierre Champon, Karine Girard, Mathieu Leboeuf, Madeleine Lemyre, Ali Akoum, Eric Asselin, Philipe Tessier. Article à soumettre.
C
C
H
H
A
A
P
P
I
I
T
T
R
R
E
E
1
1
I
1.1
L’ENDOMÉTRIOSE : INFORMATIONS GÉNÉRALES
1
1.
.1
1.
.1
1
U
U
NNEEPPAATTHHOOLLOOGGIIEEDD’
’
IINNTTÉÉRRÊÊTTPPUUBBLLIIQQUUEE…
…
Dès le XVIIe siècle, les Drs Knap et Rokitansky décrivent la présence de tissu tumoral en dehors de la cavité utérine mais ce n’est qu’en octobre 1882 que le chirurgien Thomas Cullen rédige une observation détaillée d’une lésion adénomyotique comme étant « une tumeur bénigne formée de tissus musculaire diffuse dans la portion interne de la paroi utérine ». Il brosse ainsi ce qui sera dans l’histoire la première description de l’endométriose définie, à ce jour, comme la présence de structure endométrial épithélial et stromal en dehors de la cavité utérine (Brosens, Ivo and Benagiano 2012). Malgré plus de cent ans de recherche, l’endométriose reste une maladie énigmatique et largement méconnue de la population générale.L’endométriose est l’une des maladies gynécologiques les plus répandues au monde touchant près de 10% des femmes en âge de procréer. Toutefois peu de femmes en connaissent l’existence. Il est pourtant d’intérêt public que cette pathologie soit connue. En effet, Lévy et collab. estiment le fardeau économique sociétal du diagnostic de l’endométriose par chirurgie au Canada à 1,8 milliard de dollars par an en 2011 (Levy, Osenenko et collab. 2011). L’endométriose représenterait une charge économique au même titre que les maladies chroniques telles que la maladie de Crohn ou le diabète au niveau international. En outre, Simoens et collab. évaluent à 22 milliard de dollars les frais de santé liés à l’endométriose aux États-Unis, 9,5 milliard d’euros en France, 9,9 milliard d’euros en Angleterre et enfin 12,5 milliard d’euros en Allemagne (Simoens, S., Dunselman et collab. 2012). Ces frais comprennent le diagnostic, le traitement de la pathologie, la perte de productivité qui en découle et la diminution des temps de loisirs. Dès lors, il est d’intérêt public de diminuer ce coût afférent en augmentant la connaissance de l’endométriose (favorisant ainsi une prise en charge plus rapide), en diminuant le délai de diagnostic (par le développement de méthodes de diagnostic moins invasifs et plus accessibles) et en mettant au point des traitements spécifiques (éliminant toute récidive de la maladie) (Simoens, Steven and D'Hooghe 2012). Dans cette optique, la Société des Obstétriciens et Gynécologues du Canada a publié des directives cliniques recommandant une considération plus précoce d’endométriose par les praticiens durant le diagnostic différentiel des douleurs pelviennes (Leyland, Casper et collab. 2010).
1
L’endométriose est souvent diagnostiquée trois à douze ans après l’apparition des premiers symptômes (Simoens, S., Hummelshoj et collab. 2007). Elle est, en majorité, découverte au cours d’une laparoscopie diagnostique effectuée en cas d’algies chroniques pelviennes, d’infertilité ou de présence de masse annexielle (Darai, Bazot et collab. 2014). Ce délai est dû à plusieurs paramètres. Dans un premier temps, les symptômes de la maladie, dont notamment la dysménorrhée, sont communes à diverses pathologies telles que le syndrome du colon irritable ou la maladie inflammatoire pelvienne (MIP) et peuvent ainsi mener à une errance médicale (Jadoon, Swanton et collab. 2012). Dans un deuxième temps, à l’heure actuelle, il n’existe pas d’outils non chirurgicaux permettant de poser un diagnostic définitif. En effet, la cœlioscopie diagnostique, au cours duquel le chirurgien établi un constat visuel de la présence et de la localisation des lésions, demeure «
l‘étalon-or» à l’énonciation d’un diagnostic définitif (Figure 1). Une histologie des lésions est néanmoins indispensable, l’examen visuel n’étant fiable que dans 54 à 67% des cas (Hsu, Khachikyan et collab. 2010). Cependant, cette technique est coûteuse et présente des risques de morbidité telle que les adhérences pelviennes (Leyland, Casper et collab. 2010). Enfin, les patientes atteintes d’endométriose n’ont pas de profil symptomatique fixe. Pour ne citer que la douleur, les femmes atteintes d’endométriose peuvent présenter des algies pelviennes cycliques ou non cycliques, les deux à la fois ou encore aucune algie (Youngster, Laufer et collab. 2013). Il est donc primordial d’élaborer de nouveaux outils de diagnostic fiables, peu onéreux et non invasifs afin d’éviter l’errance médicale et permettre une meilleure prise en charge de la maladie. Dans ce but, un grand nombre de cliniciens et de chercheurs tente de développer de nouvelles stratégies diagnostiques.
