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IV
3.2.1 Clonage des régions en amont du gène MFSD2a dans le plasmide pGL3-Basic ... 32 3.2.2 Transfection des diftërentes constructions dans les cellules I-IEK293T,
BeWo, JAR, JEG-3 et CTV ... 33 3.2.3 Dosage de l'activité luciférase et identification de la région promotrice. 33 3.3 Détection de la protéine MFSD2a au niveau cellulaire et exosomal ... 34 3.3.1 Transfection des cellules HEK293T, COS-7, BeWo et microporation des
cellules CTV ... 34 3.3.2 Détection de la protéine dans des lysats cellulaires et exosomes par
im1nunobuvardage ... 34 3.3.3 Vérification de la présence de MFSD2a membranaire sur les cellules et
exosomes de cellules HEK293T, transfectéres avec MFSD2-V5, par cytométrie en flux et immunotluorescence ... 36 3.4 Tests statistiques ... 38 CHAPITRE IV
RÉSULTATS ... 39 4.1 Caractérisation des ARNm de MFSD2a dans les lignées cellulaires BeWo, JAR
etJEG-3 ... 39 4.1.1 Analyses RT-PCR pour MFSD2a sur les ARN totaux de cellules
HEK293T, BeWo, CTV, JAR et JEG-3 ... 39 4.1.2 Analyse 5' RACE des AR totaux de HEK293T afin d'identifier le site
d'initiation de transcription ... 40 4.2 Localisation et caractérisation de la région promotrice du gène MFSD2a ... 42 4.2.1 Clonage de la région en amont du gène MFSD2a dans le plasmide
PGL3-Basic ... 42 4.2.2 Analyse de l'activité promotrice de MFSD2a par l'utilisation de mutants
de délétions ... 43 4.3 Détection de la protéine MFSD2a dans les cellules et exosomes des cellules
HEK293T, BeWo et CTV ... 47 4.3.1 Détection de la protéine MFSD2a dans le cerveau et le cytotrophoblastes
villeux par immunobuvardage ... 47 4.3.2 Vérification de la présence de MFSD2a membranaire sur les cellules par
i1nmunotluorescence ... 49 4.3.3 Vérification de la présence de MFSD2a dans les exosomes par cytométrie
v
CHAPITRE V o o o o oooooooo . . . .. . o . . . .. . . o . . . . o . . . OOOoO . .. . . .. . . o . . . .. .. . . O O S 6 DISCUSSION ET CONCLUSIONS ... 5 6 5 01 Caractérisation de I'ARNm ... o 5 6 5 . 2 Caractérisation de la région promotrice 0 . . OOOOo . . o . . . . o . . . OOoO . . . . o . . . oooooo . . . 00 . . 5 8 5 0 3 Localisation de la protéine MFSD2a ... o 60 BIBLIOGRAPHIE o o o o o o o ooo o o o o o o o o o o o o o o o ooooooo o o o ooooo o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o ooo o o o o o oooo o o oo o o oo o o oooooooooooo 6 5
LISTE DES FIGURES
Figure Page
1.1 Organisation générale de I"ARN d'un rétrovirus ... 5
1.2 Cycle de réplication des rétrovirus ... 7
1.3 Représentation schématique de la séquence intégrée d'un rétrovirus ... 8
1.4 Mécanisme d'endogénisation rétroviral ... 10
1.5 Arbre phylogénétique des rétrovirus humains ... !! 1.6 Conséquence de l'interaction entre une protéine d'enveloppe et son récepteur ... 12 1. 7 Schéma de l'unité meterno-fœtale et de la villosité choriale ... 1 3 1 .8 ldenti
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cation de la région promotrice de Syncytine-2 répondant à la forskoline dans les cellules BeWo ... 16 1.9 Promoteur minimal complexé avec I'ARN polymerase Il et les GTFs montrant les éléments de régulations ... 17 1.10 Niveau d'expression des ARNm et protéique de MFSD2a dans différents tissus ... 1 9 1.11 Analyse in situ de section de villosités choriales humaines pour l'expression de Syncytine-2 et MFSD2a ... 20 1.12 Domaines transmembranaires et représentation 3D de 1' isofonne 2 de MFSD2a (530 aa) ... 21 1. 13 Schéma des interactions connues avec MFSD2a ... 221 . 14
8
iogenèse des exosomes ... 253.1 Isolement des exosomes par ultracentrifugation différentielle ... 36
3.2 Schema de bille de phényl-sépharose avec des exosomes fixés à leur surface et marqués avec des anticorps ... 38
VIl
4.1 Analyse de l'expression de MFSD2a dans les lignées cellulaires de
