Synthèse, étude RMN, complexation et évaluation biologique de nouvelles 1,5-benzodiazépines, pyrazolo[3,4-d] [1,2,3] triazines, 6-méthylpyrazolo[3,4-d]pyrimidines et leurs acyconucléosides

Texte intégral

(1)UNIVERSITÉ MOHAMMED V – AGDAL FACULTÉ DES SCIENCES Rabat . N° d'ordre :2563. THÈSE DE DOCTORAT Présentée par :. L’Houssaine EL GHAYATI Discipline: Chimie Spécialité: Chimie Organique et Bio-Organique *****************************************. SYNTHESE, ETUDE RMN, COMPLEXATION ET EVALUATION BIOLOGIQUE DE NOUVELLES 1,5-BENZODIAZEPINES, PYRAZOLO[3,4-d][1,2,3]TRIAZINES, 6-METHYLPYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINES ET LEURS ACYCLONUCLEOSIDES. Soutenue le: 14 Janvier 2012, Devant le jury : Président : El Mokhtar ESSASSI. Professeur à la Faculté des Sciences de Rabat. Examinateurs : Mohammed BENCHIDMI. Professeur à la Faculté des Sciences, Rabat. Mohammed LACHKAR. Professeur à la Faculté des Sciences, Fes. Moha TAOURIRTE. Professeur à la Faculté des Sciences et Techniques, Guelz, Marrakech. Mohamed LABD TAHA. Professeur à la Faculté des Sciences, Agadir. El Mostafa TJIOU. Professeur à la Faculté des Sciences, Rabat. .

(2) . A la mémoire de mon Père, Le souvenir des moments passés ensemble, double en moi la tristesse de savoir que plus jamais, vous ne profiterez du fruit de ce travail. Paix à ton âme. Puisse dieu, le tout puissant, t'avoir en sa sainte miséricorde.. A ma mère ; A mes soeurs ; A mes frères ; A toute ma famille ; A mes amis ; A tous ceux qui me sont chers ; Pour leur présence de tous les instants, Pour le soutien qu’ils m’ont apporté, Avec toute mon affection et ma reconnaissance.. . .

(3) $YDQWSURSRV . . &H WUDYDLO D pWp UpDOLVp FRQMRLQWHPHQW DX /DERUDWRLUH GH &KLPLH. 2UJDQLTXH +pWpURF\FOLTXH GH OD )DFXOWp GHV 6FLHQFHV GH 5DEDW VRXV OD GLUHFWLRQ GX 3URIHVVHXU (O 0RVWDID 7MLRX HW DX /DERUDWRLUH GH &KLPLH ELR 2UJDQLTXH$SSOLTXpHGHOD)DFXOWpGHV6FLHQFHVG·$JDGLUVRXVODGLUHFWLRQGH 0RQVLHXUOH3URIHVVHXU0RKDPHG/DEG7DKD . . -·H[SULPHPDWUqVYLYHUHFRQQDLVVDQFHDX3URIHVVHXU(O0RVWDID7MLRX. TXLDGLULJpFHWUDYDLODYHFXQHJUDQGHFRPSpWHQFH6DJUDQGHGLVSRQLELOLWp VRQ G\QDPLVPH HW VD ULJXHXU VFLHQWLILTXH P·RQW LQFLWp j DOOHU WRXMRXUV GH O·DYDQW-·DLpWpSDUWLFXOLqUHPHQWVHQVLEOHjODFRQILDQFHTX·LOP·DWpPRLJQpH /HV WkFKHV TX·LO P·D FRQILpHV P·RQW SHUPLV G·DFTXpULU XQH H[SpULHQFH WUqV HQULFKLVVDQWHMHWLHQVjOXLDGUHVVHUPHVSOXVYLIVUHPHUFLHPHQWV . . -H WLHQV j H[SULPHU PD SOXV SURIRQGH JUDWLWXGH DX 3URIHVVHXU. 0RKDPHG/DEG7DKDSRXUP·DYRLUDFFXHLOOLDXVHLQGHVRQODERUDWRLUHSRXU OD UpDOLVDWLRQ GH OD GHX[LqPH SDUWLH GH FH WUDYDLO PDLV VXUWRXW SRXU DYRLU VXWRXWDXORQJGHPRQWUDYDLOSDUVRQHQWKRXVLDVPHVDKDXWHFRPSpWHQFH HW VHV TXDOLWpV KXPDLQHV PH IDLW GpFRXYULU HW DLPHU OH WUDYDLO GH UHFKHUFKH HQV\QWKqVHGHVDF\FORQXFOpRVLGHVHQSURGLJXDQWGHSUpFLHX[FRQVHLOV4X·LO WURXYHLFLO·H[SUHVVLRQGHPDVLQFqUHUHFRQQDLVVDQFH . . -·DGUHVVH PD SURIRQGH UHFRQQDLVVDQFH j 0RQVLHXU OH 3URIHVVHXU. (O0RNKWDU(VVDVVLUHVSRQVDEOHGHO·8)5©3KDUPDFRFKLPLHPROpFXODLUH (QYLURQQHPHQWª SRXU VD FRQILDQFH TX·LO P·D WpPRLJQpH HQ P·DFFXHLOODQW GDQV VRQ ODERUDWRLUH HW P·D FRQWLQXHOOHPHQW FRQVHLOOp GH ELHQ PHQHU PHV WUDYDX[ GH UHFKHUFKH ,O PH IDLW OH JUDQG KRQQHXU j SUpVLGHU PRQ MXU\ GH WKqVH . . - DGUHVVH PHV VLQFqUHV UHPHUFLHPHQWV j 0RQVLHXU 0RKDPPHG. %HQFKLDGPL SURIHVVHXU j OD )DFXOWp GHV 6FLHQFHV GH 5DEDW G DYRLU DFFHSWp GH MXJHU FH WUDYDLO -·HVSqUH TX LO WURXYH LFL O H[SUHVVLRQ GH PD SURIRQGH JUDWLWXGH .

(4) . -H UHPHUFLH YLYHPHQW 0RQVLHXU 0RKDPPHG /DFKNDU 3URIHVVHXU j OD. )DFXOWp GHV 6FLHQFHV 'KDU (O 0DKUD] GH )qV G DYRLU DFFHSWp GH MXJHU FH WUDYDLOPDOJUpVRQORQJGpSODFHPHQW . . 0HV UHPHUFLHPHQWV YRQW pJDOHPHQW j 0RQVLHXU 0RKD 7DRXULUWH SRXU. DYRLU DFFHSWp GH SDUWLFLSHU j FH MXU\ GH WKqVH PDOJUp FHV QRPEUHXVHV RFFXSDWLRQV . . -H UHPHUFLH OH 'RFWHXU $ODLQ )UXFKLHU SRXU OD UpDOLVDWLRQ GHV. H[SpULHQFHV SRXVVpHV GH 501 HW G·DYRLU SDUWDJp VRQ VDYRLU IDLUH VXU O·XWLOLVDWLRQGHFHWRXWLOGHFRQILUPDWLRQGHVVWUXFWXUHV . -HUHPHUFLHOH3URIHVVHXU/DKFHQ(O$PPDULjOD)DFXOWpGHV6FLHQFHV. GH5DEDWSRXUOHVpWXGHVFULVWDOORJUDSKLTXHV . -H UHPHUFLH pJDOHPHQW OH SURIHVVHXU $EGHVVOHP )DUDM j OD IDFXOWp GH. 0pGHFLQH GH O·8QLYHUVLWp /LEUH GH %UX[HOOHV SRXU OHV WHVWV DQWLKpSDWLWHV& DQWL%9'9

(5) . -H UHPHUFLH pJDOHPHQW OH SURIHVVHXU 2PDU 0RXNKD FKDILT 6RXWKHUQ. 5HVHDUFK ,QVWLWXWH 'UXJ GLVFRYHU\ 'LYLVLRQ $ODEDPD 86$ SRXU O·HQUHJLVWUHPHQW GHV VSHFWUHV GH 501 HW GH PDVVH DLQVL TXH SRXU FHV GLVFXVVLRQVHQULFKLVVDQWHVFRQFHUQDQWODFDUDFWpULVDWLRQGHQRVSURGXLWV . -H UHPHUFLH pJDOHPHQW OH SURIHVVHXU /DXUHQW 0HLMHU GLUHFWHXU GH. UHFKHUFKH DX &156 j OD VWDWLRQ ELRORJLTXH GH 5RVFRII HQ )UDQFH SRXU OHV WHVWVG·DFWLYLWpLQKLELWULFHGHVSURWpLQHVNLQDVHV . / DERXWLVVHPHQW GH FHWWH WKqVH D pWp DXVVL HQFRXUDJp SDU GH. QRPEUHXVHV GLVFXVVLRQV DYHF GHV FROOqJXHV GH GLIIpUHQWHV GLVFLSOLQHV HQ SDUWLFXOLHU OHV PHPEUHV GH O·pTXLSH GH &KLPLH ELR2UJDQLTXH $SSOLTXpH G·$JDGLUMHOHVUHPHUFLHWRXVLQILQLPHQW . 0HVUHPHUFLHPHQWVYRQWDXVVLjPDIDPLOOHHWPHVDPLVTXLDYHFFHWWH. TXHVWLRQ UpFXUUHQWH © TXDQG HVWFH TXH WX VRXWLHQGUDV WD WKqVH " ª ELHQ TX·DQJRLVVDQWH HQ SpULRGH IUpTXHQWH GH GRXWHV P·RQW HQFRXUDJp G·DWWHLQGUH PRQREMHFWLIILQDO.