1.1.2.1
L’imagerie
L’échographie transvaginal et l’imagerie par résonance magnétique (IRM) sont les techniques les plus prisées pour le diagnostic de l’endométriose par imagerie. Ces deux méthodes sont d’ailleurs reconnus pour le diagnostic de l’endométriose ovarienne et l’endométriose profonde pelvienne (Confer 1.1.3 Anatomoclinique atypique) (Hsu, Khachikyan et collab. 2010; Darai, Bazot et collab. 2014). Elles sont néanmoins inutiles face à une endométriose péritonéale et superficielle (Confer 1.1.3 Anatomoclinique atypique). Dunselman et collab. proposent, pour cela, l’utilisation de l’étude dynamique du rehaussement tissulaire après injection de produit de contraste par IRM (IRMD) qui permet une visualisation de l’angiogenèse (confer Carré explicatif 5). Le principe étant que l’établissement des lésions endométriotiques est caractérisée par une activité angiogénique élevée ainsi la IRMD permettrait de localiser les zones actives et, par déduction, les lésions superficielles (Dunselman, Gerard AJ and Beets‐Tan 2012).
1.1.2.2
Les biomarqueurs
De nombreuses études portent également sur l’élaboration d’analyse de biomarqueurs comme alternative à la cœlioscopie. L’étude de biomarqueurs sériques reste la plus prisée car plus accessible. Une multitude de chercheurs se sont donc intéressés aux concentrations du Cancer
cependant devenu évident que le dosage d’un profil protéique semble plus spécifique et plus sensible que celui d’une seule molécule (Seeber and Barnhart 2012; Fassbender, Vodolazkaia et collab. 2013). Une étude effectuée durant la phase menstruelle portant sur un panel de vingt-huit marqueurs plasmiques a permis de mettre en évidence un quartet composé de l’annexine V, le
Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), CA-125 et du soluble Intercellular Adhesion Molecule (sICAM)-1 ayant une sensibilité de 81-90% et une spécificité de 63-81% pour le diagnostic de l’endométriose quel que soit le stade de la maladie (Vodolazkaia, El-Aalamat et collab. 2012). Il est important de noter que ce type de méthode doit être rigoureusement conçu compte tenu des variations d’expression des protéines dans le sang au cours du cycle menstruel mais également du cycle circadien. Face à cela, une équipe a conceptualisé une étude complexe analysant les meilleures statistiques de six biomarqueurs plasmiques en prenant en compte le stade de la maladie et la phase du cycle lors des prélèvements (Mihalyi, Gevaert et collab. 2010). Il en résulte tout de même que face à la grande variabilité de la maladie et de l’expression des protéines au cours du temps, des analyses à plus grandes échelles sont nécessaires pour confirmer ses résultats prometteurs.
1.1.2.3
Classification de l’endométriose
La classification d’une maladie permet aux professionnels de la santé, aux chercheurs et aux patients de communiquer aisément sur la maladie, son évolution et son traitement. Pour l’endométriose, elle assurerait également la pose d’un diagnostic fiable afin de prescrire une médication adaptée, d’évaluer les risques de récurrence, les chances de grossesse et la douleur perçue (Adamson 2012). Malheureusement, à ce jour, aucune classification de ce type n’existe.
L’un des premiers à proposer une classification de l’endométriose fut le Dr. Sampson en 1921, classification qui fut remplacée par celle d’Acosta rapidement succédée par celle de la société américaine Trilite (American Fertility Society, AFS score) (Buttram Jr 1985; Adamson 2012). Elle est révisée en 1985 et change de nom en 1996 pour devenir le score revised American Society for
Reproductive Medicine, rASRM internationalement utilisé (Haas, D., Shebl et collab. 2013). Cette méthode d’évaluation attribue des points en fonction de la taille des lésions endométriotiques et leur localisation – péritonéale et/ou ovarienne –, l’adhésion des ovaires et/ou des trompes de Fallope et enfin l’oblitération du cul-de-sac. Cet examen, commodément exécuté lors d’une routine chirurgicale, mène à une catégorisation de la maladie en quatre stades – I minimal, II léger, III modéré et IV
sévère (Adamson 2012; Haas, D., Shebl et collab. 2013). Les stades précoces (I et II) sont caractérisés par la présence de lésions endométriales, le stade modéré (III) d’un endométriome ovarien au diamètre supérieur à 3 cm et enfin le stade sévère (IV) par des endométriomes bilatéraux et/ou l’oblitération du cul-de-sac de Douglas (Figure 2) (Vercellini, Fedele et collab. 2007). Nonobstant les avantages évidents de ce classement, de grosses lacunes subsistent. Le rASRM score ne prend pas en compte les caractéristiques microscopiques des lésions – qui peuvent changer un diagnostic du tout au tout –, ni l’intégralité des types d’endométriose et a peu de corrélation avec la douleur et l’infertilité associées à la pathologie. En outre, l’endométriose est une maladie imprévisible dont les conséquences sont multiples ce qui complexifie la mise en place d’un classement simple, accessible et plénier (Hornstein, Gleason et collab. 1993; Vercellini, Fedele et collab. 2006; Adamson 2012; Haas, D., Shebl et collab. 2013). D’autres classements ont donc été développés afin de soutenir le pronostic du rASRM score.
