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L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d’enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires
Analyse des pratiques des médecins spécialistes du
secteur sanitaire palois sur la prescription des
anticoagulants oraux directs, chez les plus de 75 ans
porteurs d’une fibrillation auriculaire non valvulaire
Chloé Auriault
To cite this version:
Chloé Auriault. Analyse des pratiques des médecins spécialistes du secteur sanitaire palois sur la pre-scription des anticoagulants oraux directs, chez les plus de 75 ans porteurs d’une fibrillation auriculaire non valvulaire. Médecine humaine et pathologie. 2018. �dumas-02064340�
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Analyse des pratiques des médecins spécialistes du
secteur sanitaire palois sur la prescription des
anticoagulants oraux directs, chez les plus de 75 ans
porteurs d’une fibrillation auriculaire non valvulaire
Chloé Auriault
To cite this version:
Chloé Auriault. Analyse des pratiques des médecins spécialistes du secteur sanitaire palois sur la pre-scription des anticoagulants oraux directs, chez les plus de 75 ans porteurs d’une fibrillation auriculaire non valvulaire. Médecine humaine et pathologie. 2018. <dumas-02064340>
Université de Bordeaux
UFR DES SCIENCES MEDICALES
Année 2018
n°190
Thèse pour l’obtention du
DIPLOME D’ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE
Présentée et soutenue publiquement
Le 03 décembre 2018 à Bordeaux par
Chloé, Sidonie AURIAULT
Née le 26 novembre 1986 à Châtellerault (86)
ANALYSE DES PRATIQUES DES MEDECINS SPECIALISTES
DU SECTEUR SANITAIRE PALOIS SUR LA PRESCRIPTION DES
ANTICOAGULANTS ORAUX DIRECTS, CHEZ LES PLUS DE 75 ANS
PORTEURS D’UNE FIBRILLATION AURICULAIRE NON VALVULAIRE.
Directeur de thèse :
Dr Aurélie LAFARGUE
Jury :
Professeur SALLES Nathalie
Président
Professeur COUFFINHAL Thierry
Juge
Docteur ROUBAUD BAUDRON Claire
Juge
Docteur CREMER Antoine
Juge
REMERCIEMENTS
A Mme la Professeure Nathalie SALLES,
Vous me faites l’honneur de présider mon jury de thèse. Je vous remercie de l’intérêt que vous y avez porté. J’ai eu la chance d’être interne dans votre service et de bénéficier de votre enseignement, que vous nous avez transmis avec disponibilité, gentillesse et humour. Que ce travail soit le témoin de ma grande reconnaissance.
A Mr le Professeur Thierry COUFFINHAL,
Vous me faites l’honneur de juger mon travail. Je vous remercie grandement de l’intérêt immédiat que vous avez porté à ce sujet. Veuillez trouver ici l’expression de ma profonde gratitude.
A Mme la Maître de conférences universitaires Claire ROUBAUD BAUDRON,
Je te suis profondément reconnaissante d’avoir accepté d’être la première lectrice et juge de ce travail. Mes quatre mois à tes côtés m’ont beaucoup appris quant à la rigueur et à la nécessité d’une prise en charge globale en gériatrie, que je m’efforce à réaliser dans ma pratique au quotidien. Je te remercie vivement de ta présence dans ce jury.
A Mr le Docteur Antoine CREMER,
Veuillez accepter ma reconnaissance et mes plus sincères remerciements pour avoir accepté de juger mon travail et pour le temps que vous y avez consacré.
A Mme le Docteur Aurélie LAFARGUE,
Je ne pourrai jamais te remercier suffisamment, d’avoir accepté de diriger ma thèse. Merci infiniment du soutien et de la patience que tu m’as apporté durant ces derniers mois, malgré mes longues périodes d’absences, mes moments de stress et de doutes.
Durant les quelques mois à tes côtés, tu m’as fait découvrir et aimer la gériatrie. Ton écoute et ta bienveillance m’ont toujours beaucoup touchée. J’espère pouvoir pratiquer mon métier avec autant d’humanité et d’énergie que toi.
A Christel et Aurora, pour votre formation à la recherche bibliographique et aux documents
trouvés en lien avec cette thèse.
A Laeticia, pour votre efficacité auprès des cardiologues à répondre à notre questionnaire. A Mmes les Docteurs Carine COURTAULT et Valérie DEGENNE pour m’avoir montré
comment j’avais envie de pratiquer la médecine avec dévouement, gentillesse et empathie.
A ma famille,
A mes parents, un immense merci pour tout l’amour que vous nous avez donné, toutes les
valeurs que vous nous avez inculquées. Merci d’avoir toujours cru en nous, de nous avoir permis de faire ce qu’on a voulu. Même si ça devait être garagiste et surtout pas médecine…
Papa, d’abord merci pour le prénom ; désolée pour la carrière de député européen, de
commerciale (quoique ça me sert en consultation…), désolée d’avoir hérité de ton caractère… J’espère que je pourrais te faire changer d’avis sur la profession, et que tu seras toujours fière de moi en tant que médecin.
Maman, Super Maman… tu as toujours été là pour nous, en nous faisant passer avant tout.
J’espère être une aussi bonne maman que toi pour ma petite famille. Si on t’embête tant, c’est parce qu’on t’aime autant !
A Camille, ma petite sœur adorée, merci de ta patience. Aux records du monde, aux « bonne nuit », aux bras de fer de pieds, aux scènes cultes de télé, au petit cheval mort… J’espère pouvoir trouver pourquoi « quand je fais ça là tu vois … et ben ça tire un peu… ».
A la Famille Hegron, à la passion pour les photos de Charlotte et Béa, au lavage de dent de
Thildou, à la vaisselle de Clara, au père Noël de Pierrot, au marché de Tata Caroline, à Bruno
mon parrain préféré, aux volets roulants de Tony, à Sido… Merci Mamie Chine pour tous ces bonheurs partagés entre Huismes et Noirmout !
A Papy Dédé, à Clarisse, aux cousins, cousines qu’on ne voit pas assez, à la ferme, au souvenir de Mamie Thérèse…
A ma jolie-famille, merci de la place que vous m’avez faite parmi vous. A Isabelle pour ses desserts, à Alain avec qui tout est possible, à Louise pour ses doigts de fée, à Antoine et
Mélo pour la découverte des carbets bâche et de la plongée. A tous les cousins zinzins
(spéciale dédicace à Paulo pour son showroom), aux générations du dessus et du dessous ; bravo à P’tite mamie et pti papy pour tous ces moments.
A Nounou, à Coco pour nous resservir une cuillère quand on n’aimait pas, à Didi, à Jonas qui pourra toujours compter sur moi.
Aux professeurs d’Ipeco à Poitiers, ainsi qu’à Camille De B. pour la découverte de la BU et
Aux amis de toujours,
A Anaïs, ma binôme depuis la 6ème, trop de souvenirs, aventures, fous rires partagés… A la
poignée de fenêtre en Italie, à Ska-P en Angleterre, au froid post-prandial des sous-colles, à mon choix pour Bordeaux, à cette écho partagée… Merci d’être toujours là ! Même si La Rochelle devrait être plus près…
Au groupe d’Antran : Flo, Cyril, Fab, Kévin, Ben. Aux nuits blanches au son de Tryo et de
films d’horreur… Quel plaisir de toujours se retrouver !
Aux Poitevins,
A Pierre, à notre rencontre à Ipeco, aux moutons, aux nains, au pain perdu… Merci pour ton éternelle bonne humeur ;
Au PTO : Tess, Alain, Mathieu, Léo, Loulou, Ombeline, Claudine, Angèle, Matouf… qui a continué de grandir avec Catie, Douby, Pipette, Elo, Jules, Paulo, Antoine, les chéries, les enfants… ; à toutes ces années entre BU, soirées, WEI, vacances au ski, à la mer… J’espère qu’on saura faire durer ces précieux moments encore longtemps.
Aux copains d’Aquitaine,
Aux Dacquoises et Dacquois car Dax, c’est la base ! :
A Lucie, ma copine de croque-monsieur, à nos soirées débrief de journées de m****, aux files d’attente de Georgio, aux travaux, à un certain geyser, aux futures randos quand ton réveil sera réparé… Milles mercis pour ta précieuse aide en Word, Excel, figures, tableaux, mise en page et j’en passe… je n’y serai jamais arrivée sans toi !