choriocarcinomes ... 39 4.2 Produit de PCR de la dernière PCR nichée de la réaction de S'RACE des
ARN totaux de cellules HEK293T ... 40 4.3 S'RACE effectué sur les ARN totaux de cellules HEK293T ... .41 4.4 Schéma des diftërentes régions du promoteur du gène MFSD2a cloné dans le
plasmide pGL3-Basic ... 42 4.5 Niveaux d'expression relative de la luciférase des différents clones dans les
cellules HEK293T ... 43 4.6 Activité promotrice des différents mutants de délétions du promoteur dans les cellules BeWo ... 44 4.7 Induction de l'activité promotrice des mutants de délétion de MFSD2a dans
les cellules BeWo suite
à
l'activation par la forskoline ... 46 4.8 lmmunobuvardage anti-MFSD2a sur lysats de cerveaux ou CTV humains . .47 4.9 lmmunobuvardage anti-VS sur lysats de cellules fusionnant, exprimantMFSD2a ou MFSD2a-V5 et Syncytin-2 ... 48 4.10 Vérification de la détection et colocalisation du tag VS et MFSD2a dans les
cellules COS-7 ... 49 4.11 Vérification de l'expression de MFSD2a et MFSD2a-V5 dans les cellules
HEK293T ... 50 4.12 Analyse de l'expression de MFSD2a-V5 au cours du temps par
immunofluorescence dans des cellules HEK293T ... 51 4.13 Co-expression de MFSD2a- VS et Syncytine-2 dans des cellules HEK293T.52 4.14 Détection de MFSD2a-V5 dans les cellules HEK293T transtèctées avec
MFSD2a- VS et Syncytine-2 ... 53 4.15 Détection de la protéine MFSD2a
à
la surface des exosomes provenants deLISTE D
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TABLEAUX
Tableau Page
Tableau III.I Condition de PCR et amorces pour la détection des ARNm codants et les clonages de la région promotrice de MFSD2a ... 30
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RÉSUMÉ
La protéine MFSD2a est un récepteur membranaire exprimé dans la plupart des tissus du corps humain. Dans le placenta, elle forme un complexe liga nd-récepteur avec Syncytine-2. Ceci permet la formation et le renouvellement du syncytiotrophoblaste, une zone d'échange facilitée entre le sang de la mère et du fœtus. Contrairement
à
Syncytine-2, ni la régulation de l'expression, ni sa présence à la surface des cellules ou leurs exosomes ne sont connus pour MFSD2a. Ce projet a donc pour but de déterminer ces caractéristiques. Nous supposons quïl existe une modulation transcriptionnelle importante de MFSD2a au niveau placentaire, et que la protéine est présente à la surface des cellules et leurs exosomes. Afin de tester ces hypothèses, trois étapes seront nécessaires : 1) rechercher et caractériser les ARN m codants pour MFSD2a dans diftërents types cellulaires; 2) localiser la région promotrice du gène MFSD2a et 3) détecter la protéine MFSD2a dans différents types cellulaires et leurs exosomes. Pour ce faire, nous aurons recours à l'utilisation de techniques suivantes : RT-PCR, S'RACE, immunobuvardage, essais luciférase, cytométrie en tlux et microscopie confocale. Les résultats obtenus montrent qu'ilexiste des éléments de régulation synergique en amont du gène codant pour MFSD2a et que son expression peut être induite par le biais de son promoteur. La forskoline augmente l'activité de la région promotrice de MFSD2a de la même manière que celle de Syncytine-2. La localisation de la protéine MFSD2a, à la membrane et a
l'intérieur des syncytia,
à
été mise en évidence dans différents types cellulairesà
l'aide de la microscopie confocale et dans des exosomes grâce a la cytométrie en flux. La poursuite de l'étude de cette protéine est impottante afin d'améliorer nos connaissances fondamentales et notre compréhension des maladies placentaires.INTRODUCTION
Cette recherche s'inscrit dans une problématique générale de compréhension du rôle des protéines rétrovirales endogènes humaines et de leurs partenaires d'interaction au niveau placentaire, afin de déterminer leurs impacts potentiels dans un cadre pathologique.