Alors que le score AFS est révisé, un « pelviscopiste » allemand développe une autre classification prenant en compte cette fois-ci tous les phénotypes endométriosiques, la classification endoscopique de l’endométriose (Semm 1984; Bhattacharya 2007). Elle est aussi basée sur l’observation du chirurgien qui assigne des points à l’endométriose en fonction de la localisation, l’étendue et la
profondeur des lésions. La classification donne lieu à quatre stades; minimal (implants vaginaux <5 mm), léger (implants vaginaux et péritoneaux >5mm et adhérences), modéré (adénomyose et endométriome) et sérieux (implants extra-abdominaux) (Schneider, Touloupidis et collab. 2006; Gehring 2015).
Adamson et collab. ont développés l’Endometriosis Fertility Index, EFI, prédisant la probabilité de grossesse par fertilisation non assistée (Adamson and Pasta 2010). L’EFI attribue des points en fonction de la localisation et l’aspect des lésions, l’historique de grossesse, la durée d’infertilité, l’âge mais aussi la classification rASRM (Adamson 2012). Cet index est un bon indicateur des chances de grossesse après cœlioscopie opératoire et est le premier classement après le rASRM à avoir été confirmé par d’autres pairs (Adamson 2013; Tomassetti, Geysenbergh et collab. 2013; Wang, W., Li et collab. 2013).
L’American Association of Gynecologic Laparoscopists, AAGL, a développé, en 2007, un système de tabulation sur fichier excel comportant au préalable des calculs de score et des analyses statistiques. Accessible et simple à utiliser, cet outil établirait un pronostic de douleur chez les patientes mais n’est pas disponible pour utilisation (Adamson 2011; Adamson 2012).
En 2005, une équipe allemande a décrit la classification ENZIAN qui garanti le pronostic d’une forme non prise en charge par le rASRM score, l’endométriose profonde pelvienne (Tuttlies, Keckstein et collab. 2005). Révisée en 2010 et 2011 pour résoudre le problème de chevauchements avec le rASRM et maximiser son utilisation, il étudie les structures des compartiments rétro-péritoneaux et garantit un diagnostic effectif de l’endométriose (Haas, Dietmar, Chvatal et collab. 2013; Haas, Dietmar, Wurm et collab. 2013). Toutefois ce système semble peu compris par les patients et mondialement non reconnu (Haas, D., Shebl et collab. 2013).
1
1.
.1
1.
.3
3
…À
…
À
L’L’
AANNAATTOOMMOOCCLLIINNIIQQUUEEAATTYYPPIIQQUUE…E…
L’endométriose a beau posséder une seule définition il existe trois formes bien distinctes de cette pathologie, à savoir, l’endométriose péritonéale superficielle, l’endométriose profonde pelvienne et l’endométriome ovarien. Toutes trois partagent une invasion endométriale en zone ectopique, associée à une inflammation, des saignements cycliques mais aussi certaines dysfonctions moléculaires associées à la maladie (Matsuzaki, Sachiko, Darcha et collab. 2010; Ngô, Nicco et collab. 2010; AB, Srivastava et collab. 2014). Chacune a cependant ses propres caractéristiques, son propre développement et donc son propre traitement (Noël, Anaf et collab. 2011).
1.1.3.1
L’endométriose péritonéale superficielle
L’endométriose péritonéale superficielle (EPS) est sans doute la forme la plus connue de l’endométriose et préférentiellement utilisée pour sa classification histologique rASRM (confer 1.1.2 Diagnostic). Ce sont des petits nodules endométriaux pouvant être rouge, marron ou blanc selon leur stade d’évolution dont les sites privilégiés sont respectivement les ovaires, le cul de sac de Douglas et la trompe de Fallope de l’hémi-pelvis gauche (65,3% des cas) (Al-Fozan and Tulandi 2004). En effet, une fois fixées au tissu péritonéal, les lésions sont rouges et considérées comme « actives ». Elles sont inflammatoires, invasives, prolifératives et angiogéniques (Spuijbroek, Dunselman et collab. 1992; Nisolle, Casanas-Roux et collab. 1993; Wiegerinck, Van Dop et collab. 1993; Harada, Yoshioka et collab. 1997). Au cours des cycles menstruels répétitifs, l’inflammation chronique et le décollement des nodules entraînent une infiltration intra-nodulaire des débris cellulaires qui pigmenteront les lésions en marron. Les dommages causés aux tissus donneront suite à un processus de scarification qui donnera un aspect blanchâtre aux lésions (Fritel 2007; Donnez, Lousse et collab. 2012). Ces lésions proviendraient vraisemblablement d’un reflux rétrograde menstruel (confer 1.1.5 Ætiologie) et leurs traitement par le Danazol semble efficace tant qu’il est maintenu (confer 1.1.4 Traitement). A l’œil nu, le second stade des lésions superficielles pourrait ressembler au deuxième type d’endométriose : l’endométriome ovarien.
