L'amylose à lysozyme
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Texte intégral
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(3) L'amylose à lysozyme. T H È S E Présentée et publiquement soutenue devant LA FACULTÉ DE MÉDECINE DE MARSEILLE Le 19 Octobre 2018 Par Madame Manon SCAFI Née le 25 février 1989 à Vienne (38) Pour obtenir le grade de Docteur en Médecine D.E.S. de MÉDECINE INTERNE. Membres du Jury de la Thèse :. Monsieur le Professeur HARLÉ Jean-Robert. Président. Madame le Professeur GRANEL-REY Brigitte. Directeur. Monsieur le Professeur ROSSI Pascal. Assesseur. Monsieur le Professeur SCHLEINITZ Nicolas. Assesseur. Monsieur le Professeur DANIEL Laurent. Assesseur.
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(424) Remerciements. -A Monsieur le Professeur Jean-Robert HARLÉ , Président du Jury, Cher maître, vous me faites l’honneur de présider ce jury et de juger mon travail. Merci pour le temps que vous passez au service des étudiants, pour nous apporter une formation de qualité, et transmettre combien la médecine interne est une discipline passionnante. Je vous témoigne ma profonde et respectueuse reconnaissance. -A Madame le Professeur Brigitte GRANEL, Directrice de thèse, Vous m’avez prise sous votre aile dès le début de mon internat, et avez accepté naturellement de diriger ce travail. Je vous remercie de votre bienveillance, votre disponibilité permanente, et pour les nombreux conseils et encouragements prodigués. Veuillez croire en l’expression de mes sincères remerciements et de mon plus profond respect. -A Monsieur le Professeur Pascal ROSSI, Vous me faites l’honneur de siéger dans mon jury pour ce moment si spécial, je vous remercie également pour la confiance que vous m’accordez, et pour tout ce qui reste à venir. Veuillez recevoir l’expression de mon plus profond respect et le témoignage de ma sincère reconnaissance.. -A Monsieur le Professeur Nicolas SCHLEINITZ, Je vous prie de recevoir mes sincères remerciements pour avoir modifié vos plans afin de pouvoir siéger dans mon jury. Veuillez croire en l’expression de mon plus profond respect.. -A Monsieur le Professeur Laurent DANIEL, Vous me faites l’honneur d’apporter votre expérience à la critique de ce travail en siégeant dans mon jury de thèse. Je vous prie de bien vouloir accepter ma respectueuse considération..
(425) Table des matières. 1) Introduction................................................................................................................2 2) Données cliniques.....................................................................................................3 2-1) L’atteinte digestive.............................................................................................4 2-2) L’atteinte hépatique............................................................................................5 2-3) L’atteinte rénale..................................................................................................6 2-4) L’atteinte cutanéomuqueuse..............................................................................7 2-5) L’atteinte cardiologique......................................................................................7 2-6) L’atteinte bronchique et pulmonaire...................................................................9 2-7) La neuropathie périphérique et autonome et l’atteinte musculaire ..................9 2-8) Les autres atteintes..........................................................................................10 3) Diagnostic Immunohistochimie et biologie moléculaire .........................................10 4) Données Génétiques...............................................................................................11 5) Traitement...............................................................................................................12 6) Le suivi....................................................................................................................14 7) Conclusion...............................................................................................................15 Références..................................................................................................................16 Abréviations.................................................................................................................21. 1.