(6) Liste des abréviations Ac. Acétyle. ADN. Acide désoxyribonucléique. Ar. Aryle. ATP :. adénosine 5’-triphosphate. ARN. Acide ribonucléique. BVDV :. virus de la diarrhée bovine. CI50. Concentration requise pour l’inhibition à 50% de l’activité biologique. COSY. Homonuclear correlation spectroscopy. į. Déplacement chimique exprimée en ppm. d. Doublet. DCM. Dichlorométhane. dd. Doublet dédoublé. ddd. Doublet dédoublé dédoublé. HMBC. Heteronuclear Multiple Bond Correlation. HMQC. Heteronuclear Multiple Quantum Coherence. J. Constante de Couplage. m. Multiplet. Ȟ. Fréquence en I.R. (exprimé en Hz). Pf. Point de fusion. Ph. Phényle. ppm. Partie par million. Rdt. Rendement. t.a.. Température ambiante. TFA. Acide trifluroroacétique. THF. Tétrahydrofurane. TMS. Triméthylsilane. VHA :. virus de l’hépatite A. VHB :. virus de l’hépatite B. VHC :. virus de l’hépatite C. VIH :. virus de l’immunodéficience humaine. BTBA:. bromure de tétra-n-butylammonium.

(7) . SOMMAIRE.

(8) 6RPPDLUH BBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBB. SOMMAIRE ABREVIATIONS 1. INTRODUCTION GENERALE. CHAPITRE I REVUE BIBLIOGRAPHIQUE SUR LES ACTIVITES BIOLOGIQUES DES PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINES, PYRAZOLO[3,4-d][1,2,3]TRIAZINES, 1,5BENZODIAZEPINES ET LEURS NUCLEOSIDES CYCLIQUES ET ACYCLIQUES. I- LES DERIVES PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDIQUES. 3. I-1. Activité anticancéreuse. 3. I-2. Activité antiparasitaire. 4. I-3- Activité antagoniste pour les récepteurs de l’Adénosine. 4. I-4. Activité anti-goutte. 5. II- NUCLEOSIDES PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDIQUES. 5. II-1. Activité antiparasitaire. 5. II-2. Activité anticancéreuse. 6. II-3. Activité antivirale. 6. II-3. Activité anti-Tuberculose. 6. III- ACYCLONUCLEOSIDES PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDIQUES. 7. IV- LES DERIVES PYRAZOLO[3,4-d][1,2,3]TRIAZINES. 8. V- NUCLÉOSIDES PYRAZOLO[3,4-d][1,2,3]TRIAZINES. 9. VI- LES DERIVES DES 1,5-BENZODIAZEPINES. 10. VII- CONCLUSION. 11. BIBLIOGRAPHIE. 12 CHAPITRE II. SYNTHESE DE 2-METHYL-4-PYRIDINE-2’-YL-1,5-BENZODIAZEPINE. I-.INTRODUCTION. 15. II- SYNTHESE ET ETUDE RMN. 17. III- APPLICATION DE LA RMN 1H ET RMN 13C A L’ETUDE CONFORMATIONNELLE.. 26.

(9) 6RPPDLUH BBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBB. IV- CONCLUSION. 30. PARTIE EXPERIMENTALE. 32. BIBLIOGRAPHIE. 34. CHAPITRE III SYNTHESE DES BENZODIAZEPINES PYRONES. I- INTRODUCTION. 35. II- SYNTHESE DES BENZODIAZEPINES PYRONES. 39. II-1. Action du 3-[N-(o-aminophényl)acétimidoyl]-4-hydroxy-6-méthyl-2-pyrone sur l’aldéhyde aromatique. 39. III-. ETUDE RMN. 41. III-1. Etude RMN du proton des isomères 39 et 40. 47. III-2. Etude RMN du carbone des isomères 39 et 40. 58. IV- ETUDE RMN DES AUTRES PRODUITS IV-1. Identification des isomères de type 39 et 40. 64 66. V- MECANISME DE FORMATION DES DIAZEPINES ET QUINOXALINES. 67. VI- CONCLUSION. 71. PARTIE EXPERIMENTALE. 74. BIBLIOGRAPHIE. 80. CHAPITRE IV SYNTHESE DES ACYCLONUCLEOSIDES. I- INTRODUCTION. 81. II- PREPARATION DES BASES HETEROCYCLIQUES. 83. II-1. Synthèse de 4-Hydroxypyrazolo[3,4-d][1,2,3]triazine. 83. II-2. Synthèse de 6-méthyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine substitué en position 4. 84. III-2-1 Préparation de 4-Hydroxy-6-méthyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine. 84. III-2-2 Préparation des 4-(alkylthio)-6-méthyl-1H-pyrazolo[3,4-d] pyrimidine. 85. III-2-3 Préparation de N1-propargyl-4-benzylthio-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidique. 85. II-3. Synthèse des benzodiazépines. 86. III- PREPARATION DES AGENTS ALKYKANTS: PSEUDO-SUCRES. 87. IV- PREPARATION DES ACYCLONUCLEOSIDES. 87.

(10) 6RPPDLUH BBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBB. IV-1. Synthèse des acyclonucléosides 4-Hydroxypyrazolo[3,4-d][1,2,3]triaziques. 87. IV-2. Désacétylation des acyclonucléosides acétylés. 94. IV-3. Synthèse des acyclonucléosides 6-méthyl-4-méthylthio-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidiques. 94. IV-4. Désacétylation des acyclonucléosides acétylés. 96. IV-5. Synthèse des acyclonucléosides 1,5-benzodiazépiniques. 96. IV-5-1. Synthèse des acyclonucléosides de 4-phényl-1,5-benzodiazépin-2-one. 96. IV-5-2. Désacétylation des acyclonucléosides acétylés. 100. IV-5-3. Synthèse des acyclonucléosides de 4-acétonylidène-1,5-benzodiazépin-2-ones 100 IV-5-4. Désacétylation des acyclonucléosides acétylés IV-6.Synthèse des acyclonucléosides pyrazolo[4,3-c]-[1,5]-benzodiazépiniques. 101 101. IV-6-1 Synthèse des acyclonucléosides de 10-éthyl-3-phénylpyrazolo[4,3-c]-1,5benzodiazépin-4-thione. 101. IV-6-2. Désacétylation des acyclonucléosides acétylés. 102. V- CONCLUSION. 102. PARTIE EXPERIMENTALE. 104. BIBLIOGRAPHIE. 122. CHAPITRE V COMPLEXATION DES BIHETEROCYLES ET DES BENZODIAZEPINES. I- INTRODUCTION. 123. II- ETUDE DE LA COMPLEXATION DES BIHETEROCYCLES ET DES BENZODIAZEPINES. 124. III- ETUDE STRUCTURALE DES COMPLEXES. 128. IV- CONCLUSION. 133. PARTIE EXPERIMENTALE. 134. BIBLIOGRAPHIE. 135.

(11) 6RPPDLUH BBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBB. CHAPITRE VI RESULTATS DE L’ACTIVITE ANTIHEPATITE-C ET L’ACTIVITE INHIBITRICE DES PROTEINES KINASES DES PRODUITS SYNTHETISES ET TESTES. I- INTRODUCTION. 136. II- ACTIVITE ANTIVIRALE. 136. II.1- Stratégie antivirale. 138. II.2- Matériels et méthodes. 139. II.3- Tests d’activité antivirale. 141. II.4- Tests de cytotoxicité. 141. II.5- Structures des produits synthétisés et testés. 142. II.6- Résultats et discussion. 143. III- EVALUATION DE L’ACTIVITÉ INHIBITRICE DES PROTÉINES KINASES.. 144. III.1- Structures des produits synthétisés et testés. 145. III.2- Résultats et discussion. 146. VI- CONCLUSION. 148. BIBLIOGRAPHIE. 149. CONCLUSION GENERALE. 150. PERSPECTIVES. 152.

(12) . INTRODUCTION GENERALE.

(13) Introduction générale ___________________________________________________________________________ Le domaine de la chimie des hétérocycles a connu ces dernières années une importance grandissante. En effet, les structures hétérocycliques, qu’elles soient d’origine synthétique ou naturelle, apparaissent comme un support particulièrement intéressant dans des domaines très variés (pharmacie, médecine, industrie…..). Notre travail se situe dans le cadre des travaux réalisés conjointement entre le laboratoire de chimie organique hétérocyclique à Rabat et le laboratoire de chimie bioorganique Appliquée à Agadir et qui porte sur la synthèse et l’évaluation biologique de quelques hétérocycles et leurs acyclonucléosides. En effet, la recherche des acyclonucléosides connaît un regain d'intérêt depuis que l'activité anti-herpétique de 9-[(2-hydroxyéthoxy)méthyl]guanine (Acyclovir ou Zovirax) et la 9-(4hydroxybutyl)guanine (HBG) a été révélée. A cet égard, nous avons synthétisé quelques acyclonucléosides. de:. 4-Hydroxypyrazolo[3,4-d][1,2,3]triazine,. 6-méthylpyrazolo[3,4-. d]pyrimidine substituée en position 4, 4-phényl-1,5-benzodiazépin-2-one, 2-oxo-propylidène1,5-benzodiazépin-2-one et 10-éthyl-3-phénylpyrazolo[4,3-c][1,5]benzodiazépine-4-thione afin d’évaluer leurs activités biologiques. D’autre part, certaines benzodiazépines et bihétérocycles que nous avons synthétisés peuvent jouer le rôle d’agents complexants, vis-à-vis, des métaux de transition. Les résultats que nous avons obtenus lors de ce travail seront présentés en six chapitres : Dans le premier chapitre, nous présenterons quelques données bibliographiques sur les activités biologiques des: pyrazolo[3,4-d]pyrimidines, pyrazolo[3,4-d][1,2,3]triazines, 1,5benzodiazépines et leurs nucléosides et acyclonucléosides. Le second et le troisième chapitre traiteront de la synthèse et de l’étude RMN détaillée des 1,5-benzodiazépines. Nous expliquerons, grâce à une approche très précise de cette technique, comment nous pouvons résoudre un problème de structure très difficile. Ensuite, le quatrième chapitre sera réservé à la synthèse des acyclonucléosides des: pyrazolo[3,4-d][1,2,3]triazines, 6-méthylpyrazolo[3,4-d]pyrimidines et 1,5-benzodiazépines. La RMN sera aussi très utile pour résoudre les problèmes structuraux de ces produits synthétisés.. ϭ .