1.1.3.2
L’endométriome ovarien
L’endométriome ovarien (EO) également surnommé kyste chocolat est décrit comme étant un pseudo-kyste délimité par une pellicule endométriale ayant toutes les caractéristiques histologiques et fonctionnelles de l’endomètre eutopique et contenant un liquide épais couleur chocolat (Sanchez, Vigano et collab. 2014). Ce liquide contiendrait des cellules endométriosiques, des macrophages, des cellules sanguines (résultat des cycles menstruels successifs) et de nombreuses molécules inflammatoires et toxiques pour le site d’implantation tel que les espèces réactives de l’oxygène (ERO), des cytokines et autres (Sanchez, Vigano et collab. 2014). Les endométriomes peuvent envahir divers sites dont les plus fréquents sont le péritoine de la fossette ovarienne, l’utérus ou encore le rectum (Fritel 2007). Sa pathogenèse est encore mal connue et controversée. Hughesdon (1957) puis Brosens (1994), suite à des études histologiques d’endométriomes, défendent la théorie de l’invagination expliquant que l’accumulation de débris endométriaux sur le cortex ovarien entrainerait son invagination (Confer 1.1.5 Ætiologie) (Donnez, Lousse et collab. 2012; Guerriero, Ajossa et collab. 2013). Entre kystectomie, coagulation bilatérale et vaporisation laser, (confer Carré
explicatif 2) le cœur des chirurgiens balance. Il est sûr que la thérapie de l’endométriome est chirurgicale, néanmoins d’autres analyses cliniques sont nécessaires afin de définir laquelle serait moins néfaste pour la réserve ovarienne (Jadoul, Kitajima et collab. 2012). L’endométriome est généralement rencontré en présence de lésions péritonéales superficielles mais également d’endométriose profonde.
1.1.3.3
L’endométriose profonde pelvienne
L’endométriose profonde pelvienne (EPP) est, elle, caractérisée par la présence de tissu endométrial à plus de 5 mm de profondeur dans le péritoine (Koninckx, Ussia et collab. 2012). Elle est décrite comme des nodules issus de l’agrégat de cellules
musculaires, de glandes et de cellules stromales endométriales (Donnez, Lousse et collab. 2012). Pour cela, l’endométriose profonde est fréquemment confondue avec l’adénomyose leur histologie nodulaire étant fortement similaire (Carré explicatif 1). En outre, dans 27% des cas, l’adénomyose coexiste avec l’endométriose ce qui ajoute à la confusion (Benagiano, G., Habiba et collab. 2012). Toutefois, certains aspects
notamment moléculaires sont différents dans les deux pathologies (Benagiano, Giuseppe, Brosens et collab. 2014). Ces lésions sont plus souvent localisées sur le ligament utéro-sacral, le cul de sac de Douglas et le septum recto-vaginal. Leurs présences est synonyme de douleurs plus marquées corrélant avec la profondeur de l’invasion (Dai, Leng et collab. 2012). L’endométriose profonde pelvienne serait également issue d’un reflux rétrograde menstruel mais aurait des caractéristiques – oxydatives et neuro-angiogéniques – plus virulentes que les deux précédentes formes (Tosti, Pinzauti et collab. 2015).
Carrex 1├ Adénomyose
L’adénomyose résulte de l’invasion de tissus endométrial dans un myomètre utérin hyperplasique et hypertrophique. Cette
affectation est dans 1/3 des cas
asymptomatique. Chez les 2/3 restants les
signes cliniques sont aspécifiques
(Benagiano, Giuseppe, Brosens et collab. 2014).
1
1.
.1
1.
.3
3
…
…A
A
VVEECCDDIIVVEERRSSSSYYMMPPTTÔÔMMEESSCCOOMMPPLLEEXXEESSDDÉÉBBIILLIITTAANNTTS…S…
Ces différents phénotypes endométriosiques occasionnent, chacun à sa façon, des symptômes débilitants : douleurs pelviennes chroniques et infertilité. Le mécanisme par lequel « ces endométrioses » génèrent ces symptômes est de l’ordre de l’hypothétique et nécessitent de plus amples investigations.