(426) 1) Introduction L’amylose est une maladie de surcharge caractérisée par des dépôts de protéines insolubles formant la « substance amyloïde » dans divers organes conduisant à leur dysfonction, voire à leur rupture. Elle peut ainsi mettre en jeu le pronostic vital du patient. L’amylose doit son nom à R. Virchow qui la baptise ainsi en 1854 du fait de la ressemblance des dépôts avec l’amidon. On ne devrait pas parler d’amylose mais « des amyloses » [1]. En effet, cette maladie peut être localisée ou systémique, acquise ou héréditaire, avec une trentaine de protéines identifiées comme pouvant être responsables des dépôts amyloïdes. Parler « des amyloses » permet de rappeler les différentes protéines identifiées, la variabilité des signes cliniques en fonction du type d’amylose et la spécificité de la prise en charge thérapeutique pour chacune d’entre elles. Nous développerons une amylose d’origine héréditaire qui est l’amylose à lysozyme (ALys). La protéine du lysozyme fut initialement décrite à partir du blanc d’œuf de poule en 1909 par P. Laschtchenko, puis nommée ainsi en 1922 par A. Fleming [2] en constatant que le mucus nasal inhibait la croissance bactérienne. Elle appartient à la famille des O-glycosyl hydrolases. C’est une enzyme protéolytique, synthétisée par les polynucléaires, les macrophages, les cellules du tractus gastro-intestinal ainsi que par les hépatocytes. Elle intervient en première ligne de défense contre les agents pathogènes. Elle est ubiquitaire, présente dans de nombreux liquides biologiques (mucus, larmes, salive, plasma, lait maternel...) et également exprimée dans une grande variété de tissus comprenant l’ensemble du tube digestif, la moelle osseuse, les glandes salivaires, la rate et les ganglions mais aussi dans le poumon. L’ALys faisait initialement partie du « type Ostertag », en référence à la famille allemande présentant une atteinte rénale décrite par B. Ostertag en 1950 [3]. Ceci en opposition aux amyloses héréditaires neuropathiques de type « FAP » pour Familial Amyloidotic Polyneuropathy qui touchait les familles portugaises, avec une atteinte neurologique prédominante pour laquelle la protéine incriminée était la transthyrétine mutée. Ce n’est qu’en 1993 que l’ALys fut réellement décrite par Pepys et al [4], tandis que la première description clinique remontait à 1982 [5], à travers deux familles anglaises chez lesquelles furent mises en évidence les premières mutations du gène du lysozyme (p.Ile74Thr et p.Asp85His). L’ALys est une maladie génétique 2.
(427) autosomique dominante à pénétrance incomplète, avec une variabilité inter et intra familiale notable [6,7]. Progressivement, une quinzaine de familles d’ALys ont été décrites, permettant d’amplifier nos connaissances et d’en préciser les aspects cliniques et génétiques. L’ALys reste de nos jours une maladie rare, dont la prévalence est inconnue. Son âge de découverte se situe entre 22 et 50 ans. Bien que plusieurs origines géographiques aient été observées, une origine italienne du Piémont est mise en évidence pour des cas d’ALys associés à la mutation p.Trp82Arg de l’exon 2, suggérant un effet fondateur [8–14]. Le but du travail est de réaliser une mise au point sur l’ALys au travers une revue complète de la littérature. 2) Données cliniques La présentation clinique de la maladie est très hétérogène, avec des degrés de sévérité variable, sans corrélation entre le génotype et le phénotypique (Figure 1). Les atteintes de prédilection de l’ALys sont le rein, le tube digestif et le foie. L’ALys se caractérise au sein des amyloses héréditaires, par la fréquence d’un syndrome sec et par ses complications hémorragiques touchant le foie et les ganglions, en lien avec une atteinte vasculaire diffuse.. Figure 1 : Différents modes d’expression clinique de l’amylose à lysozyme. 3.
(428) 2-1) L’atteinte digestive C’est l’atteinte la plus fréquente de ce type d’amylose. La symptomatologie est très variable et peut intéresser le tube digestif haut avec un reflux gastro-œsophagien [14–16], parfois des nausées accompagnées de vomissements biliaires [17,18]. Sont décrits des tableaux de gastrite érythémateuse [15,16] voir d’ulcère peptique hémorragique nécessitant parfois une gastrectomie partielle [9]. On note dans la littérature une tendance aux saignements et des hémorragies digestives hautes sur des angiodysplasies ou gastrite hémorragique [14,19,20]. Au-delà de l’atteinte digestive haute, l’ensemble du tube digestif peut être atteint : inconforts minimes et/ou douleurs abdominales chroniques [10,21], épisodes de diarrhées [19], syndrome de malabsorption avec amaigrissement significatif et dénutrition [21]. Un tableau de pseudo maladie inflammatoire chronique de l’intestin a été récemment décrit [13,15,16]. Il s’agissait d’une présentation de type rectocolite hémorragique (RCH) chez trois membres d’une même famille italienne sur deux générations. Le tableau clinique était celui de rectorragies dans un contexte de diarrhées chroniques et douleurs abdominales, traité pour deux d’entre eux par mésalazine. L’endoscopie basse retrouvait une inflammation érosive avec ulcérations au niveau rectocolique compatible avec le diagnostic de RCH. L’atteinte digestive était étendue avec la présence d’une gastrite érythémateuse chronique et pancolite. Les biopsies retrouvaient des dépôts d’amylose étagés, au niveau de l’estomac, de l’antre, du duodénum, de l’iléon et rectocolique. L'imagerie par résonance magnétique de l'iléon et la calprotectine fécale étaient normales. En plus de l’atteinte digestive, une atteinte du foie, de la rate et un syndrome ganglionnaire parfois pseudo-tumoral responsable de complications hémorragiques ont été décrits. Un tableau d’hémopéritoine avec hématomes mésentérique et mésocolique associés à une rupture hémorragique des ganglions lymphatiques a été rapporté [11,12]. Une splénomégalie a été décrite chez deux cousins, associée à des nodules multiples du mésentère de l’intestin grêle [18]. Une hépatomégalie est aussi rapportée [15,16] associée à une hyperplasie des ganglions mésentériques. Les complications hémorragiques digestives ou ganglionnaires font la gravité de l’ALys [11,12,18]. Un jeune garçon, transplanté hépatique suite à une rupture spontanée du foie à l’âge de 15 ans, va décéder à l’âge de 27 ans par hémorragie mésentérique récidivante [20]. L’histoire tragique d’une famille avec hémorragie 4.