A John, notre dacquois palois bordelais dont on attend le retour le plus vite possible pour un Garage/Berry du dimanche soir ! Au plaisir de (re)voir si tu es réveillé le matin, au lightpainting, aux prochains voyages et randonnées (sans vaches), à la croquantine…
A Manu, mou bisounours préféré, à ton kopeck que tu n’aurais jamais misé sur nous, à Jeanne, « c’est fou ce qu’on peut faire avec 2 petits doigts »…
A Claire (pour son litre de lait), Agnès (pour les 1000kg de parquet), Popo (pour ses photos de groupe en Kodak), Aurore (pour ses 2 doigts), Louise (pour ses blagues), Blanblan,
Laetitia, Saphiya, Emilie, Elsa, Marion….. on n’aurait jamais pu imaginer un meilleur premier
semestre qu’à Dax ! Vivement les prochains WE ouffissimes au ski et à Bonlieu. A Raja, loin des yeux, près du cœur.
Aux Palois qui sont restés :
A Arthur et Caro pour de nouvelles folles aventures, Agathe pour nos déjeuners Fika qui font du bien, Antoine, la troupe des Urgences pour de prochains UTLM, Bialana pour nous faire
Aux Palois qui sont partis :
A Chloé la grande pour ce semestre partagé, ce lundi soir arrosé, merci de m’avoir laissé une seconde chance ! Je t’attendrais toujours pour notre futur cabinet médical…, Marie pour nous faire découvrir un jour la Bretagne.
Aux Bordelais, Périgourdins, Montois qui ont rendu mon internat génial :
A Anne-Go, Claire, Alex en espérant de prochaines rencontres Cyrillus-Quechua, A Cyrielle (en attendant ton retour), Clémence (toi aussi) : les copines de course à pied, A Valérie et Irène, mes gériatres de choc qui m’ont fait passé, contre toute attente, un super semestre au CHU,
A l’équipe de folie de l’internat de Périgueux : Cédric, Nicolas, Antoine, Elsa, Audrey,
Flavien, Léa, Sylvestre… une pensée nostalgique pour cette colo d’anthologie.
A mes deux chouchous,
A Clément pour toutes les aventures passées et à venir, A Gustave, notre plus belle et incroyable réussite, Je vous aime.
SOMMAIRE
LISTE DES ABREVIATIONS ...8
INTRODUCTION...9 JUSTIFICATION DE L’ETUDE ...10 1. La fibrillation auriculaire : ... 10 1.1. Epidémiologie ... 10 1.2. Risque ischémique ... 10 1.3. Risque hémorragique ... 12
2. Les traitements anticoagulants ... 14
2.1. Les AVK : ... 14 2.1.1. Historique : ... 14 2.1.2. Surveillance ... 15 2.1.3. Effets indésirables : ... 16 2.2. Les AOD : ... 16 2.2.1. Historique : ... 16 2.2.2. Pharmacologie ... 18 2.2.3. Etudes princeps ... 20 2.2.4. Posologies ... 23 2.2.5. Contre-indications... 25 2.2.6. Interactions médicamenteuses... 25 2.2.7. Antidotes ... 26 2.2.8. Pharmacovigilance ... 27 2.2.9. Vie réelle ... 29 2.2.10. Surveillance ... 31 2.2.11. Coût ... 32 2.3. Recommandations ... 32 2.3.1. Européennes ... 32 2.3.2. Françaises ... 33 3. La personne âgée ... 34 3.1. « L’âge de la vieillesse » ... 34
3.2. Risques liés au vieillissement ... 34
3.3. Les AOD chez la personne âgée ... 37
3.3.1. Analyse des sous-groupes de sujets âgés ... 37
3.3.2. Méta-analyse ... 38 4. Objectifs... 40 MATERIELS ET METHODES ...41 1. Étude ... 41 2. Population étudiée ... 41 3. Questionnaire ... 41 4. Recueil de données ... 42 5. Analyse statistique... 43 RESULTATS ...44 1. Participation ... 44 2. Caractéristiques de la population ... 44 3. Traitements antithrombotiques... 46 4. Comparaison AOD/AVK ... 46
7. Relation avec médecin généraliste/ gériatre ... 56
DISCUSSION ...57
1. Représentativité de l’échantillon ... 57
2. Quid de l’anticoagulation... 57
2.1. Proportion des différentes thérapeutiques ... 57
2.2. Préférence AOD/AVK ... 58
2.3. Critères de choix pour l’anticoagulation ... 59
2.3.1. Pas de différence AVK/AOD ... 59
2.3.2. En faveur des AVK ... 61
2.3.3. En faveur des AOD ... 61
3. Quid des chutes ... 61
4. Quid des AOD ... 63
4.1. Préférence pour l’apixaban ... 63
4.2. Réalisation d’un bilan biologique ... 64
4.3. Réduction de dose ... 65
5. Relations avec médecin traitant/ gériatre ... 67
6. Forces et limites de l’étude ... 69
CONCLUSION ...70
ANNEXES ...71
BIBLIOGRAPHIE ...77
LISTE DES ABREVIATIONS
AAP : Antiagrégants plaquettaires
AINS : Anti-inflammatoires non stéroïdiens AIT : Accident ischémique transitoire AMM : Autorisation de mise sur le marché AOD : Anticoagulants oraux directs
ANSM : Agence Nationale de Santé du Médicament ASC : Aire sous la courbe
AVC : Accident vasculaire cérébral AVK : Anti-vitamines K
CEESP : Commission Evaluation Economique et de Santé Publique
CNAMTS : Caisse Nationale de l'Assurance Maladie des Travailleurs Salariés DDJ : Dose définie journalière
DFG : Débit de filtration glomérulaire ESC : Société Européenne de Cardiologie FA : Fibrillation auriculaire
FANV : Fibrillation auriculaire non valvulaire FDA : Food and Drug Administration
HAS : Haute Autorité de Santé HTA : Hypertension artérielle IDM : Infarctus du myocarde IMC : Indice de masse corporelle INR : International Normalized Ratio
INSEE : Institut National de la statistique et des Etudes Economiques MMSE : Mini-Mental State Examination
OMS : Organisation mondiale de la Santé PGR : Plan de gestion à risque
PSUR : Rapports périodiques actualisés de Pharmacovigilance RCP : Résumé des caractéristiques du produit
SNIIRAM : Système National d'Information Inter-Régimes de l'Assurance Maladie TTR : Time in Therapeutic Range
INTRODUCTION
La fibrillation auriculaire (FA) est le trouble du rythme cardiaque le plus fréquemment observé dans la population générale (1). Globalement, sa prévalence double à chaque décennie à partir de l’âge de 50 ans et est estimée à 10 % chez les octogénaires (2). L’incidence de la FA augmente aussi avec l’âge avec des risques d’emboles systémiques et d’accident vasculaire cérébral (AVC) plus sévères chez le sujet âgé (3).
Les recommandations françaises et européennes sont claires quant à l’intérêt de l’anticoagulation curative en cas de FA chez la personne âgée (4).
En matière de prévention des évènements emboliques, les anti-vitamines K (AVK) ont prouvé leur efficacité depuis plusieurs décennies, mais ils présentent de nombreux inconvénients. C’est dans ce contexte que les anticoagulants oraux directs (AOD) ont été développés depuis dix ans et ont démontré leur non-infériorité aux AVK (5). Leurs ventes ont ainsi progressé très rapidement depuis leur introduction sur le marché français en 2009 (6).
Cependant, bien que particulièrement fréquente, la question de l’anticoagulation chez la personne âgée reste complexe, tant dans l’instauration que dans le choix de la molécule. Cette population est souvent fragile, polypathologique, polymédiquée et à risque hémorragique accru, ce qui rend la balance bénéfices/risques de l’anticoagulant difficile à estimer dans la « vraie vie ».
De plus, un faible nombre d’études spécifiques sur les AOD existe chez cette population, ce qui peut expliquer qu’une utilisation insuffisante d’un traitement anticoagulant soit retrouvée chez le sujet âgé (7).
Ainsi, nous nous sommes interrogés sur les paramètres pris en compte lors de la prescription des anticoagulants oraux directs chez la personne âgée. Cette question a fait l’objet d’une thèse en 2015 évaluant la pratique des médecins généralistes palois sur la prescription des AOD (8). Toutefois, les résultats montraient que les primo prescripteurs de ces traitements étaient les cardiologues dans plus de 90% des cas, suivis par les neurologues et les gériatres, initiant une anticoagulation lors du diagnostic de la FA. Ces chiffres étaient en accord avec les données de l’Agence Nationale de Santé du Médicament (ANSM) de 2013 (9).