(14) Introduction générale ___________________________________________________________________________ Dans le cinquième chapitre, nous étudierons les propriétés complexantes des bihétérocyles et des benzodiazépines, vis-à-vis, des métaux de transition. Enfin, nous présenterons les résultats obtenus en activité antihépatite-C et en activité inhibitrice des protéines kinases des composés ainsi synthétisés.. Ϯ .

(15) . CHAPITRE I REVUE BIBLIOGRAPHIQUE SUR L’ACTIVITE BIOLOGIQUE DES PYRAZOLO[3,4-d][1,2,3]TRIAZINES, 6-METHYLPYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINES, 1,5-BENZODIAZEPINES ET LEURS NUCLEOSIDES CYCLIQUES ET ACYCLIQUES.

(16) Chapitre I __________________________________________________________________________________. I- LES DERIVES PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDIQUES Les pyrazolo[3,4-d]pyrimidines comptent parmi les hétérocycliques ayant suscité un intérêt considérable du fait de leurs importantes activités, on peut citer à titre d’exemple: I-1. Activité anticancéreuse Depuis la découverte de l’activité antitumorale de la 8-azaguanine1, la 6-mercaptopurine2, la 6-chloropurine3 et la 6-thioguanine4 (figure 1), un nombre important de leurs analogues a été synthétisé et testé tels que les dérivés pyrazolo[3,4-d]pyrimidiques. Parmi ces derniers, certains ont montré une importante activité anticancéreuse, en particulier, contre la leucémie5,6 à savoir: 4-aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidique (4-APP), 1méthyl-4-méthylamino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidique (1-M-4-MPP), 4-hydroxy-6-amino1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine (4-H-6-APP) (Figure 1). Récemment, un métabolite moins toxique de l’allopurinol, l’oxypurinol associé à la 5fluorouracil (5-FU) ont été utilisés en clinique pour le traitement des cancers de prostate hormono-résistants7 (Figure 1). O N. HN. H 2N. N H. N. N. H 2N. OH. O. O. F. N. N. N. HN. HN N. N. 4-APP. N H. N. N. H 2N. N H. N. CH 3. 1-M-4-MAPP. N H. N. 6-thioguanine. 6-chloropurine. NHCH 3. N. N. N H. N. 8-azaguanine. NH2. N. N. N. N. SH. Cl. 4-H-6-APP. N O. N H. oxypurinol. N H. O. N H. 5-FU. . Figure 1 D’autre part, de nouveaux composés pyrazozlo[3,4-d]pyrimidiques substitués en position N1, C3 et C4 et/ou C6 (Figure 2) ont révélé, tant in vitro qu’in vivo, des activités notables contre une variété de maladies cancéreuses8-12 par inhibition sélective des protéines kinases. .

(17) Chapitre I __________________________________________________________________________________ NH 2 4. R 3. 5N 6. N2. 1 N. 7 N. O O. R=. ,. ,. ,. O. ,. ,. , O. . Figure 2 I-2. Activité antiparasitaire. L’allopurinol (figure 3) est le premier analogue purique qui a montré, in vitro, une activité antiparasitaire sur plusieurs espèces de leishmania13-17 (leishmania donovani, braziliensis et mexicana) et trypanosoma16-18 (trypanosoma cruzi et african). Toutes les données bibliographiques18-24 concernant le mode d’action de l’allopurinol, suggèrent que ces deux types de parasites sont déficients dans la synthèse de purines de novo. Cette déficience métabolique rend ces parasites particulièrement sensibles à la chimiothérapie en utilisant l’Allopurinol. O. HN N N H. N. Figure 3 I-3. Activité antagoniste pour les récepteurs de l'adénosine L’adénosine (figure 4), molécule indispensable à la synthèse de l'ATP, source d'énergie de notre organisme, est un neuromodulateur du système nerveux central qui possède des récepteurs spécifiques. L'adénosine facilite le sommeil et dilate aussi les vaisseaux sanguins, probablement pour assurer une bonne oxygénation lorsque nous dormons. NH2 N. N. HO. N. N O. OH. OH. Figure 4 .

(18) Chapitre I __________________________________________________________________________________. Ces dernières années, plusieurs travaux ont montré que la famille des pyrazozlo[3,4d]pyrimidiques est celle qui a donné les meilleurs résultats25-38 comme puissants antagonistes aux récepteurs de l'adénosine. Ainsi les dérivés pyrazozlo[3,4-d]pyrimidiques substitués en position N1, C4 et C6 (Figure 5) ont montré des activités antagonistes pour le récepteur A1 supérieures ou comparables à celles de la caféine et la théophylline26,27 connues par leurs effets antagonistes pour les récepteurs de l'adénosine26,27. R H2 N S O. H 3C. S. 6. N 7. 1 N. N. N2 O. N. O. O. CH 3. 3. 5N. R H2 N. O. 4. N. H 3C. N. O. CH3. R = H, CH3. Caféine. H N. N N. N. CH 3. théophylline. Figure 5 I-4.Activité anti-goutte. L’allopurinol ou 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one, synthétisé pour la première fois par Robins39, est utilisé en clinique humaine comme médicament dans le traitement de la maladie de la goutte caractérisée par une augmentation du taux de l'acide urique dans le sang 19,40,41. II-LES NUCLEOSIDES PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDIQUES II-1. Activité antiparasitaire Plusieurs nucléosides pyrazozlo[3,4-d]pyrimidiques ont été synthétisés et testés contre les parasites. Par exemple, le 1-ribofuranosyl-1H-pyrazozlo[3,4-d]pyrimidin-4-one (REPP) (Figure 6) qui a révélé une activité notable contre leishmania donovani42. O. HN N N. N HO O. OH. OH. Figure 6. ϱ .

(19) Chapitre I __________________________________________________________________________________. II-2. Activité anticancéreuse Parmi les nucléosides pyrazolo[3,4-d] pyrimidiques43,44 qui ont révélé une activité anticancéreuse,. le. 4-amino-3-carboxamide-1-ribofuranosyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine. (Figure 7) a montré, in vitro, une forte activité antileucémique (P388 et L1210) et une meilleure résistance à la réaction de désamination chez les souris. O NH2. NH 2. N N N. N HO. O. OH. OH. Figure 7 II-3. Activité antivirale Un analogue original de nucléoside, 4(5H)-oxo-1-beta-D-ribofuranosylpyrazolo[3,4-d] pyrimidine-3-thiocarboxamide (N10169) (Figure 8) a été évalué en culture cellulaire chez l’homme et chez les animaux pour son activité antivirale contre des virus d'ADN et d'ARN. S OH. NH 2. N N N. N HO O. OH. OH. Figure 8 II-4. Activité anti-tuberculose. D’après le programme mené par l’organisme Tuberculosis Antimicrobial Acquisition and Coordinating Facility (TAACF), quelques analogues nucléosidiques ont été testés contre le Mycobactérium de la tuberculose. Malheureusement, l’utilisation thérapeutique de la majorité ϲ .

(20) Chapitre I __________________________________________________________________________________. de ces analogues est limitée car leurs modes d’action restent toujours inconnus. L’un des meilleurs nucléosides en termes d’efficacité et de sélectivité testé contre le Mycobactérium de la .tuberculose reste le 2-méthyl-adenosine45(Figure 9). NH2 N. N. N. N. H 3C HO. O. OH. OH. . Figure 9 III. LES ACYCLONUCLEOSIDES PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDIQUES Les acyclonucléosides pyrazolo[3,4-d]pyrimidiques qui représentent une famille de produits très intéressante sont peu décrites dans la littérature. Ainsi, les deux acyclonucléosides pyrazolopyrimidiques46, mentionnés dans la figure 10, ont été synthétisés et testés contre le virus de l’herpès de type 1 et 2 (VHS-1 et 2) et contre la leucémie. Cependant aucune activité notable n’a été détectée46. OCH3. NH2. CH 3 N. N. CH 3 N. N. N. N N. N HO. HO. O. O. Figure 10 Le premier acyclonucléoside pyrazolo[3,4-d]pyrimimidique analogue de l’acyclovir (ACV), utilisé actuellement en clinique humaine dans le traitement des maladies hérpetiques, est le 6-amino-1-(hydroxyéthoxy)méthyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimimidin-4-one47 (Figure 11). Contrairement à l’ACV, ce produit s’est révélé inactif contre les virus herpétiques, les bactéries, les protozoaires et les tumeurs. O. O. N. HN. HN N H2 N. N. N HO. H2 N HO. O. Figure 11 ϳ . N. N O.