(429) spontanée intra ganglionnaire est rapportée avec le décès de l’un d’eux à l’âge de 38 ans dans un contexte d’hémorragie intra abdominale catastrophique [17,22]. 2-2) L’atteinte hépatique Elle représente une des atteintes les plus redoutées avec formation spontanée d’un hématome sous capsulaire du foie pouvant se rompre et se compliquer d’un hémopéritoine, nécessitant une laparotomie en urgence. Du fait d’une hémostase quasi impossible sur la tranche de section du foie, une transplantation hépatique est très souvent requise en urgence. En son absence, l’évolution peut être létale. Le premier cas rapporté d’atteinte hépatique concernait une famille sur trois générations porteuses de la mutation p.Asp85His [23]. Il s’agissait d’une famille anglaise rapportée en 1996, dont le père et le grand-père paternel étaient décédés à 35 et 50 ans respectivement, dans un tableau de choc hémorragique avec hémopéritoine par rupture hépatique spontanée. Le fils a survécu initialement grâce à une transplantation hépatique à l’âge de 15 ans, première transplantation hépatique rapportée dans ce contexte, mais il est ensuite décédé à l’âge de 27 ans dans un tableau d’altération sévère de l’état général, de myopathie, d’insuffisance surrénalienne et d’hémorragie digestive. L’histoire de sa sœur, qui fut transplantée hépatique suite à un hématome spontané du foie, est rapportée en 2006 [20]. La deuxième famille d’origine australienne fut publiée en 2006 : la fille de 34 ans était initialement prise en charge en urgence pour la réalisation d’une hémi hépatectomie droite suite à une rupture hépatique spontanée [24]. En l’absence de possibilité d’hémostase locale, une transplantation hépatique sera rapidement réalisée devant l’aggravation d’une insuffisance hépatocellulaire. A noter la nécessité d’une splénectomie en lien avec une rupture splénique. Sa mère était décédée à 46 ans pour le même tableau de rupture hépatique, sans possibilité de prise en charge chirurgicale. Le troisième cas est celui rapporté en 2014 dans une famille d’origine Piémontaise : la mère fut prise en charge en urgence pour un hémopéritoine sur hématome spontané hépatique, qui nécessitera initialement une hépatectomie gauche. Dix-huit ans plus tard, à l’âge de 73 ans, une récidive de l’hématome sous capsulaire hépatique survenait, sans rupture de la capsule hépatique, ce qui permettra de réaliser un traitement médical conservateur [25]. Un traitement conservateur était également pratiqué dans la famille décrite en 2015 où la mère de 62 ans transplantée rénale avait présenté un large hématome du foie dont l’évolution était spontanément favorable [22]. 5.