Nous avons donc décidé d’évaluer auprès des spécialistes prescripteurs d’AOD, les modalités de prescription de ces traitements chez les sujets âgés de plus de 75 ans porteurs de fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV).
JUSTIFICATION DE L’ETUDE
1. La fibrillation auriculaire :
1.1. Epidémiologie
La FA constitue le trouble du rythme cardiaque le plus fréquent dont la prévalence est estimée entre 1 et 2 % de la population générale (1). Plus de 6 millions d’Européens sont concernés. Sa prévalence augmente avec l’âge : estimée à moins de 0,1 % chez le sujet de moins de 55 ans, elle excède 8 % chez le sujet de plus de 80 ans (10). Environ 70 % des patients porteurs de FA ont plus de 65 ans (11). L’incidence et la gravité de ce trouble du rythme cardiaque augmentant avec le vieillissement de la population, les estimations prévoient une prévalence multipliée au minimum par 2 dans les 50 ans à venir.
1.2. Risque ischémique
La FA majore le risque de mortalité. Plusieurs études observationnelles indiquent une augmentation du risque de décès de 50 à 90 % en cas de FA en comparaison aux sujets du même âge en rythme sinusal (12).
Sa gravité vient de ses complications potentielles, au premier rang desquelles les accidents vasculaires cérébraux (AVC) (85 % des complications emboliques de la FA) : le risque d’AVC est multiplié par 5 en présence d’une FA (1). De plus, les AVC ischémiques associés ou secondaires à une FA sont souvent plus graves, les séquelles plus sévères et le risque de récidive plus fréquent que ceux d’étiologies différentes. Leur risque de décès est doublé et leur coût en terme de soins est multiplié par 1,5 (13)(14).
Le risque d’AVC est similaire en cas de FA paroxystique, persistante ou bien permanente (15). Ce risque cardio-embolique diffère d’un patient à un autre en fonction de ses antécédents et autres comorbidités.
Les principaux facteurs de risque de survenue d’AVC en cas de FA sont intégrés dans le score CHADS2. Les maladies vasculaires (antécédent d’infarctus du myocarde (IDM),
artériopathie oblitérante des membres inférieurs, plaque aortique), l’âge de 65 à 74 ans, le sexe féminin ont été ajoutés dans les recommandations de la Société Européenne de Cardiologie de 2010 pour établir le score CHA2DS2VASc (16)(17).
Tableau 1 : Score CHA2DS2-VASc.
Condition Points
C Insuffisance cardiaque ou fraction d'éjection diminuée 1
H Hypertension artérielle > 140/90 mmHg (HTA) 1
A2 Âge supérieur à 75 ans 2
D Diabète 1
S2 Antécédent d'accident vasculaire cérébral ischémique ou accident ischémique
transitoire (AIT) ou antécédent thromboembolique 2
V Antécédent de maladie vasculaire : artériopathie oblitérante des membres
inférieurs, infarctus du myocarde, plaque aortique 1
A Âge compris entre 65 et 74 ans 1
Sc Sexe féminin (si âge > 65 ans) 1
Il s’agit donc d’une variante plus sensible dont le score individuel varie de 0 à 9 : - 0 indique un risque quasi-nul, 9 un risque maximal.
- deux facteurs de risque majeur sont identifiés : l’antécédent d’AIT ou d’AVC et l’âge supérieur à 75 ans chez l’homme et 65 ans chez la femme.
- le risque devient significatif (1 à 2 % /an) à partir d’un score 1-2.
La prévention des complications cardio-emboliques repose sur le traitement anticoagulant, partie essentielle de la prise en charge, qui comprend aussi le traitement de la cardiopathie sous-jacente et la gestion du rythme cardiaque, non développés dans cette étude.
La décision d’instaurer un traitement anticoagulant dépend du risque cardio-embolique propre à chaque patient. En 2006, les recommandations posaient l’indication d’une anticoagulation pour un score CHADS2 supérieur ou égal à 2 (18).
Depuis 2010 puis 2012, ainsi que dans les dernières recommandations émises par la Société Européenne de Cardiologie en 2016, c’est le score CHA2DS2-VASc qui doit être utilisé
pour guider le praticien dans ses choix. Un traitement anticoagulant est toujours indiqué pour un score supérieur ou égal à 2, mais également pour un score égal à 1 (16)(19). En effet, les critères supplémentaires constituent des facteurs de risque indépendants d’évènements emboliques en cas de FA, comme les maladies vasculaires, l’âge supérieur à 65 ans, et le sexe féminin (20)(21)(22).
A noter cependant une exception concernant le genre : le critère « sexe féminin » augmente aussi le risque embolique sauf si la patiente a moins de 65 ans et aucun autre facteur de risque associé (23). Ainsi, pour un score CHA2DS2-VASc égal à 1 correspondant
Enfin, pour un score CHA2DS2-VASc égal à 0, le taux d’AVC ou d’autre épisode
embolique est si faible qu’aucune anticoagulation n’est requise, quel que soit le sexe du patient.
La place des antiagrégants plaquettaires (AAP) est également précisée dans ces recommandations (24). L’effet de l’aspirine sur la réduction du risque d’AVC chez les patients en FA est modeste selon les études : environ 20 % contre 64 % pour la warfarine versus placebo (25)(26). L’association aspirine-clopidogrel a une efficacité supérieure comparée à l’aspirine seule, mais avec une augmentation du risque hémorragique (27). Le risque d’hémorragie avec l’aspirine est similaire à celui avec un traitement anticoagulant, notamment dans la population âgée (26)(28). Par conséquent, un traitement par AAP n’est pas recommandé en prévention d’un AVC chez les patients porteurs de FA (24).
1.3. Risque hémorragique
Le risque hémorragique constitue l’effet indésirable le plus redouté d’un traitement anticoagulant. Il est commun à toutes les molécules de cette classe médicamenteuse, sans exception. Ainsi, après l’évaluation du risque cardio-embolique à prendre en compte lorsque se pose la question de débuter une anticoagulation orale, celle du risque hémorragique, est également nécessaire. Là encore, le choix standardisé d’un score permet plus de précision et d’uniformité entre les praticiens.
Parmi les différents scores existants, le score HAS-BLED (cf tableau 2) est recommandé pour apprécier le risque hémorragique par la Société Européenne de Cardiologie (ESC), la Canadian Cardiovascular Society, l’European Heart Rythm Association et l’ESC working group on thrombosis (29)(4)(30).
Tableau 2 : Score de HAS-BLED.
Condition Points
H HTA (PAS > 160 mmHg) 1
A Anomalie de la fonction rénale (créatininémie > 200 μmol/L)
ou hépatique (cirrhose ou bilirubinémie > 2N et transaminases > 3N)
1 ou 2
S Stroke : antécédent d’AVC 1
B Bleeding : antécédent de saignement ou risque de saignement) 1
L Labilité de l’INR (< 60 % dans la zone thérapeutique) 1
E Ederly : âge > 65 ans 1
Le risque hémorragique est estimé faible si le score est de 0 ou 1 ; modéré si le score est égal à 2 ; élevé si le score est supérieur ou égal à 3.
La prescription d’une anticoagulation orale, après évaluation rigoureuse du rapport bénéfices/risques, est donc basée sur le score CHA2DS2-VASc pour le risque
thromboembolique et sur le score HAS-BLED pour le risque hémorragique qui, s’il est élevé, ne constitue pas une contre-indication, mais incite à la prudence et à un suivi ultérieur très attentif (31).
Le traitement anticoagulant est donc essentiel dans la prise en charge des situations à risque thromboembolique, notamment chez le sujet âgé dont le profil de risque est élevé. Cependant l’âge est également un facteur favorisant indéniablement le risque de saignement sous traitement : la fréquence de survenue d’un saignement majeur chez les patients de plus de 80 ans sous traitement anticoagulant est de 2,5 % par an, alors que ce risque annuel n’est que de 0,9 % chez les plus jeunes (10).
Ainsi, en complément du score HAS-BLED, un autre score doit être connu des prescripteurs : le score HEMORR2HAGES (cf tableau 3), qui a été étudié chez des personnes âgées en moyenne de 80 ans et qui comporte plus d’items relatifs aux comorbidités du sujet âgé. Il sera à privilégier chez cette catégorie de personnes, comme le recommande la Société Française de Gériatrie et Gérontologie (32).
Tableau 3 : Score HEMORR2HAGES.