(21) Chapitre I __________________________________________________________________________________. Depuis peu, il a été rapporté48-50 que certaines modifications au niveau de la base pyrazolo[3,4-d]pyrimidique ont pu engendrer des activités biologiques importantes. En effet, le 4-amino-1-[(2-hydroxyéthoxy)méthyl]-3-thiocarboxamide-1H-pyrazolo-[3,4d]pyrimidique (R = CSNH2) (Figure 12) est environ 25 fois plus actif que l’ACV. Cependant, son effet cytotoxique empêche son utilisation en chimiothérapie antivirale48. NH 2. R. R CSNH 2 CN CNHOCH 3 CONH2. N N N. N HO. O. Figure 12 IV- LES DERIVES DES PYRAZOLO[3,4-d]TRIAZINES Les données de la littérature évoquent peu de travaux concernant les dérivés des pyrazolo[3,4-d]triazine. On cite, à titre d’exemple: ¾. Les 3,6-dihydro-6H-pyrazolo[3,4-d][1,2,3]triazin-4-ones et leurs tautomères substitués. en position 6 par le groupe benzyle51(Figure 13) sont utilisés, comme médicaments, en particulier, pour le traitement de diverses formes d'épilepsie. O. X 4. 3 HN. 5 N 6. 2N. N 7. N 1. (Y)m. Figure 13: Y = H, halogène, alkyle, alkoxy, trifluorométhyl ou trifluorométhoxy m = ortho ou métha X = H ou alkyle. ¾ Les 3,7-dihydro-7H-pyrazolo[3,4-d][1,2,3]triazin-4-ones substituées en positions 3 et 5 (Figures 14) présentent une activité antimicrobienne et antifongique52 . ϴ .

(22) Chapitre I __________________________________________________________________________________ CH 3. O. NHPh. H 3C N N N. Ph. N N. N. N. O. H. Figure 14 V- LES NUCLEOSIDES PYRAZOLO[3,4-d][1,2,3]TRIAZINES Les 2-Azapurines et leurs nucléosides ont montré non seulement un large spectre d’activité biologique (antivirale, anticancéreuse, antifongique...)53,54, mais aussi des propriétés particulières capables de former des paires de bases d'oligonucléotides. Jusqu'à présent, très peu de nucléosides des 2-azapurines ont été incorporés dans les oligonucléotides en raison de leur instabilité en milieu alcalin. Le 7-deaza-2,8-diaza-2’-deoxyadenosine (A) (Figures 15) est un exemple des 2-azapurines qui forme des paires de bases stables avec la guanine et moins stables avec la thymine avec un ordre relatif de stabilité de: dG>dT>>dA~dC. Ceci peut être expliqué probablement par la présence d’atome d’azote en position 2 de base purique. La substitution de 7-deaza-2,8-diaza2’-deoxyadenosine (A) par un atome de brome en position 5 (B) (Figure 15) augmente la stabilité du duplex d'oligonucléotide. NH 2. NH2. 4. Br. 5. 3 N. N N. N 6 2N HO. 5'. N. N7. N 1. HO. O. O 4'. N. N. 1' 3'. 2'. OH. OH. A. B. Figure 15 : Nucléosides pyrazolo[3,4-d][1,2,3]triazines. ϵ .

(23) Chapitre I __________________________________________________________________________________. VI- LES DERIVES DES 1,5-BENZODIAZEPINES Depuis des années, les chimistes et les pharmacologues ont donné une grande importance aux benzodiazépines à cause de leurs activités biologiques. La littérature a rapporté un nombre croissant de travaux portant sur l’activité biologique des dérivés des benzodiazépines à savoir, les activités : anti-inflammatoires56, antivirales57 anti-HIV-158, antimicrobiennes58, antitumorales59. Les 1,5-benzodiazépines constituent à l’heure actuelle, l’une des médications les plus prescrites en pratique médicale, on peut citer: -. le Clobazam60 qui est utilisé pour son activité sédative et tranquillisante (figure 16). H3C. H3 C O. O. H3C. N. N. O. N. Cl. N. N. F3C. O. O. N O. HO. Clobazam. OCH3. Triflubazam . Norclobazam. Figure 16 -. La 3-aryl-4-[2’-aryl-1’,5’-benzodiazepin-4’yl]-sydnone56 (figure 17) qui a. des. activités bactériennes comparables à des antibiotiques tels-que la Norfloxacine et une activité antifongique plus importante que celle de la Griséofulvine. 1 O O. N2 N3. 5' N. 4 4' 3'. 1' N H. CH3. 2'. NO2. Figure 17 ϭϬ .

(24) Chapitre I __________________________________________________________________________________. VII- CONCLUSION Les. dérivés. pyrazolo[3,4-d]pyrimidiques,. pyrazolo[3,4-d]triaziniques,. et. 1,5-. benzodiazépiniques constituent une classe de produits hétérocycliques intéressante grâce à leurs puissantes activités biologiques. Cependant leurs acylonucléosides sont peu décrits dans la littérature et méritent d’être explorés du moment où l’utilisation de la plupart des analogues nucléosidiques en chimiothérapie humaine se heurte à des problèmes de cytotoxicité et d’apparition des souches résistantes.. ϭϭ .

(25) Chapitre I __________________________________________________________________________________. BIBLIOGRAPHIE 1. Kinder, G. W.; Dewer, V.C.; Parks, Jr, R.E.; Woodside, G. L. Science, 1949, 109, 511 2. Hitching, G. H.; Rhoads, C. P.; Ann, N. Y. Acad. Sci., 1954, 60, 183. 3. Bendich, A.; Russell, Jr, P.J.; Fox, J. J. J. Am .Chem. Soc, 1954, 76, 6073-6077. 4. Justoni, R.; Fusco, R.; Gazz. Chim. Ital., 1938, 68, 66. 5. Skipper, H.E.; Robins, R. K.; Thompson, J. R. Proc. Soc. Expil. Biol. Med., 1955, 89.594. 6. Skipper, H. E.; Robins, R. K.; Thompson, J.R.; Cheng, C. C.; Brockman, R. W. ; Schabel, Jr, F.M. Cancer Research, 1957, 17, 579. 7. Glazier, D. B.; Heanry, J. A.; Amden, R. J. J. Urol., 1966, 155, 624. 8. Hanke, J. H; Gardner, J.P.; Dow, R. L.; Changelian, P. S.; Brissette, W. H.; Werniger, E. J. J. Biol. Chem., 1996, 271, 695-701. 9. Bishop, A. C.; Shah, K.; Liu, Y.; Witucki, L.; Kung, C. -Y.; Shakat, K .M .Current Biology, 1998, 8, 257-266. 10. Cohen, P.; Goedert, M. Chem. Biol.; 1998, 5, R 161-R 164. 11. Clackson, T.; Curr. Opin.Struct. Biol., 1998, 8, 451-458. 12. Bishop, A. C.; Kung, C. -Y.; Witucki, L.; Shokat, K. M,; Liu, Y. J. Am. Chem. Soc.; 1999, 121, 627-631. 13. Pfaller, M. A.; Marr, J. J. Antimicrob. Agents Chemother., 1974, 5, 469-472. 14. Marr, J. J.; Berens, R. L. J.Infect.DiS., 1977, 136, 724-732. 15. Nelson, D. J.; Bugge, C. J. L.; Elion, G .B.; Bernes, R. L.; Marr, J. J. J. Biol. Chem.; 1979, 254, 3959-3964. 16. Marr, J. J.; Berens, R. L. Mol. Biochem. Parasitol., 1983, 7, 339-356. 17. Walton, B. C.; Harper, J.; Neal, R.A.; Am. J. Trop. Med. Hyg., 1983, 32, 46-50. 18. Marr, J. J.; Berens, R. L. Nelson, D. J. Science, 1978, 201, 1018-1020. 19. Yu, T. F.; Gutman, A. B. Am. J. Med.; 1964, 37, 885-898 20. Marr, J. J.; Berens, R. L.; Cohm, N. K.; Nelson, D. J.; Klein, R. S. Antimicrob. Agents Chemother., 1984, 25, 292-295 . 21. Trager, W. Ciba Symp. 1974, 20, 225-245. 22. Marr, J. J.; Nelson, D. J.; Bernes, R. L. Biochim. Biophys. Acta., 1978, 544. 360-371. 23. Gutteridge, W. E.; Gabored, N. Inter. J. Biochem., 1979, 10, 415-422.. ϭϮ .