(430) La survenue spontanée de l’hématome hépatique peut s’expliquer par un parenchyme hépatique très fragile et friable ressemblant à du tissu nécrotique [23]. La présence de dépôt amyloïde est corrélée à la perte de la trame réticuline permettant d’assurer l’architecture normale du foie. Le degré de surcharge hépatique en amylose ne semble cependant pas corrélé à sa fragilité ni au risque hémorragique. Il n’y a pas de coagulopathie acquise décrite dans l’ALys, comme cela a été décrit dans l’amylose à chaines légères (AL) par un déficit en facteur X [26]. Des dépôts d'amylose sont également retrouvés au niveau de la vésicule biliaire sans symptômes associés [15,16,27]. On en retrouve également au niveau du pancréas [18] avec la description d’un tableau clinique de pancréatite chronique chez deux membres d’une même famille [15,16]. 2-3) L’atteinte rénale Elle est fréquemment décrite dans ce type d’amylose [6,17–19,22,27–29]. La maladie rénale est chronique avec hypertension artérielle, d’évolution lentement progressive, nécessitant parfois la mise en dialyse à un âge précoce, autour de 40 ans [6]. Dans la littérature, certains patients ont pu bénéficier d’une transplantation rénale avec de bons résultats à long terme. La famille rapportée en 1999 est la plus éloquente, avec treize cas d’ALys rénale répartis sur trois générations, et pour certains une mise en dialyse, voir une transplantation rénale [27]. Les décès sont prématurés avant l’âge de 60 ans, le plus souvent par des complications gastro-intestinales hémorragiques. En 2003 sont rapportés trois membres d’une famille italienne vivant au canada avec une atteinte rénale isolée et une hypertension artérielle [6]. Le cas, une femme de 52 ans, sera transplantée rénale à deux ans du diagnostic à l’âge de 44 ans, comme sa plus jeune sœur à l’âge de 43 ans, et très précocement chez la plus jeune fille à l’âge de 23 ans. La protéinurie est de sévérité variable : protéinurie isolée sans atteinte rénale jusqu’à d’authentiques tableaux de syndrome néphrotique avec atteinte rénale prédominante [18,28]. C’est une des raisons pour laquelle il est indispensable de caractériser le dépôt protéique responsable de l’amylose, car une telle présentation pourrait faire évoquer une amylose AL. Dans une autre famille, la mère est greffée rénale à l’âge de 54 ans pour insuffisance rénale rapidement progressive, alors que ses deux enfants sont hémodialysés. Ces trois patients vont également présenter des complications hémorragiques intra abdominales, avec un hématome spontané sous capsulaire du foie chez la mère, et 6.
(431) une hémorragie spontanée intra ganglionnaire chez les fils, causant le décès chez l’un d’eux [17,22]. Au plan histologique, la distribution topographique des dépôts amyloïdes dans le parenchyme rénal est très variable et ne présente aucune caractéristique spécifique. Les dépôts sont retrouvés dans les glomérules mais aussi au niveau péri tubulaires et plus rarement interstitiels, également dans le mésangium, et dans la paroi des vaisseaux sanguins, ceci de façon plus ou moins diffuse [30]. 2-4) L’atteinte cutanéomuqueuse Elle se manifeste le plus souvent par un syndrome sec oculaire et buccal. Ce syndrome sec est un signe assez fréquent et précocement retrouvé dans les familles de patients souffrant d’ALys [5,21,28]. Décrit depuis 1982, il s’agit ici d’un syndrome sec oculaire se compliquant parfois d’une baisse de l’acuité visuelle par kératite [5]. D’autres cas sont décrits sur plusieurs générations [21,28]. Dans la plus grande série de cas rapportés en 2012, le syndrome sec représentait la manifestation clinique la plus fréquente, présente chez dix familles sur les seize rapportées [7]. Bien que non spécifique, un syndrome sec inexpliqué doit faire rechercher une amylose, en particulier l’ALys. Un large spectre de manifestations hémorragiques cutanées ou muqueuses sont également observées : éruption cutanée « familiale » de type pétéchies et purpura [4,18], ecchymoses, saignements faciles au niveau de la muqueuse digestive, voire de la muqueuse bronchique [14]. Comme dans l’amylose AL, une augmentation de la fragilité vasculaire en lien avec la localisation des dépôts essentiellement vasculaire et péri vasculaire diffuse est avancée. 2-5) L’atteinte cardiologique De façon récente sur les sept dernières années, trois familles ont été décrites présentant une atteinte cardiaque amyloïde, avec une documentation histologique dans seulement un cas. En 2015 et 2016 sont décrit deux frères caucasiens. Le plus jeune, âgé de 35 ans, présentait un tableau digestif et une défaillance rénale au stade terminal en lien avec l’amylose. C’est lors de son bilan pré greffe rénale, que la réalisation d’une échocardiographie mettait en évidence un large épanchement péricardique circonférentiel, avec une fonction systolique conservée, et une hypertrophie modérée 7.
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