Conditions PPPpOIDZ
H Maladie rénale ou Hépatique 1
E Intoxication alcoolique (Ethanol) 1
M Néoplasie en cours ou en rémission (Malignancy) 1
O Age supérieur à 75 ans (Older) 1
R Réduction de fonction plaquettaire (thrombopénie ou thrombopathie) 1
R Antécédent de saignement (Rebleeding risk) 2
H HTA non contrôlée 1
A Anémie 1
G Facteur Génétique CYP 2C9 1
E Risque Excessif de chute 1
S Antécédent d’AVC (Stroke) 1
Le risque hémorragique est estimé faible si le score est de 0 ou 1 ; modéré si le score est de 2 ou 3 ; élevé si le score est supérieur ou égal à 4.
Un troisième score est cité dans les ESC de 2016 : ORBIT, plus facile à réaliser au lit du patient, cotant de 0 à 7 points :
- Age supérieur à 75 ans (Older) : 1 point - Anémie (Reduced hemoglobin) : 2 points - Antécédent de saignement (Bleeding) : 2 points - Insuffisance rénale modérée : 1 point
- Traitement antiagrégant associé : 1 point
Le risque hémorragique est estimé faible pour un score entre 0 et 2 ; modéré pour un score égal à 3 ; élevé pour un score supérieur ou égal à 4 (33).
Un risque élevé ne contre-indique pas la mise ou le maintien sous anticoagulant mais nécessite une surveillance accrue.
Il est conseillé de réévaluer périodiquement ces rapports, tout particulièrement chez la population âgée avec de fréquentes comorbidités, afin de tenir compte de l’apparition de facteurs de risque ou, à l’inverse, pour ne pas maintenir une prescription devenue plus dangereuse qu’utile.
2. Les traitements anticoagulants
2.1. Les AVK :
2.1.1. Historique :
Ce premier paragraphe souligne la place essentielle qu’occupe l’anticoagulation dans la prise en charge de la FA chez les sujets à risque, pathologie responsable d’une importante morbi-mortalité, et dont l’incidence et la prévalence ne cessent d’augmenter, notamment avec le vieillissement de la population.
Pour assurer ce rôle, les anti vitamines K (AVK) ont longtemps constitué le seul traitement anticoagulant oral disponible. Ils sont le traitement de référence pour la prévention de la FA. De nombreux essais publiés entre 1989 et 1992, dont les essais CAFA, AFASAK, BAATAF, ont montré que les AVK ont fait la preuve de leur efficacité dans la diminution de la morbi-mortalité liée à la FA, mais également dans la réduction significative du risque de complications thromboemboliques dont les AVC (34)(35).
La méta-analyse réalisée en 2007 par Hart et al. montre une réduction relative du risque d’AVC de 64 % par rapport au placebo, et de 39 % par rapport à un antiagrégant plaquettaire (36). La méta-analyse réalisée en 2002 par van Walraven et al. retrouve une diminution significative des AVC ischémiques sous AVK en comparaison avec les AAP ainsi qu’une diminution significative du risque d’évènement cardiovasculaire toutes causes
Plusieurs études confirment ces résultats plus particulièrement dans la population âgée. L’étude BAFTA montre une baisse significative de la fréquence des AVC ischémiques chez les patients de plus de 75 ans en FA sous traitement par AVK en comparaison aux AAP avec un risque relatif de 0,46 [0,26-0,79] p=0,003 (38). L’étude randomisée menée chez des octogénaires de Rash et al. montre une réduction des événements cardiovasculaires sous AVK en comparaison avec l’aspirine 300 mg (39).
Les premières utilisations thérapeutiques des AVK remontent aux années 1940.
En France, les AVK commercialisés sous forme orale sont :
- les coumariniques regroupant l’acénocoumarol, commercialisé sous les noms de Sintrom® et Minisintrom® et la warfarine commercialisée sous le nom de Coumadine®. Dans la prévention des complications thromboemboliques des cardiopathies emboligènes, au niveau national, ces derniers ont obtenu l’autorisation de mise sur le marché (AMM) en 1990, 1993 et 1993 respectivement (40).
- les dérivés de l’indanedione, dont la fluindione, commercialisée sous le nom de Previscan®, ayant obtenu l’AMM en 1988.
Cette dernière, la fluindione est le principal AVK utilisé en France (80 % des utilisateurs d’AVK en 2013), suivie respectivement de la warfarine (le plus prescrit dans le reste du monde) et de l’acénocoumarol (6).
Cependant, selon la Haute Autorité de Santé (HAS), la famille des coumariniques doit être privilégiée, en notant que la warfarine est l’AVK le mieux évalué. La fluindione ne doit être envisagée qu’en dernière intention au regard du risque d’atteintes immuno-allergiques, souvent sévères, plus fréquemment observées qu’avec les autres AVK (41).
2.1.2. Surveillance
La surveillance de l’activité anticoagulante des AVK est réalisée à partir d’un test biologique, l’INR (International Normalized Ratio). Dans la prévention des complications thromboemboliques liées à la FA, un INR compris entre 2 et 3, avec une valeur cible de 2,5 est recherché. Un INR inférieur à 2 reflète une anticoagulation insuffisante et donc un risque cardio-embolique augmenté. Un INR supérieur à 3 traduit un excès d’anticoagulation et donc un risque hémorragique augmenté.
L’objectif est donc que le patient passe un maximum de temps avec un INR compris dans cette fenêtre thérapeutique. On parle de temps passé dans la fenêtre d’efficacité de l’INR (Time in Therapeutic Range, TTR). Différents essais cliniques estiment un TTR moyen à 55-65 %, tandis que de nombreuses études menées « en vie réelle » l’estiment inférieur à
moins une fois par mois (44). Ce niveau insuffisant est associé à une augmentation du risque hémorragique (cf. score HAS-BLED).
La difficulté à obtenir un TTR correct s’explique par l’existence d’une grande variabilité intra et inter-individuelle mais également par les nombreuses interactions médicamenteuses et non-médicamenteuses des AVK. Or, de nombreuses études démontrent qu’un niveau de prévention satisfaisant est associé à un TTR supérieur à 70 %, seuil au-dessus duquel on retrouve une réduction significative d’AVC (45)(46).
2.1.3. Effets indésirables :
Comme tout médicament, il existe des effets indésirables, au premier rang desquels les complications hémorragiques, qu’elles soient graves, pouvant concerner différents organes, ou non graves.
Toutes les études épidémiologiques ont montré que les AVK arrivent en France au premier rang des accidents iatrogènes entraînant une hospitalisation. L’étude EMIR en 2007 a montré que les AVK correspondaient toujours à la plus forte incidence d’hospitalisation pour effets indésirables (12,3 %) (47).
L’étude ENEIS a mis en évidence que les anticoagulants dont les AVK, arrivent en France au premier rang des médicaments responsables d’accidents iatrogènes graves (31 % en 2009 des évènements indésirables graves rapportés liés au médicament) (48). On estime entre 5000 et 6000 le nombre d’accidents mortels directement liés aux hémorragies sous AVK par an (49).
2.2. Les AOD :
2.2.1. Historique :
L’utilisation des AVK s’avère complexe pour plusieurs raisons : - Elle nécessite une surveillance biologique régulière ;
- La variabilité intra et interindividuelle est importante ;
- Les difficultés d’équilibration sont réelles avec un TTR insuffisant ;
- Les interactions alimentaires et médicamenteuses sont nombreuses (annexe 1) ; - Leur demi-vie est longue.
Devant ces difficultés de maniabilité, de nouvelles molécules ont été développées ces dernières années, les anticoagulants oraux directs (AOD), présentés comme des alternatives aux AVK. Ils se veulent plus faciles d’utilisation, à la fois pour les prescripteurs mais également pour les patients.
Ils regroupent :
- Le dabigatran, commercialisé sous le nom de Pradaxa®, inhibiteur direct de la thrombine qui a obtenu l’AMM française en 2009.
- Le rivaroxaban, commercialisé sous le nom de Xarelto®, inhibiteur direct du facteur Xa, ayant obtenu l’AMM française en 2009.
- L’apixaban, commercialisé sous le nom d’Eliquis®, inhibiteur direct du facteur Xa également, ayant eu l’AMM française en 2012.
L’edoxaban, qui devait être commercialisé en France sous le nom de Lixiana®, est aussi un inhibiteur direct du facteur Xa. L’agence européenne des médicaments a rendu un avis favorable pour une AMM en 2015, il a obtenu l’AMM française en 2016, mais n’a toujours pas été commercialisé. C’est pour cette raison que nous ne parlerons pas de cette molécule dans ce travail.