1.1.3.1
Douleurs
La douleur pelvienne est l’une des raisons primaires de consultation des femmes atteintes. En effet, elles subissent différents types de douleurs à des seuils très variables – de l’intense souffrance à l’absence de toute douleur. Elles se déclinent en dysménorrhée (douleur menstruelle), dyspareunie (douleur durant le rapport sexuel), dyschésie (douleur lors de la défécation), douleur à radiation abdominale et douleur péri-menstruelle (Fraser, Ian S, Tokushige et collab. 2012). L’endomètre eutopique exhibe une innervation dans les deux strates de l’endomètre – basalis et functionalis (confer 1.2.2.2 Lieu d’action des hormones) – qui est pourtant absente (functionalis) ou beaucoup moins étoffée (basalis) chez les femmes non atteintes (Fraser, I. S. 2010; Fraser, Ian S, Tokushige et
collab. 2012). Quant à l’innervation des implants ectopiques, elle se présente comme un dense réseau de fibres, ramifiées à partir de nerfs préexistants, qui peuvent s’étendre à distance du point d’ancrage des lésions (Stratton, P. and Berkley 2011; Berkley 2013). En outre, la neurogenèse ectopique est intimement liée à l’angiogenèse (les vaisseaux étant innervés), processus indispensable à la survie des lésions. Les réseaux nerveux sont composés de deux types de fibres, les fibres sensorielles et celles du système nerveux sympathiques (SNS) qui acheminent l’information nerveuse au système nerveux central (SNC) (Fraser, Ian S, Tokushige et collab. 2012; Berkley 2013). La douleur perçue par les patientes résulterait d’une sensibilisation périphérique (SP) – les réseaux nerveux locaux – suivie d’une sensibilisation centrale (SC) – sensibilisation du SNC résultant d’une sensibilisation périphérique prolongée (Berkley 2013; Hoffman 2015). Localement, la douleur est provoquée par les fortes concentrations de neuropeptides (telles que le Nerve Growth
Factor, NGF, le facteur neurotrophique issu du cerveau, BDNF et les neurotrophines 3 et 4), de cytokines notamment le TGF-β1 et même la leptine (Borghese, B., Vaiman et collab. 2010b; Stratton, P. and Berkley 2011; Alvarez, Bogen et collab. 2014a; Hoffman 2015). C’est l’irritation des cellules nerveuses ou leur invasion par les cellules endométriales qui, par-dessus tout, déclenchent les messages de douleurs (Stratton, P. and Berkley 2011; Hoffman 2015). Les nocicepteurs activés sécrètent en réponse des molécules inflammatoires (substance P, oxyde nitrique) et augmentent la perméabilité vasculaire, un processus nommé « inflammation neurogénique », contribuant à l’inflammation locale et à la sensibilisation périphérique (Figure 4) (Stratton, P. and Berkley 2011).
De plus, l’environnement hormonal hautement concentré en œstradiol sensibilise les nocicepteurs présents. En plus de grandement contribuer à la sensibilisation périphérique, l’œstradiol modifierait le fonctionnement des neurones centraux et participerait à la sensibilisation centrale (Stratton, P. and Berkley 2011; Stratton, Pamela and Berkley 2012; Berkley 2013; Hoffman 2015). Toutefois, alors que la sensibilisation périphérique est réversible, la sensibilisation centrale peut persister même après l’ablation des lésions et en absence de tout stimuli périphérique grâce au processus de mémoire du SNC (Stratton, P. and Berkley 2011; Hoffman 2015). Ceci pourrait expliquer que certaines femmes réagissent aux traitements tandis que d’autres non et souligne l’importance d’un traitement central de la douleur associée à l’endométriose (Fraser, I. S. 2010).
1.1.3.2
Infertilité
L’infertilité est le second symptôme majeur de l’endométriose et se définit comme la difficulté de fécondation à la suite d’un an de rapports sexuels sans protections. Le taux de fécondation s’élève à
15-20% par mois chez la femme fertile et tombe à 2-10% chez les femmes infertiles atteintes d’endométriose (Lessey and Young 2012). L’affection opère sur plusieurs fronts pour diminuer la fertilité des femmes.
Dans les stades précoces de la pathologie, les lésions actives et l’environnement immunitaire vont concevoir un microenvironnement intra- et extra-utérin inconvenant à la conception. En premier lieu, les macrophages, présents en plus grand nombre dans l’utérus endométriotique, phagocytent et séquestrent les spermatozoïdes (Lessey and Young 2012). D’autre part, le déséquilibre hormonal et l’inflammation atteint la maturation folliculaire donnant lieu à des ovocytes de mauvaises qualités (Macer and Taylor 2012). Il perturbe, par ailleurs, l’axe hypothalamo-hypophysaire ovarien entraînant des pics d’hormone lutéinisante (LH) prématurés et/ou multiples qui altèrent l’ovulation (Collinet, Decanter et collab. 2006). Ensuite, le Tumor Necrosis Factor (TNF), l’IL-1 et des anticorps ciblant la zone pellucide – face externe de l’ovocyte – empêchent l’adhésion du sperme sur l’ovocyte (Collinet, Decanter et collab. 2006). De plus, le stress oxydatif et l’inflammation sont spermotoxiques, embryotoxiques et toxiques pour l’ovocyte (Leyendecker, Kunz et collab. 2004; Collinet, Decanter et collab. 2006; Lessey and Young 2012; Macer and Taylor 2012). Ces deux mécanismes vont également bouleverser le fonctionnement et la motilité tubaire réduisant l’arrivée des spermatozoïdes, la captation et le transport ovocytaire et le transport du blastocyste (Collinet, Decanter et collab. 2006; Macer and Taylor 2012). Si jamais la fécondation et le transport du blastocyste se déroulent convenablement, la conception n’est pas acquise pour autant. En effet, le blastocyste ne se fixe qu’à un endomètre réceptif : la décidue, présente durant la fenêtre d’implantation. Un délai du commencement (six jours après l’ovulation) ou une altération de la durée (trois jours) de cet intervalle compromet fortement l’implantation (Sharma and Kumar 2012). De même, la réceptivité utérine est primordiale à ce processus. Or, dans l’endométriose, la fenêtre d’implantation est décalée dans le temps et la réceptivité utérine est réduite. En effet, la progestérone est le chef d’orchestre de la décidualisation – transformation de l’épithélium endométrial – alors que l’endomètre eutopique est résistant à ce stéroïde (Lessey and Young 2012). Cette défaillance entraine une baisse de nombreux facteurs de réceptivité tel que HOXA10, intégrine αvβ3 et la L-sélectine (Collinet, Decanter et collab. 2006; Lessey and Young 2012). D’autre part, le remodelage de la matrice extracellulaire dû à l’hyper-expression des MMPs rend difficile l’accolement des blastocystes (Macer and Taylor 2012).