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(27) Chapitre I __________________________________________________________________________________. 45. Barrow, E.W.; Westbrook, L.; Bansal, N.; Suling, W.J.; Maddry, J.A.; Parker, W.B.; Barrow, W.W. J. Antimicrob. Chemother., 2003, 52, 801-808. 46. Grienl, H.; Günzl, F. J. Hetrocycl. Chem., 1984, 21, 505-508. 47. Beauchamp, L.M.; Dolmatch, B. L.; Schaeffer, J.; Collins, P.; Bauer, D. J.; Keller, P. M.; Fyfe, J. A. J. Med. Chem.; 1985, 28, 982-987. 48. Saxena, N. K.; Coleman, L. A.; Drach, J. C.; Townsend, L. B. J. Med. Chem., 1990, 33(7), 1980-1983. 49. Gutta, F.; Perotti, F.; Gradoni, L.; Gramiccia, M.; Orsini, S.; Palazzo, G.; Rossi, V. Eur. J. Med. Chem., 1990, 25, 419-424. 50. Srivistava, R.; Mishra, A.; Pratap, R.; Bhakuni, D. S.; Srimal, R. C. Thrombois Res., 1989, 54, 741-749. 51. Arnold, T.; Unverferth, K.; Lankau, H. J.; Bartsch, R.; Kronbach. United States Patent., 2001, 13, No: US 6,316,448 B1, 1-6. 52. Bondock, S., Rabie ,R.; Etman, H. A.; Fadda, H. A. A. Eur. Med. Chem ., 2008, 1-8. 53. Seela, F.; Lindner, M.; Glaçon, V.; Lin, W. J. Org. Chem., 2004, 69, 4695-4700. 54. Lin, W.; Xu, K.; Seela, F. Tetrahedron., 2005, 61, 7520–7527. 55. Roma, G.; Grossi, G. C.; Di Braccio, M.; Ghia, M.; Mattioli, F. 1,5-Benzodiazepines. IX. A new route to substituted 4H-[1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,5] benzodiazepin-5amines with analgesic and/or anti-inflammatory activity. Eur. J. Med. Chem., 1991 26, 489-496. 56. Kavali, J. R.; Badami, B. V. 1,5-Benzodiazepine derivatives of 3-arylsydnones: Synthesis and antimicrobial activity of 3-aryl-4-[2’-aryl-2’,4’,6’,7’-tetrahydro-(1’H)1’,5’- benzodiazepine-4’-yl]sydnones. Il Farmaco., 2000 55, 406-409. 57. Di Braccio, M. ; Grossi, G. C. ; Roma, G. ; Vargiu, L.; Mura, M.; Marongiu, M. E. 1,5-Benzodiazepines. Part XII. Synthesis and biological evaluation of tricyclic and tetracyclic 1,5-benzodiazepines derivatives as nevirapine analogues. Eur. J. Med. Chem., 2001 36, 935-949. 58. Kumar, R.; Joshi, Y. C. Synthesis spectral studies and biological activity of 3H-1,5benzodiazepine derivatives. Arkivoc 2007 XIII, 142-149. 59. Kamal, A.; Shankaraiah, N.; Prabhakar, S.; Reddy, C. R.; Markandeya, N.; Laxma K.; Devaiah, X. Solid-phase synthesis of new pyrrolobenzodiazepine-chalcone conjugates: DNA-binding affinity and anticancer activity. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008 18, 2434-2439. 60. Sternbach, L. H. Porg. Drug. Res., 1978, 22, 258. .

(28) . CHAPITRE II SYNTHESE DE 2-METHYL-4-PYRIDIN-2’-YL-1,5-BENZODIAZEPINE.

(29) Chapitre II ______________________________________________________________________. I- INTRODUCTION La. synthèse. d’une. nouvelle. benzodiazépine:. la. 2-méthyl-4-pyridin-2’-yl-1,5-. benzodiazépine 3 susceptible de présenter des propriétés complexante et pharmacologique intéressantes, a été réalisée par condensation de l’o-phénylènediamine 1 avec la 1-(pyridin2’-yl)butane-1,3-dione 2 (Schéma 1). CH 3 NH2. CH 3 N. O +. NH2. 1. O N. 3 N. N. 2. Schéma 1 En effet, la partie complexante de cette molécule est représentée par le motif N-C-C-N que l’on trouve par exemple dans les bihétérocycles azotés et qui permet à ces derniers de se complexer très facilement. Nous avons relevé dans la littérature1-6 que la réaction de condensation de l’ophénylènediamine 1 avec les -dicétones est très utilisée et peut conduire parfois à un mélange de plusieurs produits. L’exemple ci-dessous en est une illustration, car on obtient quatre produits: A, B, C et D dont deux B et D correspondent à des systèmes hétérocycliques (Schéma 2) R1 N H2. O. β−dicétones. + NH2. O. 1. R2 CH 3COOH/ H 2 SO 4 R2. O. R1. O. R2. H N. R2. H N. H R2. D. N B. R1. R1. HN H O C. Schéma 2 ϭϱ . N H. R1. NH 2 A. N. H. N. R2.

(30) Chapitre II ______________________________________________________________________. L’orientation de cette réaction vers la formation de l’un de ces composés dépend essentiellement du pH du milieu6-7. La 1,5- benzodiazépine B est obtenue avec un bon rendement lorsque le pH du milieu est maintenu entre 4-67. D’autres auteurs8,10 ont montré, en modifiant les conditions opératoires, que l’action des -dicétones 6 et 7 sur l’o-phénylénediamine 1, 4 et 5, en milieu acide, conduit à la 1,5 benzodiazépine 8-13 avec des rendements qui dépendent fortement du pH (Schéma 3): R3 R1. NH 2. R3. O. NH 2. N. 2 - H2SO4. O. 3 - NaHCO3. CH 3. 1: R1 = R2 = H 4: R1 = R2 = CH3 5: R1 = R2 = Cl. R2. 1- Alcool ,40 °C. + R2. R1. N. CH 3. 8: R1= R2= H; R3= CH3. 6: R3= CH3 7: R3 = C6H 5. 9: R1= R2 = H; R3=C6H5 10: R1= R2= CH3; R3= CH3 11: R1= R2= CH3; R3= C6H5 12: R1= R2= Cl; R3= CH3 13: R1= R2= Cl; R3= C 6H5 . Schéma 3 Cependant, une autre voie de synthèse, réalisée par Essassi et al.8, qui consiste à utiliser l’acétylacétone comme réactif et solvant indépendamment du pH permet, d’obtenir la 2,4diméthyl-1,5-benzodiazépine 8 avec un bon rendement (Schéma 4). CH 3 NH2. CH 3 N. O. ∆ / 1h. + NH2. 1. O. N. 6. CH 3. 8 Schéma 4. ϭϲ . CH 3.

(31) Chapitre II ______________________________________________________________________. II- SYNTHESE ET ETUDE RMN DE 2-METHYL-4-PYRIDIN-2’-YL-1,5BENZODIAZEPINE 3. Nous avons synthétisé, dans un premier temps, la 1-(pyridin-2-yl)butane-1,3-dione 2 selon la méthode décrite dans la littérature11 et qui consiste à effectuer la condensation de la (pyridin-2-yl) carboxylate d’éthyle 14 avec l’acétone, dans l’éther, en milieu basique (Schéma 5):. OC 2H 5. MeONa/Ether. + CH3COCH 3. CH 3 N. N. 14. 2 O. O. O. . Schéma 5 Dans un second temps, nous avons préparé la 2-méthyl-4-pyridin-2’-yl-1,5benzodiazépine 3 par condensation des composés 1 et 2, à reflux du xylène, en une seule étape (Schéma 6). Il est à noter que nous avons pu isoler l’intermédiaire ouvert 15, lorsque la réaction est réalisée à température ambiante pendant 5 minutes (Schéma 6).. O N H N. NH 2. H. MeOH / 5min. + CH3 NH 2. 1. CH 3. N. NH 2. 2 O. 15. O. ∆ / xylène / 3h. ∆ / xylène / 3h 1 N. 9 10. CH 3 2. 8 3 7 11. N 5. 6. 4. 1''. 6'' 5''. 2'' N. 3. Schéma 6 ϭϳ . 3''. 4''.

(32) Chapitre II ______________________________________________________________________. La RMN étant actuellement l’une des méthodes les plus efficaces pour l’étude structurale des produits organiques et naturels grâce aux progrès de ses techniques, permettant l’enregistrement des spectres à haut champ et l’élaboration de séquences impulsionnelles mono ou bidimensionnelles Ainsi, nous avons identifié la structure du produit 3 en nous basant sur les données spectrales en RMN du proton et du carbone 13 (tableau-1, page 27). Le spectre de RMN1H du composé 3, pris dans l'acétone-d6 (Spectres 1 et 2), révèle: •. Un singulet à 2,32 ppm correspondant aux protons du groupe méthyle.. •. Un signal très large vers 3,53 ppm correspondant aux protons méthylèniques.. •. Un multiplet à 8,77 ppm correspondant au proton H3".. •. Un multiplet à 8,37 ppm correspondant au proton H6".. •. Un multiplet à 7,94 ppm correspondant au proton H5".. •. Un massif complexe entre 7,25 et 7,60 ppm dû à la résonance des différents protons des noyaux aromatiques (H6, H7, H8, H9 et H4"). Ce massif n’étant pas du premier ordre, l’attribution complète des différents protons aromatiques a été réalisée par une simulation en utilisant le logiciel gNMR (Cherwell Scientific publishing). En effet, la comparaison de spectres calculés et expérimentaux (Spectres 3 et 4) du composé 3 nous a permis d’attribuer pratiquement tous les signaux.. Spectre 1 ϭϴ .

(33) Chapitre II ______________________________________________________________________. Spectre 2. ϭϵ .

(34) Chapitre II ______________________________________________________________________. Spectre 3: calculé. Spectre 3: expérimental. ϮϬ .

(35) Chapitre II ______________________________________________________________________. Spectre 4: calculé. Spectre 4: expérimental. Ϯϭ .

(36) Chapitre II ______________________________________________________________________. L’examen du spectre du carbone 13 et l’utilisation des techniques dites DEPT-135 (spectres 5 et 6) et HMQC (spectre 7) du composé 3, nous ont permis d’attribuer pratiquement et sans ambigüité tous les signaux aux carbones correspondant à l’exception des signaux des carbones 4 et 1", qui sont confondus en un seul pic vers 154 ppm.. Spectres 5 et 6. ϮϮ .