Les AOD présentent des caractéristiques pharmacologiques différentes des AVK, rendant leur maniement plus aisé :
- La variabilité inter et intra-individuelle est faible ;
- La réponse prévisible permet des doses fixes et ne nécessite donc pas de surveillance biologique en routine ;
- Il y a peu d’interactions alimentaires et les interactions médicamenteuses sont moins nombreuses comme décrit ci-dessous ;
- Le délai d’action est plus rapide et la demi-vie plus courte.
L’utilisation des anticoagulants n’a cessé d’augmenter au cours des dernières années, avec un doublement des ventes entre 2000 et 2012, et une croissance plus marquée depuis 2011. Les ventes des AOD ont progressé très rapidement depuis leur introduction sur le marché français en 2009 (1 million de Dose définie journalière (DDJ) en 2009 contre 117 millions en 2013) (figure 1) (50).
Figure 1 : Evolution annuelle de la consommation des AOD et des AVK en nombre de DDJ, données ANSM 2014.
2.2.2. Pharmacologie
Les principales caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des AOD sont regroupées dans le tableau 4 (50).
Tableau 4 : Principales caractéristiques pharmacologiques des AOD.
Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Prodrogue Oui
Dabigatran etexilate Non Non
Absorption Faible Importante Alimentation dose-dépendante Modérée Biodisponibilité 6,5% <15mg : 80-100% >15mg : 66% à jeun 100% avec alimentation 50% Concentrations plasmatiques Demi-vie T ½ : 12-14h Prolongée si insuffisance rénale T ½ : 5-9h chez sujets jeunes 11-13h chez sujets âgés T ½ : 12h T max 0,5-2h 6h en post-opératoire 2-4h 3-4h
Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Influence de l’intégrité du médicament Si ouverture de la gélule : biodisponibilité + 75% : Ne pas ouvrir les gélules
Pas d’influence : peut être mélangé/ écrasé à aliments et administré par sonde gastrique
Peut être mélangé/ écrasé à aliments et administré par sonde gastrique Principaux facteurs d’augmentation de l’ASC Insuffisance rénale Age Poids faible Sexe féminin Insuffisance rénale Age Insuffisance hépatique Insuffisance rénale Age Poids faible Variabilité Intra-individuelle 20% Inter-individuelle 30-40% 70% en post-opératoire 30% Distribution Volume de distribution 60-70 L 50 L 21 L
Liaison aux protéines plasmatiques
35%
93% 87%
Métabolisme Très faible Important Important Voies multiples
Métabolites Actifs Inactifs Inactifs
Principales voies Conjugaison Substrat de la P-gp CYP3A4 Substrat de la P-gp CYP3A4/5 Substrat de la P-gp Interactions médicamenteuses d’origine métabolique Inhibiteurs/inducteurs/ substrats P-gp Inhibiteurs/inducteurs CYP3A4 et P-gp Inhibiteurs/inducteurs CYP3A4 et P-gp
Elimination 85% rénale directe
(sous forme inchangée)
66% après métabolisation 33% rénale directe Surtout fécale Après métabolisation Rénale +++ 85% de la dose absorbée ++ 33% sous forme inchangée 33% sous forme de métabolites + 27% de la dose absorbée Fécale - 6% de la dose absorbée + 33% sous forme de métabolites ++ 50% de la dose absorbée Hémodialyse Possible Diminution de l’ASC de 50-60% Impossible Peu efficace Diminution de l’ASC de 50-60%
2.2.3. Etudes princeps
Le dabigatran, le rivaroxaban et l’apixaban ont chacun été comparés à la warfarine dans trois essais randomisés multicentriques, dans la prévention des évènements thromboemboliques de la FA, chez des patients à risque. Il s’agit d’études de non-infériorité ayant abouti à leur autorisation de mise sur le marché respective.
A noter que les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) étaient exclus des trois études.
2.2.3.1. Le dabigatran
Le dabigatran fut comparé à la warfarine dans l’étude RE-LY, publiée dans le New England Journal of Medicine en 2009 (51). Dans cette étude, 18 113 patients de 44 pays issus de 951 centres furent inclus. Le suivi minimum était d’un an, maximum de 3 ans, avec une médiane de 2 ans. Deux dosages de dabigatran ont été étudiés : 110 mg 2 fois par jour et 150 mg 2 fois par jour. L’âge moyen était de 71,5 ans et le score CHADS2 moyen égal à 2,1.
Le critère de jugement principal était la survenue d’un AVC (ischémique, hémorragique ou inclassé) ou d’un évènement embolique, ainsi que la survenue d’hémorragies majeures dans chacun des trois groupes étudiés.
Les principaux résultats à retenir sont, en comparaison avec le groupe warfarine :
- La survenue d’AVC ou d’un évènement embolique était similaire chez les patients traités par dabigatran à la dose de 110 mg 2 fois par jour (RR 0,91 ; IC 95% [0,74-1,11]), alors qu’elle était moindre dans le groupe prenant le dabigatran à la dose de 150 mg 2 fois par jour (RR 0,66 ; IC 95% [0,53-0,82]).
- Le taux d’hémorragies majeures était moindre chez les patients prenant le dabigatran à la dose de 110 mg 2 fois par jour (RR 0,80 ; IC 95% [0,69-0,93]), alors qu’il était similaire chez les patients traités par dabigatran 150 mg 2 fois par jour (RR 0,93 ; IC 95% [0,81-1,07]).
- Le taux d’hémorragies intracrâniennes était inférieur dans les deux groupes traités par dabigatran (pour le dosage de 110 mg 2 fois par jour : RR 0,31 ; IC 95% [0,20-0,47] ; pour le dosage de 150 mg 2 fois par jour : RR 0,40 ; IC 95% [0,27-0,60]).
- Le taux d’hémorragies digestives graves était plus élevé dans le groupe traité par dabigatran 150 mg 2 fois par jour (RR 1,50 ; IC 95% [1,19-1,89]).
- Le taux de syndrome coronarien aigu était significativement supérieur dans le groupe traité par dabigatran 150 mg 2 fois par jour (RR 1,38 ; IC 95% [1,00-1,91]), et de manière non significative pour le dosage de 110 mg 2 fois par jour (RR 1,35 ; IC 95% [0,98-1,87]).
- Le taux de mortalité toutes causes confondues était diminué dans les deux groupes dabigatran mais de manière non significative.
- En dehors des effets secondaires hémorragiques, le principal effet indésirable relevé dans les groupes traités par dabigatran était la dyspepsie.
2.2.3.2. Le rivaroxaban
Le rivaroxaban fut comparé à la warfarine dans l’étude ROCKET-AF publiée dans le New England Journal of Medicine en 2011 (52). Dans cette étude, 14 264 patients en FANV de 45 pays issus de 1178 centres furent inclus, avec un suivi médian de 1,9 an. La posologie du rivaroxaban était de 20 mg par jour, sauf chez les patients insuffisants rénaux avec une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 mL/min, où elle était réduite à 15 mg par jour. L’âge moyen était de 73 ans et le score CHADS2 moyen de 3,5. Le critère de jugement
principal était la survenue d’un AVC (ischémique, hémorragique) ou d’un évènement embolique, ainsi que la survenue d’hémorragies majeures ou non majeures ayant un impact clinique, dans chacun des groupes étudiés.
Les principaux résultats à retenir sont, en comparaison avec le groupe warfarine :
- La survenue d’un AVC ou d’un évènement embolique était similaire dans les groupes traités par rivaroxaban et warfarine (RR 0,88 ; IC 95% [0,75-1,03]).
- Il n’y avait pas de différence significative concernant la survenue d’hémorragies notables entre les deux groupes (RR 1,03 ; IC 95% [0,96-1,11]).
- Les taux d’hémorragies intracrâniennes et d’hémorragies fatales étaient moindres dans le groupe traité par rivaroxaban (RR 0,67 ; IC 95% [0,47-0,93] ; RR 0,50 ; IC 95% [0,31-0,79], respectivement).
- Le taux d’hémorragies digestives graves était plus élevé dans le groupe rivaroxaban (224 évènements hémorragiques contre 154 dans le groupe warfarine, p<0,001). - Le taux de mortalité toutes causes confondues était diminué dans le groupe
rivaroxaban, mais la différence n’était pas significative (RR 0,85 ; IC 95% [0,70-1,02]).