Durant les stades tardifs de la maladie (III et IV), l’utérus est caractérisé par de profondes distorsions anatomiques notamment dues aux adhésions pelviennes. Ces altérations sont des barrières morphologiques au passage de l’ovule, du sperme et de l’embryon et activent des contractions myométriales abortives (Macer and Taylor 2012).
Ces symptômes sont souvent récurrents et diminuent affreusement la qualité de vie des patientes. Ils portent atteinte à leur psychologie entrainant une lourde prise en charge médicale et une inefficacité au travail (Nnoaham, Hummelshoj et collab. 2011). Il est donc important de développer un traitement approprié et efficace.
1
1.
.1
1.
.4
4
…
…
A
A
UUTTRRAAIITTEEMMEENNTTUUNNIIQQUUEEMMEENNTTSSYYMMPPTTOOMMAATTIIQQUUEE……
Les traitements prescrits, à ce jour, peuvent être hormonaux ou chirurgicaux. Le choix du traitement par le praticien dépend de l’âge, du stade de la maladie et du désir de grossesse de la patiente.
1.1.4.1
Les traitements actuels
La première ligne de défense, en traitement de la douleur due à l’endométriose, sont les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les contraceptifs oraux ou les progestines – analogues de la progestérone (Wood, Olive et collab. 2001). Ce sont les meilleurs choix en termes de coûts, tolérance et efficacité (Organigramme 1).
Contraceptifs oraux et progestines diminuent le reflux rétrograde, induisent la décidualisation soit l’atrophie endométriale et génèrent un état pseudo-gestationnel (Vercellini, Vigano et collab. 2014). Si le traitement est inefficace, les agonistes de la gonadolibérine sont prescrites (confer 1.2.1.1 Synthèse des hormones ovariennes). Elles sont plus coûteuses et ont des effets secondaires plus délétères – hypotrophie génitale, diminution de la réserve calcique. Cette médication combinée à la thérapie « add back » c'est-à-dire, l’ajout
d’œstro-progestatifs de remplacement, augmente le coût mais réduit surtout les effets nocifs du médicament sur les patientes (DiVasta, Feldman et collab. 2015). Dans le cas où la douleur persisterait, le praticien peut prescrire une laparoscopie opératoire (Carré explicatif 2). Toutefois, la chirurgie a ces
Carrex 2├ La chirurgie
Excision : section à l'aide de différents instruments (scalpel, ciseaux, bistouri) des lésions ou de parties d’organe touchées par l’endométriose. Ablation : brûlure ou congélation des cellules endométriosiques par diverses méthodes (laser, ballon thermique,…). Coagulation : destruction lente du tissu endométriotique par la chaleur. Vaporisation : brûlure à haute température ayant pour finalité la vaporisation instantanée du tissu (au laser ou courant électrique) (Hopton 2014).
limites puisque une femme sur quatre ressentira de nouveau de la douleur et une femme sur cinq subira une autre chirurgie (Vercellini, Vigano et collab. 2014). La pratique chirurgicale la plus sécuritaire et occasionnant le moins de complications est la coagulation des endométrioses pelviennes superficielles. En revanche, celle comportant le plus de complications est la prise en charge chirurgicale de l’endométriose pelvienne profonde (EPP) (Angioni, Cela et collab. 2015). L’utilisation de robots pour la cœlioscopie thérapeutique de l’EPP diminuerait grandement les risques mais rehausserait le coût (Vercellini, Vigano et collab. 2014). Dans le cadre de l’endométriome ovarien, le choix de la chirurgie est régenté par le désir ou non de grossesse des patientes. Car, malgré l’efficacité de cette méthode – taux de grossesse plus élevé et taux de récurrence moins haut –, il existe un risque avéré de dommages des réserves folliculaires. Dans l’éventualité où la patiente ne souhaiterait pas avoir d’enfant, l’excision des endométriomes serait programmée. Dans le cas contraire, il y aurait prise en charge avec le traitement pour l’infertilité reliée à l’endométriose.