Les rétrovirus endogènes humains (HERY) sont des rétrovirus qui ont infecté des cellules germinales humaines il y a plusieurs dizaines de millions d'années (van der Kuyl, 20 12). Suite
à
une accumulation de mutations dans leur génome, ces rétrovirus ont perdu leur capacité de réplication et d'infection. Cependant, cet1ains gènes persistent et sont toujours en mesure de coder efficacement pour des protéines d'enveloppe comme les Syncytines. Les Syncytines-1 et -2 (S 1 et S2) sont des protéines d'enveloppe rétrovirales qui conféraient au virus sa capacité fusogénique (Blaise et al., 2003). Celles-ci leur permettaient d'infecter les cellules en interagissent avec des protéines membranaires fréquemment retrouvées à la surface des cellules, comme MFSD2a. En effet, MFSD2a est un symporteur de lysophosphatydilcholine (LPC) présent dans beaucoup de tissus du corps humain (Uhlen et al., 20 15). La relation ligand-récepteur qui existe aujourd'hui entre Syncytine-2 et MFSD2a se retrouve au niveau du placenta et permet la fusion des cellules trophoblastiques (Renard et al., 2005). Ces cellules vont former le syncytiotrophoblaste (STB), une zone d'échange privilégiée entre la mère et le fœtus.Le placenta est un organe transitoire, présent uniquement au cours de la grossesse, qui permet les échanges nutritionnels et le maintien de l'équilibre immunitaire entre la mère et le fœtus. Il a aussi été démontré que le placenta est une
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Les implications théoriques et appliquées de ce projet sont respectivement. l'approfondissement des connaissances fondamentales sur MFSD2a, sa potentielle implication au niveau placentaire et son rôle éventuel dans la prééclampsie.
CHAPITRE 1
ÉTAT DES CONNAISSANCES
1.1 Les rétrovirus
Les virus sont des agents infectieux, parasites obligatoires, ne possédant qu'un seul type d'acide nucléique (ADN ou ARN) et totalement dépendent des mécanismes cellulaires de leurs hôte pour survivre. Ils infectent tous les types cellulaires et peuvent parfois produire d'importantes modifications cellulaires (Madigan et al., 2006). David Baltimore, prix Nobel de médecine 1975, est l'auteur d'une classification, qui porte son nom, et qui permet de classer les virus en sept groupes selon différentes caractéristiques génomiques (ADN/ARN, sens, nombre de copies, etc.) (Baltimore. 1971 ).
Les rétrovirus font partie du groupe VI de la classification de Baltimore. Cela signifie qu'ils sont des virus à ARN, possèdent une capside icosaédrique enveloppée et une structure génomique comprenant deux molécules d. ARN sens simple brin à polarité positive (Baltimore, 1971). Ils ont une taille d'environ 90 à 120 nanomètres et sont très répandus dans le monde animal. Ils sont la cause de beaucoup de maladies, peuvent induire des cancers, irnmunodéfïcience (tel que le SIDA) ou des anémies. Ils sont capables d'infecter beaucoup de types cellulaires différents et leur présence peut avoir un effet nocif
à
court (quelques semaines) ouà
long terme (plusieurs années) (McGuire et al., 1971, De Gruttola et al., 1986).5
Le génome des rétrovirus possède une organisation générale de I'ARN viral comme suit (Figure 1.1) : 5' RIU5-gag-pro-po/-env-U3/R 3· (Voevodin et Marx, 2009).
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R: est une séquence terminale longue répétée aux deux extrémités qUI sera la première partie de l"ADNe .
U5 et U3 : sont les longues séquences répétées correspondant respectivement aux extrémités 5' et 3' de l"A RN (Seibert et al., 1995).
PBS (Primer Binding Site) et PTT: La séquence PBS est une séquence d'attachement de I'ARNt sur I'ARNm. L'ARNt servira d'initiateur pour la rétro-transcription. La séquence PTT est la région nécessaire
à
l'amorçage de la rétro-transcription du brin (+).L: cette séquence contient trois différents signaux. Un premier nécessaire à la fixation des ribosomes sur la molécule d' ARN (Patschinsky et al., 1986), le deuxième aide la formation de dimères d' ARN (Dhar et al., 1980) et le troisième est impliqué dans l'encapsidation des ARN viraux (Darlix, 1986).