(37) Chapitre II ______________________________________________________________________. Spectre 7: HMQC du produit 3. Afin de mettre en évidence ces deux carbones nous avons réalisé l’expérience suivante : a- on a enregistré le spectre RMN de carbone 13 dans le CDCl3 (spectre-8) b- puis on a ajouté quelques grains de NiCl2 et enregistré le nouveau spectre carbone13 (spectre-9).. Ϯϯ .

(38) Chapitre II ______________________________________________________________________. Spectre 8. (a). (b) Spectre 9 Ϯϰ. .

(39) Chapitre II ______________________________________________________________________. Nous constatons alors que le pic unique situé à 154 ppm (Spectre 9a) se dédouble dans le spectre 9b en deux pics (Spectre 9b): un à 154,16 ppm, qui correspond au carbone 4 et l’autre à 154,25 ppm qui est celui du carbone 1". En effet le nickel se complexe avec les deux azotes N5 et N2" (figure 1) ainsi les carbones les plus proches de ces deux azotes sont les plus influencés, en l’occurrence les carbones 4 et 1". Pour déterminer définitivement le squelette de la molécule nous avons fait appel à la technique HMBC (Spectre 10) qui met en évidence les corrélations hétéronucléaires longues distances qui viennent compléter les données acquises par la technique HMQC. Les constantes de couplages directes ne sont, en général, plus visibles sur le spectre HMBC, et seront remplacées par les constantes 2J et 3J qui donnent plus d’informations sur la disposition des atomes dans une structure moléculaire. Cette technique HMBC est particulièrement intéressante pour différencier entre les carbones (C10, C11, C2, C4, C1") et les autres carbones de la molécule 3 (figure 1).. Spectre 10. Ϯϱ .

(40) Chapitre II ______________________________________________________________________. 9. H. 2. C H3. 1 8. H. 9 10. N 2. H H H. 8 3 7 7. H. 6 ''. 11. N5. 6. 4. 1 ''. 6 ''. H. H N. 6. 5 ''. 5 ''. 2 ''. 3 ''. 4 ''. H. 4 ''. H. 3 ''. Figure 1. III- APPLICATION DE LA RMN 1H ET RMN 13C A L’ETUDE CONFORMATIONNELLE DE LA MOLECULE 3. La RMN dynamique s’est révélée être une spectroscopie très fructueuse pour la détermination des paramètres d’activation des processus de rotation et d’inversion d’un grand nombre de composés. On utilise la méthode de coalescence qui est basée sur l’évolution des spectres en fonction de la température. Les mouvements intramoléculaires étudiés doivent être en équilibre thermodynamique et ont des énergies d’activation comprises entre 5 et 25 kcal/mole. Dans cette partie, nous allons décrire le processus dynamique associé au composé 3 en solution en nous basant sur la spectroscopie RMN 1H et RMN 13C (Tableau 1). Ainsi, son spectre RMN. 13. C, enregistré à 250 MHz dans le chloroforme deutéré et dans. l’acétone deutérée à 20°C montre en particulier un signal à 35 ppm dû au carbone CH2 identifié par la DEPT-135. Alors que son spectre RMN 1H pris dans les mêmes solvants et à 20 °C présente un signal sous forme d'une large bande à 3.53 ppm dont l'intégrale correspondant à deux protons méthyléniques non équivalents en position 3 (Spectre 11a).. Ϯϲ .

(41) Chapitre II ______________________________________________________________________. Tableau 1: les données spectrales du composé 3 CDCl3 (293 K). Acetone-D6 (293 K). Acetone-D6 (213 K). C. H. C. H. C. H. 2. 160.03. -. 159.46. -. 160.07. -. Me-2. 26.67. 2.382. 25.77. 2.328. 26.18. 2.296 1.842f. 3a 36.33. 3.59 br. 36.02. 3.53 br. 35.91 5.224f. 3b 4. 154.02a. -. 154.19a. -. 154.32a. -. 6. 127.57. 7.472c. 127.66. 7.41d. 127.71. 7.42d. 7. 125.47. 7.297c. 125.35. 7.32d. 125.70. 7.33d. 8. 124.71. 7.290c. 124.92. 7.32d. 124.91. 7.33d. 9. 128.22. 7.555c. 128.22. 7.53d. 128.33. 7.54d. 10. 140.83b. -. 141.31b. -. 141.16b. -. 11. 140.06b. -. 140.11b. -. 139.97b. -. 1’’. 154.08a. -. 154.21a. -. 153.73a. -. 3’’. 148.69. 8.695e. 149.02. 8.778e. 149.29. 8.800e. 4’’. 124.52. 7.320e. 124.54. 7.515e. 125.42. 7.567e. 5’’. 136.44. 7.756e. 136.81. 7.941e. 137.26. 7.976e. 6’’. 122.78. 8.356e. 122.53. 8.377e. 122.61. 8.368e. a,b. ces attributions peuvent être inversées J6,7 = 8.2, J6,8 = 1.4, J6,9 = 0.4, J7,8 = 7.2, J7,9 = 1.7, J8,9 = 8.0 d analyse du premier ordre e J3",4" = 4.8, J3",5" = 1.8, J3",6" = 1.0, J4",5" = 7.5, J4",6" = 1.2, J5",6" = 8.0 f J3a,3b = (-)10.4 [signe non déterminé] br large c. Ϯϳ .

(42) Chapitre II ______________________________________________________________________. 9. 1. 10. N. CH 3 2. 8 3 7 6. 11 N 5. 4 6'' 1'' 5'' 2'' N 3''. 4''. Spectre 11: Spectre RMN 1H du composé 3 (Acétone-d6): a) à 20 °C, b) à -40 °C, c) à -60°C. Ϯϴ .

(43) Chapitre II ______________________________________________________________________. A partir de ces spectres enregistrés à 20 °C, nous pouvons conclure que Le composé 3 est en équilibre conformationel en solution sous forme de trois formes tautomères 3a (majoritaire), 3b et 3c (minoritaires) (Figure 2) et qu'aux moins un processus dynamique a eu lieu et qu'à température ambiante l’échange se trouve dans son régime rapide.. Figure 2 Afin de déterminer les paramètres thermodynamiques du composé 3, nous avons enregistré les spectres de RMN de composé 3 à des basses températures. En effet, en baissant la température à -60°C, le spectre RMN. 13. C pris dans l’acétone. deutériée présente toujours le même signal fin à 35 ppm relatif au groupement CH2. Alors que dans son spectre de RMN 1H enregistré dans le même solvant, le signal sous forme d’une bande large observé à 20°C se scinde en deux doublets l’un à 5.224 ppm et un autre à 1.842 ppm (Spectre 11c) avec une constante de couplage (J = 10.4 Hz). Ces spectres montrent une faible participation des tautomères 3b et 3c et qu’un processus dynamique a lieu qui est dû à une interconversion entre les deux structures 3a et 3a' (Figure 3: R1=Me et R2=2-pyridyl). Le proton axial Ha de la conformation 3a résonne vers les champs les plus forts car il subit l’influence des deux doubles liaisons N1 = C2 et N5=C4 et du noyau benzodiazépinique et de même pour le proton axial Hb qui résonne vers les champs les plus forts dans le cas de la structure 3a’ (figure-3).. Figure 3 Ϯϵ .

(44) Chapitre II ______________________________________________________________________. Cette modification spectrale du composé 3 en fonction de la température permet de déterminer la constante de vitesse d’inversion du cycle diazépinique et son enthalpie libre d'activation ∆G*. En effet, l'enthalpie libre d'activation (G*) de ce processus d'échange associée à cette coalescence peut être calculée par l'expression suivante : ǻG* = R.Tc[22.96 + ln(Tc/∆ ∆Ȟ)] J.mol-1K-1 R = constante des gaz parfaits = 8.314 J.mol-1.K-1 Tc = température de coalescence en K ∆Ȟ = différence entre les deux signaux d'égale population à basse T (en Hz) Pour le composé 3: Tc = 273 K et ∆ν = (5.224-1.842)x250 = 845.5 Hz. On détermine alors une énergie d'activation: ǻG* = 49.5 KJ.mol-1. IV- CONCLUSION Dans ce chapitre, consacré à la 2-méthyl-4-pyridin-2’-yl-1,5-benzodiazépine 3 qui possède une structure simple, nous avons fait une étude RMN aussi précise que possible car nous pensons nous en servir pour faciliter l’attribution des signaux dans les spectres des benzodiazépines-pyrones qui seront décrits dans le troisième chapitre. Nous avons relevé, plus particulièrement, l’anisochronie des protons du groupe méthylène caractéristique de la plupart des benzodiazépines grâce à l’étude à basse température.. ϯϬ .