Dans ce cas de figure, les hormones, ayant des effets contraceptifs, sont inutilisables. Compte tenu de la pathogenèse de l’infertilité, la méthode est de rétablir la morphologie utérine et/ou contourner la problématique posée par l’environnement défavorable à la conception (Organigramme 2). Dans les stades précoces, en absence de réel endométriome, le taux de fécondité étant de l’ordre de 2,4 à 3%, la stratégie est l’abstention thérapeutique (Macer and Taylor 2012). En cas d’échec, la fécondation in vitro (FIV) est la meilleure option. La FIV a, cependant, un faible taux de réussite chez les patientes atteintes d’endométriose car l’affection est associée à une folliculogenèse dysfonctionnelle et une réceptivité réduite. Dès lors, un protocole, dit « extra long », a été proposé comprenant une médication de trois à six mois aux agonistes de la gonadolibérine – qui diminuerait
l’inflammation et augmenterait la réceptivité – suivi de la FIV ainsi faite en conditions optimales (Vercellini, Vigano et collab. 2014; Mavrelos and Saridogan 2015; Prasad, Bassi et collab. 2015). Pour les stades tardifs, l’adhésiolyse restitue la morphologie utérine de base et combinée à la résection des lésions, améliore le taux de grossesse spontanée. Sinon, l’insémination intra-utérine permet de s’affranchir de l’oblitération tubaire.
1.1.4.2
La médecine douce
Les traitements sur le marché sont symptomatiques. Il est donc primordial d’explorer des pistes de traitements ciblant le développement des lésions avec le moins d’effets délétères possible. A l’heure actuelle, la médecine alternative semble être prometteuse. Le resveratrol présent dans le vin rouge
et l’épigallatocatéchine gallate du thé vert diminuerait l’endométriose induite chez la souris (Ricci, Olivares et collab. 2013). Par ailleurs, il existe tout un protocole de traitement de la médecine chinoise pour les maladies telles que l’endométriose (Lyttleton 2013). En effet, l’acupuncture et les herbes médicinales chinoises semblent avoir le même effet sur la douleur et l’infertilité que le danazol (inhibiteur de gonadolibérine) et le gestrinone (progestogène) (Brown, Farquhar et collab. 2014). La combinaison des deux rendrait même le traitement plus efficace (Shi, J, Ge et collab. 2013). Néanmoins, d’autres analyses doivent être effectuées pour confirmer l’effectivité de cette médecine sur la pathologie.
1.1.4.3
Les traitements de demain
Pendant ce temps, de nombreuses thérapies sont étudiées ciblant des mécanismes clés de la pathogenèse. Des immuno-modulateurs, des inhibiteurs d’aromatase, des anti-inflammatoires, des anti-angiogéniques mais aucun n’a de réel impact sur la fertilité, sur le développement de la maladie ou même sur son taux de récurrence malgré un rôle dans la douleur (confer 1.2.1.2 Biosynthèse des hormones) (Streuli, de Ziegler et collab. 2012; Vercellini, Vigano et collab. 2014). Récemment, un traitement prometteur qui augmenterait le taux de fertilité, diminuerait les douleurs pelviennes sans effets secondaires majeurs fut étudié. Cet antagoniste des récepteurs des leucotriènes (acide gras pro-inflammatoire), LTR-A, inhiberait la prolifération endométriale, l’adhésion pelvienne et l’activation des mastocytes (Sugamata, Ihara et collab. 2015). De plus amples investigations sont tout de même nécessaires pour découvrir un médicament non hormonal ciblant l’évolution de la maladie et ayant des effets secondaires ne surpassant pas les effets nuisibles de la pathologie.
1
1.
.1
1.
.5
5
…D
…
D
OONNTTLL’
’
ÆÆTTIIOOLLOOGGIIEEDDEEMMEEUURREEUUNNMMYYSSTTÈÈRREE…
…
Décoder l’ætiologie et la pathogenèse de l’endométriose permettrait d’affiner son diagnostic et son traitement. Mais, encore une fois, une multitude de théories est proposée, avec de plus ou moins bons arguments, sans qu’aucune ne puisse expliquer tout les cas d’endométriose. En effet, chez le nouveau né, chez l’adolescente prépubère, chez la femme ménopausée et même chez l’homme des lésions ont été décrites (Dunselman, GAJ, Vermeulen et collab. 2014).1.1.5.1
Le reflux rétrograde menstruel
Elle est la théorie la plus acceptée par la communauté scientifique. Initialement présentée par le Dr Sampson, elle a été confirmée, étoffée et revisitée par d’autres (Figure 5). Elle décrit le reflux de débris endométriaux menstruels dans les trompes de Fallope et leur sortie dans le milieu extra-utérin.
Les amas endométriaux échapperaient à la surveillance immunitaire dysfonctionnelle et se fixeraient au mésothélium péritonéal et/ou à l’épithélium ovarien. L’endomètre ectopique envahirait alors la zone et, sous l’influence des hormones, assurerait sa propre survie et sa croissance. Elles agiraient alors comme des greffes homologues de l’endomètre eutopique. En faveur de cette hypothèse, les lésions sont retrouvées plus fréquemment dans les régions péri-tubaires et l’endométriose est souvent retrouvée chez des femmes avec des obstructions de l’écoulement menstruel (Lentz, Lobo et collab. 2012; Sourial, Tempest et collab. 2014). Un corolaire de cette théorie présente les cellules souches/progénitrices endométriales comme étant les « débris endométriaux » responsable des lésions (Sourial, Tempest et collab. 2014).