2.2.3.3. L’apixaban
L’apixaban fut comparé à la warfarine dans l’étude ARISTOTLE publiée dans le New England Journal of Medicine en 2011 (53). Elle comprenait 18 201 patients de 39 pays issus de 1034 centres. Le suivi médian était de 1,8 an, l’âge moyen de 70 ans et le score CHADS2
moyen égal à 2,1. La posologie de l’apixaban était de 5 mg 2 fois par jour et de 2,5 mg 2 fois par jour chez les patients présentant au moins deux des trois critères suivants : âge > 80 ans, poids < 60 kg, créatinine sérique > 133 µmol/L. Le critère de jugement principal était la survenue d’un AVC (ischémique, hémorragique ou inclassé) ou d’un évènement embolique, ainsi que la survenue d’une hémorragie majeure dans chacun des groupes.
Les principaux résultats à retenir sont, en comparaison avec le groupe warfarine :
- Le taux de survenue d’un AVC ou d’un évènement embolique était inférieur chez les patients traités par apixaban par rapport aux patients traités par warfarine (RR 0,79 ; IC 95% [0,66-0,95]).
- Le taux de survenue d’hémorragies majeures était inférieur dans le groupe traité par apixaban (RR 0,69 ; IC 95% [0,60-0,80]).
- Le taux de survenue d’hémorragies intracrâniennes était également inférieur dans le groupe traité par apixaban (RR 0,42 ; IC 95% [0,30-0,58]).
- Le taux de survenue d’hémorragies digestives graves était inférieur chez les patients traités par apixaban mais la différence n’était pas significative (RR 0,89 ; IC 95% [0,70-1,15]).
- Le taux de mortalité toutes causes confondues était diminué de manière significative dans le groupe apixaban (RR 0,89 ; IC [0,80-0,99]).
Le tableau en annexe 2 récapitule ces trois études princeps.
2.2.3.4. Comparaison
Une méta-analyse de ces trois essais (ainsi que l’essai ENGAGE AF pour l’edoxaban) a été réalisée sur 71 000 patients entre 2009 et 2013, et publiée dans The Lancet en 2014, permettant d’émettre des conclusions quant à l’utilisation en général des AOD (54).
On constate ainsi que les études n’ont pas été menées de la même façon. Par exemple, l’essai RE-LY pour le dabigatran n’a pas été effectué en double aveugle. De même, les populations des différents essais ne sont pas exactement comparables, elles sont à plus haut risque ischémique dans l’étude ROCKET-AF concernant le rivaroxaban avec un nombre de patients plus important ayant un score CHADS2 compris entre 3 et 6. L’essai ARISTOTLE
est le seul à démontrer la supériorité de son anticoagulant apixaban sur le critère primaire d’efficacité, la survenue d’hémorragie et de décès. Enfin, le TTR pour les patients sous AVK est variable selon les études.
Malgré ces différences, cette méta-analyse met en évidence une diminution globale significative du risque d’AVC et d’embolie systémique de 19 %, ainsi qu’une diminution de la mortalité toute cause de 10 % et des hémorragies intracrâniennes de 52 %, un risque similaire d’hémorragies majeures, mais une augmentation des saignements gastro-intestinaux de 25 % avec les AOD, par rapport à la warfarine.
Des méta-analyses plus récentes soulignent qu’après comparaison entre ces trois AOD, l’apixaban serait associé au plus faible risque hémorragique, contrairement au
rivaroxaban qui pourrait être associé à un risque de saignement plus élevé, pour les patients de tout âge (55)(56).
2.2.4. Posologies
Parmi ces trois AOD, dans la prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients ayant une FA non valvulaire, il est recommandé, selon l’HAS, de prescrire :
- Le dabigatran à la dose de 150 mg, deux fois par jour au long cours (57).
- Le rivaroxaban à la dose de 20 mg en une seule prise quotidienne. Aucun ajustement posologique est nécessaire chez la personne âgée (58).
- L’apixaban à la dose de 5 mg, deux fois par jour (59).
Chez les patients à risque, la dose recommandée est réduite. Les différentes situations sont résumées dans le tableau 5 ci-dessous.
Tableau 5 : Populations particulières des AOD et conduites à tenir recommandées en cas de FA. Populations particulières Dabigatran DR = 110 mg x 2/j Rivaroxaban DR = 15 mg x 1/j Apixaban DR = 2,5 mg x 2/j In su ff is an ce r én al e C lC r (C oc k cr of t) e n m L /m
in ClCr < 15 Contre-indiqué Déconseillé Déconseillé
15 < ClCr < 30 Contre-indiqué Prudence Ø posologie Prudence Ø posologie 30 < ClCr < 50 Prudence Ø posologie si besoin Prudence Ø posologie Crsérique ≥ 133 µM/L + ≥ 80 ans ou ≤ 60 kg Prudence Ø posologie A tt ei n te H ép at iq u e IH ou MH Contre-indiqué AT + coagulopathie et RSCS Contre-indiqué Contre-indiqué ASAT/ALAT > 2 x LSN Déconseillé Prudence IH sévère Déconseillé
IH légère / modérée Prudence
P er son n es âgé es Entre 75 et 80 ans Prudence Ø posologie si besoin Prudence Prudence si + aspirine > 80 ans Prudence Ø posologie Prudence Prudence si + aspirine ≥ 80 ans + Crsérique ≥ 133 µM/L Prudence Ø posologie P oi d s < 50 kg Prudence ≤ 60 kg + Crsérique ≥ 133 µM/L Prudence Ø posologie
Gastrite, oesophagite, reflux gastro-intestinal
Prudence
Ø posologie
si besoin
Code couleur : Rouge : contre-indiqué ; Orange : non recommandé ou déconseillé́ ; Jaune : Prudence / surveillance / adaptation posologique
AT : Atteinte hépatique ; ClCr : Clairance de la créatinine ; Crsérique : Créatinine sérique ; DR : Dose réduite recommandée ; IH : Insuffisance hépatique ; LSN : Limite supérieure de la normale ; MH : Maladie hépatique susceptible d’avoir un impact
2.2.5. Contre-indications
Les AOD ont en commun les contre-indications suivantes (60) : - Saignement évolutif cliniquement significatif ;
- Lésion ou maladie à risque significatif de saignement majeur : ulcère gastro-intestinal, tumeur maligne à haut risque de saignement, lésion ou chirurgie cérébrales ou rachidiennes récentes, chirurgie ophtalmologique récente, hémorragie intracrânienne récente, varices œsophagiennes, malformations artério-veineuses, anévrysmes vasculaires ou anomalies vasculaires majeures intrarachidiennes ou intracérébrales ;
- Traitement concomitant avec tout autre agent anticoagulant ;
- Atteinte hépatique associée à une coagulopathie et/ou à un risque de saignement significatif ;
- Patients porteurs de prothèses valvulaires mécaniques ; - Rétrécissement mitral modéré à sévère ;
- Femmes enceintes ou en cours d’allaitement ;
- En cas d’hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients ; - Insuffisance rénale terminale avec clairance de la créatinine < 15 mL/min.
2.2.6. Interactions médicamenteuses
Les interactions médicamenteuses avec les anticoagulants oraux directs semblent moins importantes que celles concernant les AVK. Cependant, deux cibles ont été identifiées comme pouvant entraîner des interactions médicamenteuses cliniquement significatives : celle mettant en jeu la glycoprotéine P (P-gp) et celle concernant le CYP3A4 (61).
Rôle de la P-gp et interactions médicamenteuses avec le dabigatran
La P-gp est une protéine de transport située sur les membranes cellulaires, elle détermine les concentrations cellulaires et intracellulaires des médicaments. Ces transporteurs présents dans le foie et dans les tubules rénaux facilitent l’élimination des médicaments.
La P-gp affecte dans une moindre mesure la pharmacocinétique du rivaroxaban et de l’apixaban.
Les inhibiteurs de la P-gp peuvent augmenter les concentrations des médicaments. En pratique pour le dabigatran :
- Le ketoconazole, ciclosporine, tacrolimus sont contre-indiqués ;
Les inducteurs de la P-gp peuvent diminuer les concentrations des médicaments et leur efficacité. Ainsi, la rifampicine, millepertuis, phenytoine, carbamazepine sont à éviter avec le dabigatran.
Rôle du CYP3A4 et interactions médicamenteuses avec rivaroxaban et apixaban
Le rivaroxaban et l’apixaban sont des substrats du CYP3A4 hépatiques, dont l’activité est soumise à une forte variabilité dépendante de facteurs environnementaux, mais surtout de l’administration concomitante de médicaments. Parmi les inducteurs et les inhibiteurs de CYP3A4, seuls ceux qui modulent puissamment l’activité de la P-gp de façon concomitante entraînent des modifications cliniquement significatives.