(45) Chapitre II ______________________________________________________________________. INDICATIONS GENERALES . Les points de fusion ont été pris en capillaires sans correction, sur un appareil “Electrothermal Digital”, à la Faculté des Sciences de Rabat.. . Les chromatographies sur couche mince (CCM), ont été réalisées sur plaques de silice Merck Kieselgel 60 F254 avec indicateur fluorescent. Les taches ont été révélées à la lampe UV (250 nm).. . Les purifications et séparations par chromatographie sur colonnes de gel de silice ont été effectuées avec de la silice Merck 0.063-0.2 nm (70-230 mesh ASTM).. . Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton (RMN-1H) et (RMN-13C) ont été enregistrés à l’aide d’un appareil Bruker DRX (250 MHz) à l’université de Montpellier-II, France. Les déplacements chimiques (δ) sont exprimés en ppm par rapport au TMS pris comme référence interne. Les constantes de couplage (J) sont données en Hertz et la multiplicité des signaux observés est indiquée par une lettre minuscule: s (singulet), d (doublet), t (triplet), q (quadriplet) et m (multiplet). Les spectres 2D ont été enregistrés normalement dans des conditions standard, sauf pour des expériences où les acquisitions HMBC avec les valeurs SW. petites (parties. aromatiques)ont été nécessaires pour différencier les signaux proches. Les spectres 1H ont été enregistrés avec une résolution numérique inférieure à 0,1 Hz / pt. Les spectres qui ne sont pas de premier ordre ont été calculés en utilisant gNMR (Cherwell Scientific Publishing). . ϯϭ .

(46) Chapitre II ______________________________________________________________________. Préparation du 1-(pyridin-2-yl) butane-1,3-dione: 2 8.4g (0.0156 mole) de méthanolate de sodium dans 125 ml d’éther anhydre, à ce mélange bien agite on ajoute doucement sous agitation 21 ml du pyridine carboxylate d’éthyle (0.0156 mole) dans 62.5 ml d’éther anhydre suivies de 22.85 ml ( 18g 0.0312 mole ) d’acétone anhydre dans 62.5 ml d’éther anhydre , le mélange réactionnel est maintenu à reflux pendant deux heures. La couleur passe du jaune-orange au rouge limpide puis trouble. A la fin de la réaction, on laisse refroidir puis on ajoute 0.0156 mole (8 ml ou 9.36) d’acide acétique glacial suivies de 50 ml d’eau pour dissoudre l’acétate de sodium qui se forme .Le mélange est décanté et la partie aqueuse reprise deux fois à 20 ml d’éther. Les phases éthérées sont rassemblées, séchées avec du sulfate de sodium puis concentrées. On obtient une huile à laquelle on ajoute de l’éther de pétrole et on réorganise à froid .On laisse à température ambiante il y a apparition de cristaux.. CH3 N 2. O. O. . 9. Rdt % = 80. Tf = 50-52°C (éthanol). Littérature :Tf = 50-52°C (éthanol) Préparation du 3-(2-aminophénylamino)-1-(pyridin-2-yl)but-2-èn-1-one : 15 0.5g de 1-(pyridin- 2-yl) butane -1,3-dione 2 et 0.331 g d’’orthophénylènediamine sont placés dans 4 ml d’éthanol absolu. On laisse sous agitation à température ambiante pendant 5 minutes. Il y a appariation d’un précipité jaune. On filtre et chromatographie si nécessaire le filtrat pour récupérer le maximum de produit jaune, on utilise comme éluant l’éther. On isole donc un solide jaune.. O N H N H CH3 NH2. 15. ϯϮ .

(47) Chapitre II ______________________________________________________________________. Rdt % = 50. Tf = 132-134°C (éthanol). RMN-1H (CDCL3) δ : 2.25(s, 3H, CH3), 3.90 (s, 1H; NH2), 6.64 (s, 1H, = CH), 6.75-8.66 (m, 8Har). RMN-13C (CDCL3) δ :19.93 (CH3), 93.12 (CH), 115,89 (CHar), 118,37(CHar), 121,69(CHar), 125.33(CHar), 127.85 (CHar), 136.90 (CHar), 148.55 (CHar),142.70 (Cq),136.90 (Cq), 124.05(Cq), 166.45(Cq), 186.81(C=O). Préparation du 2-méthyl-4-pyridin-2’-yl-1,5-benzodiazépine, 3 Dans un ballon de 100 ml muni d’un collecteur azéotropique et d’un réfrigérant à boules, on introduit 30 ml de xylène, 3 mmole de 1-(pyridin-2-yl) butane-1,3-dione 2 et 3 mmole de d’orthophénylènediamine 1 et on porte à reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, le produit est récupéré par filtration puis recristallisé dans l’éthanol. CH 3 N. N. 3 N. . Rdt % = 70. Tf = 88-89°C (éthanol).. ϯϯ .

(48) Chapitre II ______________________________________________________________________. BIBLIOGRAPHIE. 1. Thiel, J. ; Steimming,G. Ber., 1907 40,955. 2. Lloyd, D. ; Gleghorn, H. 1,5-Benzodiazepines in Advances in heterocyclic chemistry,17(27),.Katritzky, A.R ;Boulton, A. J Editors Press., 1974. 3. Archer, G.A. ; Sternbach, L.H . Chem.Rev., 1968 68, 747. 4. Sexton, W.A. J.Chem,Soc., 1942, 303. 5. Ried, W; Kohne ,W. Chem.Ber., 1954 87, 1801 6. Lloyd ,D.; McDougall, R.H.; Marshall, D.R. J.Chem .Soc.; 1965, 3785. 7. Hayley, Cac .; Maitland, P. J.Chem .Soc.; 1951, 3155. 8. Essassi, E. M.; Zniber, R.; Bernardini, A., Viallefont,Ph. J. Heterocyclic. Chem.;1983 20, 1015. 9. El Abbassi, M., Diplôme d’Etudes Supérieures de 3ème cycle Rabat,1984. 10. Attia,A.; Maged, M. Gazz. Chim. Italli.; 1982 112, 9. 11. Levine R, Sneed JK. J. Am. Chem. Soc. 1951 73: 5614.. ϯϰ .

(49) . CHAPITRE III SYNTHESE DES BENZODIAZEPINES PYRONES.

(50) Chapitre III ͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺ. I-INTRODUCTION Nous avons pensé que l’association du cycle pyronique et d’une benzodiazépine nous permettra d’avoir des effets très intéressants aussi bien dans les domaines d’applications thérapeutiques que dans celui de la chimie hétérocyclique en les utilisant comme précurseurs à la synthèse de nouvelles structures. Dans la littérature, peu de travaux concernant la synthèse des benzodiazépines pyrones par condensation de l’o-phénylènediamine 1 avec l’acide déhydracétique 16 ont été reportés. Ainsi, Ratman et al1 ont fait réagir la diamine 1 et l’acide déhydracétique 16 dans le méthanol et ont obtenu les dérivés de la 3-[N-(o-aminophényl) acétamidoyl]-2-hydroxy-6méthylpyran-4-one 17 (Schéma 1). HO OH NHR. N CH 3. +. X. NH2 H3C. 1. CH3. O O. MeOH X. O. O. 17. 16. X=H X = 4-Cl X = 5-Cl X = 4-CH3 X = 5-CH3. CH3 NHR ; ; ; ; ;. O. R = H, CH 3, CH2-C6 H5 R = H, CH3 R = CH3, CH 2-C6H 5 R= H R = CH2 -C6 H5. . Schéma 1 Strakov et al2 ont préparé, en une seule étape, la pyrano[4,3-b]-1,5-benzodiazépine 18 par condensation de l’o-phénylènediamine 1 avec l’acide déhydracétique 16 (Schéma 2). OH. O CH3 N. NH2. O. CH3 + NH2 H 3C. O. O. N H. 1 16. 18. O. CH3. Schéma 2 Cependant, Azuma et al.3 ont isolé à côté du composé 18 un autre composé 20 avec un faible rendement, par condensation de l’o-phénylènediamine 1 avec la pyrone dichlorée 19 dans l’éthanol, en présence de la triéthylamine (Schéma 3) ϯϱ .

(51) Chapitre III ͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺ Cl. Cl. CH3 N. NH 2. NH2 O. +. C2H5OH. O. +. NET3 NH2 H3 C. 1. NH. O. O. O. 19. 18. CH 3. H3 C. O. O. N H. CH 3. O. 20. Schéma 3 Dans notre laboratoire, El Abbassi4, en modifiant légèrement la procédure, a synthétisé la benzodiazépine 21 par l’action de l’o-phénylènediamine 1 sur l’acide déhydracétique 16 à reflux dans le xylène (Schéma 4). CH3 O O. O. H. H N. NH 2 CH3 +. N. Xylène +. ∆ / 2h. NH 2 H 3C. 1. OH. O. CH 3. N. N H. 16. N O +. 22. O. 21. N. H. 23. H. . Schéma 4 Fodili et al5 ont synthétisé les dérivés de la 3,4-dihydro-2-pyronyl-1,5-benzodiazépine 25 (Schéma 5) en deux étapes en condensant l’o-phénylènediamine 1 avec l’acide en présence des. déhydracétique 16,. benzaldéhydes. substitués,. en. milieu. acide. trifuoroacétique. CH 3 HO O NH2. N CH 3. +. 1. O. 16. O. O. C2H5OH. N O. ArCHO CH 3. NH2 H 3C. HO. CH 3. O. OH. NH 2. O. C2 H5OH CF3CO2H. 24. N H. Ar. 25 C 6H 5, p-ClC6H5, p-BrC 6H 5, p-CH3C 6H 5 Ar =. p-NCC 6H4, p-HOC6H4, p-MeOC6H4 p-HO 2CC 6H 4, p-biPhe, C6 H5CH=CH. . Schéma 5 D’autre part, Om Prakash et al 6 ont préparé les dérivés de la 3,4-dihydro-2-pyronyl-1,5benzodiazépine 27, en faisant réagir, dans un premier temps, l’acide déhydracétique 16 avec ϯϲ .