1.1.5.2
La métaplasie ou induction
L’épithélium ovarien est réputé pour sa faculté à se différentier en divers types cellulaires. Dès lors, Gupta et collab. ont émis l’hypothèse que le mésothélium péritonéal et l’épithélium ovarien étaient
capable, à la suite de signaux hormonaux et immunologique, d’induire une métaplasie des cellules en tissus endométrial. Cette conjecture expliquerait la présence de lésions chez l’homme et chez la femme ménopausée (Lentz, Lobo et collab. 2012; Sourial, Tempest et collab. 2014).
1.1.5.3
Circulation vasculaire et lymphatique ou métastase
L’hypothèse de la circulation vasculaire/lymphatique repose sur la présence, dans 30% des cas d’endométriose, de cellules endométriales dans les ganglions lymphatiques pelviens. Ceci suggérerait que des amas endométriaux traverseraient le sang périphérique et les nœuds lymphatiques pour atteindre des sites d’adhésions ectopiques. L’observation de lésions dans des sites très éloignés du tract utérin – nez ou colonne vertébrale – appuie cette théorie (Lentz, Lobo et collab. 2012).
1.1.5.4
Restants embryonnaires
Un examen de 101 fœtus a démontré la présence de lésions ectopiques dans 10% des cas dans des localisations similaires à celles des femmes atteintes d’endométriose. L’organisation épithélio-stromale et les marqueurs endométriaux exprimés étaient identiques à ceux retrouvés dans l’endométriose. Ces frappantes similitudes tendent à confirmer une origine embryonnaire de l‘endométriose. En effet, l’épithélium cœlomique, géniteur du système Müllerien ou Wolffien au cours de l’embryogenèse, subirait une résorption incomplète. Ces restants ayant des propriétés multipotentes pourraient se différencier en tissu endométrial sous l’influence de l’œstradiol (Signorile, Baldi et collab. 2012).
1.1.5.5
Tube de Fallope
Alternative à la théorie de l’invagination – qui elle propose les cellules endométriales comme source cellulaire –, cet axiome prétendrait que les cellules viables détachées de l’épithélium tubaire s’implanteraient à la surface dénudée de l’ovaire. Les cellules implantées formeraient une inclusion épithéliale ovarienne qui par induction métaplasique se transformerait en endométriome ovarien. En outre, des analyses par micropuces comparant protéines tubaires, protéines endométriales et protéines d’endométriomes confirment que 60% des endométriomes ovariens sont d’origine tubaire et 40 % endométriale (Yuan, Wang et collab. 2013; Wang, Y., Mang et collab. 2015).
1.1.5.6
Saignement utérin néonatal
L’origine périnatale de l’endométriose est un postulat original basé non pas sur des études récentes mais sur des appréciations datant d’il y a trente, voire cinquante ans. Ces observations décrivent des
saignements néonataux correspondant aux menstruations de nouveaux nés. Ces menstruations contiendraient des cellules souches/progénitrices endométriales qui par reflux rétrograde menstruel envahirait des sites ectopiques. L’absence d’hormones déclencherait un processus de quiescence des cellules qui ne seront activées que par la présence d’œstradiol (Brosens, I. and Benagiano 2015).
Toutes ces suppositions sont le résultat de longues recherches qui sont loin d’être finies. Il est indispensable de décrypter l’ætiologie de la pathologie afin d’éventuellement prévenir son apparition, empêcher son installation, comprendre sa pathogenèse et enfin trouver de nouvelles cibles thérapeutiques.
1
1.
.1
1.
.6
6
…
…E
E
TTLLAAPPAATTHHOOGGÉÉNNÈÈSSEEUUNNIIMMBBRROOGGLLIIOOÀÀDDÉÉMMÊÊLLEERR..
Les processus responsables de l’endométriose sont divers et variés ce qui rend la maladie d’autant plus difficile à comprendre et à traiter. La littérature semble s’entendre sur le fait que l’accumulation de plusieurs facteurs permettrait la genèse de la maladie et non un évènement unique. Cependant, nous n’avons aucune certitude, uniquement des pistes tant macroscopiques que microscopiques.
1.1.6.1
Génétique et historique menstruel
Une agrégation familiale évidente existe dans le cadre de la pathologie. En effet, une femme ayant une mère, une sœur ou une cousine atteinte d’endométriose court un plus haut risque de contracter la maladie à son tour. De plus, des études de jumelles mono- et dizygotes ont démontré une héritabilité génétique de l’endométriose de près de 51% (Borghese, B, Vaiman et collab. 2010a). D’autres facteurs entrent en jeu dans le développement de la maladie (Vercellini, Vigano et collab. 2014; Alvarado-Diaz, Nunez et collab. 2015):
Menstruations précoces
Longues périodes de ménorrhées (plus de quatre jours)
Cycles menstruels courts (moins de vingt six jours)
Première grossesse tardive
Nombre de grossesse réduit
Période d’allaitement courte ou non existante
Autres facteurs pouvant allonger la période ou accroître la fréquence de reflux rétrograde