Pour le dabigatran, le métabolisme hépatique ne passe pas par la voie des cytochromes (CYP450). Il n’y a donc pas d’interaction significative à envisager à partir de ces voies métaboliques.
Les médicaments inhibiteurs d’enzymes CYP diminuent la clairance des AOD métabolisés dans le foie et ainsi augmentent le degré d’anticoagulation avec une hausse de leur concentration plasmatique. En pratique pour le rivaroxaban ou l’apixaban, les anti-protéases, le ketoconazole et autres antifongiques azolés sont à éviter.
Les inducteurs d’enzymes CYP diminuant la concentration des AOD tels que la rifampicine, millepertuis, phenytoine, carbamazepine, sont à utiliser avec précaution.
2.2.7. Antidotes
2.2.7.1. L’idarucizumab, antidote spécifique du dabigatran
Il s’agit d’un fragment d’anticorps monoclonal humanisé qui se lie spécifiquement au dabigatran avec une très forte affinité et neutralise ainsi ses effets anticoagulants (62). Sa demi-vie est courte, il ne semble pas activer la coagulation et est bien toléré. Il réduit le saignement associé au dabigatran dans des modèles animaux.
Il a obtenu l’AMM en 2016. Chez des patients traités par dabigatran et présentant une hémorragie menaçant le pronostic vital ou nécessitant une chirurgie urgente, l’idarucizumab permet une neutralisation biologique complète dans 97 % des cas, sans documentation de son efficacité à réduire le saignement. L’évaluation de la concentration en dabigatran par des dosages spécifiques permet de guider et de rationaliser son utilisation.
Il est indiqué chez les patients adultes traités par dabigatran quand une réversion rapide de ses effets anticoagulants est requise pour une procédure invasive urgente ou en cas de saignements incontrôlés ou menaçant le pronostic vital. La posologie est de 5 g, sans ajustement lié à l’âge, la fonction rénale ou hépatique. Il n’a ni contre-indication ni
interaction médicamenteuse rapportée. Il expose potentiellement au développement d’anticorps, qui limiterait alors son utilisation répétée (63).
2.2.7.2. L’andexanet alpha, antidote anti-Xa
Facteur Xa (FXa) recombinant modifié, sans activité catalytique, il présente une haute affinité pour les inhibiteurs directs du FXa, mais également les complexes héparines-antithrombine et le fondaparinux (62).
Administré à des volontaires sains traités par rivaroxaban ou apixaban dans l’étude ANNEXA-4 présentée en 2016, l’andexanet alpha permet d’effondrer l’activité anti-Xa en deux à cinq minutes (64). Sa demi-vie est courte, justifiant d’une administration continue. Sa commercialisation est différée car la Food and Drug Administration (FDA) a demandé des informations complémentaires sur ses modalités de production ainsi que sur son efficacité à neutraliser l’edoxaban et l’enoxaparine.
2.2.7.3. L’aripazine, antidote « universel »
Le PER977 est le troisième antidote en cours de développement. Il s’agit d’une petite molécule cationique capable de se lier de façon non-covalente à différents anticoagulants, les inhibiteurs directs du FXa et de la thrombine, le fondaparinux, les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) et de les inhiber.
Les études in vitro ont montré son efficacité à inhiber l’apixaban, le rivaroxaban et l’enoxaparine. Chez des rats exposés à un surdosage en dabigatran, rivaroxaban, apixaban, ou edoxaban, l’arizapine réduit le saignement de plus de 90 %. Les études de phase 2 confirment ces résultats. Le mystère demeure quant à son mécanisme d’action, cependant, cette molécule a obtenu l’approbation de la FDA pour poursuivre son développement selon une procédure accélérée.
2.2.8. Pharmacovigilance
En France, un suivi de pharmacovigilance a été mis en place depuis la mise sur le marché des AOD. Les dernières données nationales relevées de mars 2016 à février 2017 ont permis un huitième point de suivi de pharmacovigilance concernant le dabigatran et le rivaroxaban, et un sixième rapport pour l’apixaban (65). Tous les cas, hors hémorragies et thromboses, qu’ils soient graves ou non graves, issus des centres régionaux de pharmacovigilance ou des laboratoires, ont été analysés.
2.2.8.1. Dabigatran
Au total 129 cas ont été revus, parmi lesquels 53 cas graves ont été retenus pour analyse. L’âge moyen était de 76,5 ans +/- 11 ans.
Un autre médicament est suspecté dans 12 cas sur 153, soit 22.6 % des cas.
Les effets décrits sont principalement des effets « procédure » (patient bénéficiant de l’antidote) (27 %), suivis des effets cardiovasculaires (12 %), des effets hématologiques (10 %), des effets cutanés (9 %), et des atteintes rénales (9 %). Huit décès ont été rapportés (8,5 %).
2.2.8.2. Rivaroxaban
L'analyse a porté sur 160 cas avec un âge moyen de 68,4 ans +/- 18 ans.
Sur les 160 cas analysés, la non-conformité d'utilisation n'a pu être évaluée que chez 36 patients. Parmi ces patients, 19 (53 %) présentaient au moins un critère de non-conformité (indications hors AMM, posologie inadéquate, surdosage, grossesse en cours).
Les effets indésirables les plus fréquents sont hématologiques (17 %), cutanéomuqueux (15 %), hépatobiliaires (12 %), neuropsychiatriques (8 %) et rénaux (8 %). Cinq décès ont été rapportés (3 %).
Concernant le rivaroxaban, le bilan ne fait pas apparaitre d’effets indésirables nouveaux, mais il s’enrichit de cas d’effets indésirables non listés dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP) actuel qui mériteraient de l’être : les syndromes de DRESS, les vascularites cutanées ou purpuras vasculaires et les douleurs musculo-squelettiques.
Le comité technique a approuvé l’arrêt du suivi national pour le dabigatran et rivaroxaban, ce qui n’empêche pas la poursuite de la surveillance de ces médicaments dans le cadre de la pharmacovigilance classique basée sur la notification spontanée.
2.2.8.3. Apixaban
L’analyse a porté sur 718 cas graves et/ou d’intérêt qui ont concerné 51,2 % de femmes avec un âge moyen de 76,9 +/- 12 ans.
Parmi ces cas, 68 décès ont été rapportés soit 9,5 % du total des cas, en lien avec des événements hémorragiques dans 87 % des cas, accident thromboembolique dans 2,9 % des cas. L’âge moyen des patients décédés était de 79,5 +/- 7,7 ans.
Les effets indésirables rapportés sont les effets hémorragiques hors anémies (59 %), dont 75 % d’hémorragies majeures, thromboemboliques (12 %), cutanés (10 %),
hématologiques (5,6 %), hépatiques (5 %), rénaux (3 %), neurologiques hors AVC (3 %), digestifs (2 %), pulmonaires (1,7 %) et généraux (1,5 %).
Peu de mésusage a été mis en évidence dans ce suivi : indication non conforme et sous dosage, chiffre à modérer devant l’existence de données manquantes. Le taux de notification est en baisse dans la fibrillation auriculaire.
L’ajout des vascularites et des alopécies dans l’information produit sera demandé au comité de pharmacovigilance.
Au niveau européen, un suivi régulier du profil de sécurité des AOD est également mis en place. Il repose sur l’évaluation des données de sécurité disponibles dans les rapports périodiques actualisés de pharmacovigilance (PSUR). Par ailleurs, ces spécialités font l’objet d’un plan de gestion de risques (PGR) comprenant le suivi des risques identifiés et potentiels de ces spécialités, ainsi que des études observationnelles permettant de collecter les données de sécurité liées à l’utilisation de ces médicaments.
L’ensemble des données disponibles en matière de pharmacovigilance, qui font l’objet d’une réactualisation régulière, ne met pas en évidence de risque hémorragique supérieur à celui des AVK et vont dans le sens des études princeps, tout comme les études post-AMM qui se veulent rassurantes. Ces essais en vie réelle permettent de mieux représenter la population traitée et particulièrement l’âge des patients sous traitement anticoagulant et leurs facteurs de risque.
2.2.9. Vie réelle
L’étude NACORA-BR (nouveaux anticoagulants oraux et risques associés) est une étude observationnelle du bénéfice/risque à court terme des AOD dabigatran et rivaroxaban chez les patients débutant un traitement et non précédemment traités par des AVK, réalisée par la Caisse Nationale de l’Assurance Maladie des Travailleurs Salariés (CNAMTS) en collaboration avec l’ANSM (66).