Gag est un gène codant pour les protéines de structures comme la matrice, capside et nucléocapside.
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Les protéines d'enveloppe jouent un rôle crucial pour le virus. Codées par le gène env, ce sont les protéines responsables de la tïxation des virions sur les récepteurs spécifiques. Ces complexes protéiques sont divisés en deux parties principales, la glycoprotéine de surface (SU) qui est l'antigène majeur, et la pottion transmembranaire (TM) qui maintient le SU à la surface membranaire (Perez et al., 1992) (Figure 1.3). L'intéraction de la SU avec le récepteur membranaire de la cellule hôte va induire un changement de conformation de la portion TM, ce qui expose alors le peptide de fusion et permet son insettion dans la membrane cellulaire, catalysant ainsi la fusion du virion avec la cellule hôte (Flint,
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9
1.2 Les HERY
À
la diftërence des rétrovirus exogènes, qui cherche à intégrer leur matérielgénétique dans des cellules spécifiques, les rétrovirus endogènes sont déjà intégrés dans toutes les cellules de l'organisme (Denner, 20 16). Grâce au séquençage du génome humain, il a été montré que 45% de notre ADN est composé d'éléments transposables comme les rétroéléments ou les transposons. Cependant, environ 5 à 8% de la totalité de notre génome est constitué de séquences ayant des homologies avec des rétrovirus infectieux et ces séquences sont transmises de génération en génération (van der Kuyl, 20 12). L'existence de ces séquences peut être expliquée par le cycle réplicatif des rétrovirus qui possèdent la capacité de s'intégrer dans l'ADN de l'hôte. Il y a des millions d'années, certains rétrovirus ancestraux ont intégré leur ADN viral dans des cellules germinales humaines. Ceci a conduit à une transmission verticale de ces séquences virales d'une génération à l'autre et on parle alors de rétrovirus« endogènes » humains (HERY) (van der Kuyl, 2012) (Figure 1.4). Les HERVs sont divisés en trois classes (1, Il et III) (Figure 1.5) et chaque classe contient plusieurs sous-groupes. Ils sont classés en fonction de leur sim i 1 itude avec différents rétrovirus infectieux. Les H ER Vs de classe l sont apparentés aux gammarétrovirus, ceux de la classe 11 sont apparentés aux bétarétrovirus et ceux de la classe III aux spumavirus (van der Kuyl, 20 12).
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10Figure 1.4 Mécanisme d'endogénisation rétroviral (Dupressoir· et al., 2012). Les rétrovirus ont la capacité d'insérer leur matériel génétique dans le génome des cellules infectées. L'infection conduit habituellement
à
une production de virions qui propageantl'infection, horizontalement,
à
d'autres individus. Dans de rares occasions, les virus peuvent infecter des cellules de lignées germinales, ce qui conduit alorsà
une transmission vetticaledu proviru dans toutes les cellules et donc à son endogénisation. Au cours de l'évolution, la majorité des gènes ont subi des mutations délétères, mais certains sont toujours fonctionnels,
Endogenous and exogenous retroviruses of humans ••ogtf'lous.;. no tMooenoU't· res El 0
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Il lill 1 ..,. 1 0--~ 0- - ~FigUJ·e 1.5 Arbre phylogénétique des rétrovirus humains (van der Kuyl,
2012). Représentation des différentes branches de l'arbre phylogénétique des
rétrovirus humains présentés avec leurs organisations génomiques type.
Ces virus sont maintenant inactifs. Une accumulation d'altération génétique a
fait en sorte que seuls quelques rares éléments sont toujours capables de produire des protéines fonctionnelles (van der Kuyl, 20 12). Parmi les protéines conservées, on trouve surtout des protéines d'enveloppe, permettant la fusion de la particule virale
avec la cellule cible, qui s'exprimaient autrefois à la surface des particules virales et
qui se retrouvent aujourd'hui exprimées à la surface de certaines cellules (van der Kuyl, 2012). La fusion cellulaire débute par l'adhésion cellulaire à l'aide d'une
interaction de type ligand-récepteur, formant des faisceaux d.hélices A
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et aidé par des molécules signalétiques (Larsson et al., 2008). Syncytine-1 se lieà
son récepteurSLCIA5/ASCT2/RDR, un transporteur d'acide aminé et récepteur rétroviral de type
D (Blond et al., 2000a, Malassine et al., 2005). Syncytine-2 se lie
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fusion of virion/cell membranes Retroviral infection syncytium Cell-cell fusionFigure 1.6 Conséquence de l'interaction entre une protéine d'enveloppe et son récepteut·: fusion du virion avec sa cellule cible (gauche) ou fusion des cellules formant un syncytium (droite) (Dupt·essoir et al., 2012).