Cette étude comparative publiée en 2014, a inclus 71 589 patients en 2012 et les a suivis durant 90 jours après l’instauration du traitement ; 12 403, 10 436 et 48 750 patients dans les cohortes dabigatran, rivaroxaban et AVK respectivement. L’objectif principal était de comparer le risque hémorragique majeur entre les nouveaux utilisateurs d’AVK et d’AOD. Les objectifs secondaires étaient l’évaluation de l’efficacité des AOD vs AVK en comparant le risque d’évènements artériels thrombotiques chez les patients traités dans le cadre d’une FA, ainsi que de comparer le risque d’IDM à court terme et la mortalité toutes causes à 30 jours après une hémorragie majeure sous AOD ou AVK nécessitant une hospitalisation.
Les résultats de cette étude à partir des bases de données médico-administratives françaises ne montrent pas d’excès de risque hémorragique, ni d’excès de risque
thrombotique artériel chez les patients débutant un traitement par AOD vs AVK dans les 90 premiers jours de traitement.
Dans cette étude, 28 et 22 % des patients avaient une coprescription d’antiagrégants plaquettaires, et 6 et 9 % des patients avaient une coprescription d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), respectivement sous dabigatran et rivaroxaban.
Une autre étude des risques hémorragiques et thromboemboliques artériels liés au changement de traitement d’un AVK vers un AOD chez les individus nécessitant une anticoagulation à long terme en conditions réelles d’utilisation, nommée étude NACORA-SWITCH, a été réalisée par l’ANSM, en collaboration avec le Département des Etudes en Santé Publique et CNAMTS, et publiée en 2014 (67).
Au total, entre 2011 et 2012, 24 820 patients ont été inclus (9 520 dans le groupe switch et 15 300 dans le groupe non-switch), 70 % traités pour FANV. Cette étude rétrospective montre qu’à quatre mois de suivi, on n’observe pas d’augmentation de risque d’évènement hémorragique sévère chez les personnes qui remplacent leur traitement par AVK par un AOD, en comparaison avec celles qui restent sous AVK. Les résultats ne montrent pas non plus d’augmentation de risque d’AVC ischémique, d’embolie systémique, d’IDM ou d’évènements composites.
Les principales études observationnelles françaises mises en place par les laboratoires pour documenter l’impact de morbi-mortalité des AOD en réponse à la demande de la Commission de transparence de la HAS sont les études BROTHER et ENGEL 2 réalisées sur le SNIIRAM (Système national d’information inter-régimes de l’assurance maladie) (68). Ces études fournissent des données observationnelles à plus long terme (12 mois) que celles déjà disponibles, uniquement pour le rivaroxaban et le dabigatran (études en cours pour l’apixaban). Les analyses ont porté sur des patients naïfs d’un traitement anticoagulant oral et débutant un traitement par rivaroxaban, dabigatran ou AVK en 2013 (ENGEL) ou en 2013-2014 (BROTHER).
Dans ces études, les comparaisons entre le rivaroxaban (tous dosages) et les AVK suggèrent un moindre risque d’hémorragies majeures (dont les AVC hémorragiques) sous rivaroxaban. Elles n’ont pas non plus mis en évidence de différence sur le risque d’AVC ischémique/ embolie systémique à l’exception de l’étude BROTHER où il a été observé un risque moindre sous rivaroxaban 20 mg que sous AVK. S’agissant des comparaisons entre le dabigatran (tous dosages confondus) et les AVK issues de l’étude ENGEL 2, il a notamment été observé un risque moindre d’hémorragies majeures (dont les AVC hémorragiques) et d’AVC ischémique/ embolie systémique avec le dabigatran.
Les données de morbi-mortalité issues de ces études observationnelles sont à interpréter avec prudence. Elles sont d’un moindre niveau de preuve que celles issues des études pivots randomisées en raison de leurs différentes limites méthodologiques.
Globalement, ces études n’ont pas mis en évidence de risque hémorragique supplémentaire par rapport à ce qui a été observé dans les études, en comparaison aux AVK.
L’ensemble des données épidémiologiques disponibles pour le rivaroxaban et le dabigatran confirme un profil de patients différent selon l’anticoagulant prescrit à l’instauration du traitement. On observe ainsi une prescription préférentielle d’un AVK aux patients les plus à risque thrombotique et hémorragique. Les AOD ont été plus fréquemment instaurés par des cardiologues que les AVK, à l’exception des faibles dosages utilisés hors-AMM (sous-dosages), davantage prescrits par des médecins généralistes. Les études sur le SNIIRAM montrent également un profil de patients différent selon le dosage de l’AOD, les faibles dosages étant prescrits à une population plus à risque hémorragique et thrombotique que celle avec un dosage standard.
Les nouvelles études observationnelles montrent l’existence d’usages non conformes des anticoagulants oraux en France. Pour les AOD, les principaux observés sont la prescription chez des patients sans facteur de risque thromboembolique (score CHA2DS2
-VASc égal à 0) et des pratiques de sous-dosage. Des pratiques similaires existent également sous AVK, bien qu’elles semblent moins fréquentes. Il a également été observé des cas de surdosage, en l’absence d’adaptation posologique chez des patients relevant d’une diminution de dose d’après les RCP.
2.2.10. Surveillance
L’avantage des AOD est principalement un suivi biologique moins contraignant, de par l’absence de contrôle de l’INR. Cependant, comme pour tout traitement médicamenteux, une surveillance des patients sous traitement anticoagulant est nécessaire. Avant la mise en route du traitement, et au moins une fois par an en cours de traitement, il faut évaluer la fonction rénale en calculant la clairance de la créatinine selon la formule de Cockcroft ainsi que la fonction hépatique et doser l’hémoglobine.
Selon l’HAS, les recommandations sont plus strictes chez les sujets âgés de plus de 75 ans ou pesant moins de 60 kg, ou si la clairance de la créatinine était au départ entre 30 et 60 mL/mn, avec un contrôle de la fonction rénale tous les 6 mois. Ce contrôle est préconisé tous les 3 mois si la clairance de la créatinine était au départ < 30 mL/mn, ou pour les sujets âgés de plus de 75 ans selon l’ANSM (69)(50).
2.2.11. Coût
L’Assurance maladie a publié fin 2013 un récapitulatif du coût d’un traitement mensuel par anticoagulant oral, en tenant compte du suivi par INR : environ 15€ sous Coumadine®, 12,5€ sous Previscan®, 76€ sous Pradaxa® ainsi que sous Xarelto® et 72€ sous Eliquis® (70).
Une étude de pharmaco-économie publiée en 2014 s’est intéressée au rapport bénéfice/ efficacité de la prise en charge des patients sous AOD et sous warfarine selon une méthode validée par le CEESP (Commission Evaluation Economique et de Santé Publique) (71).
Cette étude prend en compte le coût du médicament en lui-même ainsi que le suivi biologique et le coût de prise en charge d’éventuels effets secondaires et événements liés au traitement et à la pathologie (AVC ischémique ou hémorragique, embolie systémique, saignements majeur ou non majeur mais cliniquement pertinent, IDM, décès). Le coût du traitement annuel de la warfarine s’élevait à 420€, ceux du dabigatran et du rivaroxaban étaient de 1126€, et le traitement par apixaban revenait à 1082€.
Les résultats montrent que seul l’apixaban a un rapport coût efficacité comparable à celui des AVK.
2.3. Recommandations
2.3.1. Européennes
L’ESC de 2016 donnent les recommandations suivantes (24) :
- La prise d’un traitement anticoagulant contre le risque thromboembolique est recommandée chez les patients porteurs de fibrillation auriculaire ayant un score CHA2DS2-VASc supérieur ou égal à 2 chez les hommes, et supérieur ou égal à 3 chez
les femmes, selon un niveau de preuve I et un grade A.
- A l’initiation d’un traitement anticoagulant, l’utilisation des AOD est recommandé en première intention devant leur bénéfice clinique net par rapport aux AVK, en l’absence de contre-indication, avec un niveau de preuve I et un grade A.
- Les AVK sont recommandés pour les patients en fibrillation auriculaire avec une valve cardiaque mécanique ou un rétrécissement mitral modéré à sévère (niveau I, grade B).
- Pour les patients traités par AVK, le TTR doit être aussi élevé que possible et surveillé régulièrement (niveau I, grade A).
- Un traitement anticoagulant par AVK peut être remplacé par un AOD si le TTR est insuffisant malgré une bonne observance, ou si préférence du patient, en l’absence