13
1.3 Le placenta
Le placenta est un organe transitoire présent uniquement lors de la grossesse et qui assure les échanges métaboliques entre la mère et le fœtus. Il protège aussi le fœtus contre les bactéries et autres substances toxiques. Le placenta croit jusqu'à la 36c semaine, d'abord par hyperplasie puis par hypertrophie des cellules du trophoblaste (Roberts et al., 20 16).
À
terme, il forme un disque d'environ 22 cm de diamètre pour 2,5 cm d'épaisseur pesant environ 500g (Burton and Fowden, 20 15). Il possède deux faces, une fœtale (ou choriale) avec une bordure en brosse et une basale rattachée à la paroi utérine (Ganapathy et al., 2000). La chambre intervilleuse et les villosités choriales se localisent entre ces deux faces (Figure 1.7). Elles sont considérées comme les unités structurales et fonctionnelles du placenta humain et peuvent atteindre une surface de 14 m2 au terme d'une grossesse normale (Burton and Fowden, 20 15). -;;; E "' " 2 ~"
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(CT) syncytio trophoblast (ST) extravillous trophoblasts (EYT) uterine arteryFigure 1.7 Schéma de l'unité meterno-fœtale et de la villosité choriale
(modifié à partir de (Lavialle et al., 2013)).
Selon Burton et Fowden (2015), la villosité choriale n'est constituée dans sa structure définitive que vers la troisième semaine après la fécondation. Une première
- -
-14
vague prolitërative de cytotrophoblastes va coloniser le syncytiotrophoblaste interlacunaire formant alors l'ébauche de la villosité choriale. Les colonnes de cytotrophoblastes seront
à
leur tour envahies par une prolifération mésenchymateuse d'origine embryonnaire, ce qui permettra la croissance de la villosité.Le placenta assure cinq fonctions qui sont essentielles au développement fœtal: 1) respiratoires par les échanges gazeux, 2) nutritionnelles par le transport de métabolites et dïons, 3) excrétoires par le transpo1t des déchets, 4) endocrines par la production d'hormones et 5) immunologiques. Il permet la greffe semi-allogénique du fœtus en étant l'intermédiaire entre deux systèmes immunitaires (Simpson et al., 1992, Faber, 1993). Toutes ces fonctions sont modulées par la qualité du syncytiotrophoblaste qui se forme et se renouvelle par la fusion des cytotrophoblastes (Larsson et al,. 20 Il). Cette fusion est possible grâce à la présence de protéines fusogéniques faisant partie de la famille des HERY : les Syncytines-1 et -2 (HE RY-W et HERY -FRD) (Blond et al., 1999; Blaise et al., 2003). La Syncytine-2 possède aussi un potentiel immunosuppresseur qui pourrait protéger le fœtus contre le système immunitaire de la mère (Mangeney et al., 2007).
La prééclampsie (PE) est une complication obstétricale fréquente, multisystémique qui touche 2 à 10% des femmes (Foucade et al., 20 14). Elle se définit par l'apparition d'un épisode d'hypertension artérielle persistant avec une pression a1térielle diastolique supérieure ou égale à 90 mmHg et une protéinurie supérieure à 0,3g par jour. Dans certains cas, elle peut évoluer en éclampsie et mettre alors en danger la vie de la mère ou de l'enfant (Foucade et al., 20 14). La cause de cette maladie n'est pas connue. Elle touche les femmes souvent après 20 semaines de grossesse. La maladie peut également survenir plus tardivement, peu de temps avant l'accouchement ou parfois même après l'accouchement (Foucade et al., 2014). De manière intéressante, un défaut d'expression des Syncytine a été associé à la prééclampsie et il a été montré que la diminution de l'expression des Syncytine-1 et