(52) Chapitre III ͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺ. les aldéhydes aromatiques, en présence de pipéridine puis, dans un second temps, l’ophénylènediamine 1 avec la 3-cinnamoyl-4- hydroxy-6-méthyl-2-pyrone 26 obtenue en milieu acide acétique (Schéma 6). CH3 HO. NH2 OH. O. OH. ArCHO. CH3. O. O. N. NH2. 1. Ar. Piperidine/CHCl3 H 3C. O. O. O. C2H5OH /AcOH. HO. O. O. N H. 26. 16. 27. Ar. C6H5, 4-OHC6H4, 4-(CH3)2NC6H4, Ar =. 4-ClC6H4, 2-CH3C6 H4,. 4-NO2C6H4,. 4-CH3C6H4, 4-CH3OC6H4 ,2-Thienyl. Schéma 6 Dans les mêmes conditions que précédemment, Nabila et al.7 ont préparé les dérivés de la 3,4-dihydro-2-pyronyl-1,5-benzodiazépine 30, par condensation des o-phénylènediamines 1 différemment substituées avec la 4-hydroxy-6-méthyl-3-(5-phényl-2E,4E-pentadièn-1-oyl)2H-pyran-2-one 29 (Schéma 7). OH. COH. O. CH 3. O. O. O. O. pyridine/Piperidine. + H3C. OH. O. H3C. ∆ CH 3Cl/∆. 16. 29. 28 CH 3 NH2 HO O R N. 1. NH2. O. R. R= H R = CH3 R = Cl. N H. 30. . Schéma 7 D’autre part Yuskovets et al.. 8. ont synthétisé la 4-hydroxy-5-(2-R-2,3-dihydro-1H-1,5-. benzodiazépin-4-yl)-2H-1,3-thiazine-2,6-diones ϯϳ . 33. (Schéma. 8),. à. partir. de. l'o-.

(53) Chapitre III ͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺ. phénylènediamine 1 et la 5-acétyl-4-hydroxy-3,6-dihydro-2H-1,3-thiazine-2,6-dione 31 par l’intermédiaire du précurseur 32. O. H N HO O. S. OH. R'. NH 2. +. NH 2. i-PrOH. NH. H 3C. 5 min NH 2. O. S. 1. O. N. R N. O. O. p-PrOH CF3 COOH. OH. 31 H3 C. NH O. S. R'. N H. R. 33 O. 32 R = H ; R' = C 6H 5. R = H ; R' = 4-ClC6H4. R = H ; R' = (E)- MeCH=CH. R = H ; R' = 4-MeC 6H4. R = H ; R' = 4-MeOC6 H 4. R = H ; R' = 2-ClC6H 4. R = H ; R' = 4-HOC 6H 4. R = H ; R' = 3-MeO-4-NO2 C6H5. R = H ; R' = 4-NCC6 H4. R = H ; R' = 3,4-(HO) 2C 6H 3. R = H ; R' = β -piperonyl. R = H ; R' = (E)-(2-furyl)_CH=CH. R = H ; R' = 2-furyl. R = H ; R' = 4-Me 2NC6H4. R = H ; R' = Me. R = H ; R' = 3-indolyl. R = H ; R' = (E)-PhCH=CH. R = H ; R' = (CH2)5. Schéma 8 Enfin, en 2005, Sucheta et al9 ont étudié une série de réactions de l’o-phénylènediamine 1 et le composé 34, sous irradiation hertzienne en présence du MCM-41 comme support acide, en conduisant aux produits 35 avec de bons rendements (Schéma 9). OH. O. R. H N. NH 2 R. + NH 2. 5 - 10 min 95 -98%. O. O N. 1 34. H. MCM-41/MWI. CH3. CH 3. N HO. 35 F. Cl. OCH3. OCH3. OCH3. O. R =. O. H 3CO. . Schéma 9. ϯϴ . N. O. S. OCH3.

(54) Chapitre III ͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺ. II- SYNTHESE DES BENZODIAZEPINES PYRONES II-1. Action de la 3-[N-(o-aminophényl)acétimidoyl]-4-hydroxy-6-méthyl-2-pyrone 36 sur l’aldéhyde aromatique: Pour notre part, nous avons synthétisé les benzodiazépines pyrones en deux étapes: Dans la première, nous avons étudié la condensation des o-phénylènediamines substituées 1 avec l’acide déhydracétique 16, et avons obtenu les 3-[N-(o-aminophényl)acétimidoyl]-4-hydroxy6-méthyl-2-pyrone, 36a, 36b et 36c avec de bons rendements (schéma 10). HO OH R. NH2 CH3. + R. NH2. R. N. 1. O. O. R. NH 2. O. ETOH ∆ ,1/2 h. H3 C. CH 3. O. CH 3. 16. O. 36a , R = H 36b , R = CH 3 36c , R = Cl. . Schéma 10 Dans la deuxième étape, nous nous sommes inspirés du protocole de synthèse des benzodiazépines, en utilisant, comme produits de départ, les 3-[N-(o-aminophényl) acétimidoyl]-4-hydroxy-6-méthyl-2-pyrones et les aldéhydes aromatiques5,7, en espérant atteindre les benzodiazépines de type BDPYRI et BDPYRA (Figure 1). N. N. N. N. HN. N N. BDPYRA. BDPYRI. Figure 1 Ainsi,. lorsque. on. utilise. les. benzaldéhydes. 10. substitués. et. le. 5-méthyl-3-. pyrazolecarbaldéhyde , on obtient, dans tous les cas les composés de type benzodiazépine 39 (a-h), 39l, produits normalement attendus (schéma 11).. ϯϵ .

(55) Chapitre III ͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺ CH3 O O. R'. O. H N. R. O. H ∆ ,3 h EtOH / T F A /∆. R. N H 39a - 39h. HO R. H N. R. CH3 NH2. CH3 R'. O O. + CH 3. 36a , R = H O. H3C. 36b , R = CH3. O H N. H. HN. 36c , R = Cl. R. N. O. O ∆ ,3 h EtOH / T F A /∆ R. N H 39 l. N. CH3. N H. Schéma 11 . Les produits obtenus sont rassemblés dans le tableau 1. Tableau 1: Isomères 39 et 40 et leurs rendements R H H H H H CH3 CH3 CH3 CH3. R’ H CH3 OCH3 F CF3 H F CF3 *. Isomères 39a 39b 39c 39d 39e 39f 39g 39h 39l. Rendement 76 70 80 81 63 77 72 59 52. Point fusion 209-210 231-232 224-225 234-236 167-172 253-254 271-272 162-165 139-140. . H3 C H. * l’aldéhyde utilisé est le 5-méthyl-3-pyrazolecarbaldéhyde:. HN N O. . Cependant, lorsque nous avons fait réagir l’imine 36a (R = H) et l’imine 36b (R = CH3) sur le 2-pyridinecarbaldéhyde, nous avons obtenu, à côté des benzodiazépines 39i et 39j, des ϰϬ .

(56) Chapitre III ͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺ. produits isomères de structure quinoxalinique 40 (i-j). Il est à noter que la condensation de l’imine 36c (R = Cl) avec le même aldéhyde donne uniquement la benzodiazépine 39k (Schéma 12). CH 3 O O H N. R. R. H N. R. N H. CH 3. O. O. ETOH / TFA. + R. H N. R. O. CH3. O. O. CH 3. H. O. ∆ ,3 h. N. NH2. O. 36a , R = H. + O R. N H. 39i , R = H. 36b , R = CH3. 39j , R = CH 3. 36c , R = Cl. 39k , R = Cl. 40i , R = H. N. N. 40j , R = CH3. . Schéma 12 . R H Me Cl. Isomères 39i + 40i 39j + 40j 39k. Rendement 83 62 60. Point fusion 196-197 (40i) 219-220 (40j) 170-172. III- ETUDE RMN DES ISOMERES 39 ET 40: L’identification des isomères 39 et 40 (figure 2), nous a posé beaucoup de problèmes. En effet nous avons constaté que les spectres de RMN1H et de RMN13 C de la partie aliphatique des deux isomères ne pouvaient affirmer, sans ambigüité, s’il s’agit de structure benzodiazépinique (structure de type 39) ou quinoxalinique (structure de type 40). . 7' CH3. H 5' O. R. 9 10. 8. H N 1. 4' 3'. 6'. H. 3 R. 6. 5 N H. 9. 4. 1''. 10. 8. O. 7. 7 11. 6'. 4'. 2' R. 2. 5'. O. O. R. 6''. 11 6. H N 1 5 N H. 3'. 2'. 2 4. O 3 1''. 5''. 2'' X 3''. 39. 4''. 2'' X. 6''. 3'' R'. 40. 5'' 4'' R'. Figure 2 ϰϭ . O. 7' CH 3.

(57) Chapitre III ͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺ. C’est pourquoi, nous avons fait appel aux nouvelles techniques de RMN 2D: la HMQC et la HMBC, pour compléter l’étude et élucider avec la plus grande précision les deux types de structures. Nous avons d’abord attribué les différents déplacements chimiques des différents noyaux de proton et de Carbonne 13 en s’appuyant sur les spectres simulés en utilisant le logiciel gNMR. Les systèmes AA’BB’C et AA’BB’ des groupes phényles et phényles parasubstitués sont déterminés avec une précision de deux chiffres en utilisant, les spectres COSY H-H 90 à 400.13 MHz. Les déplacements chimiques sont rassemblés dans les tableaux 2, 3 et 4 (page 43, 44 et 45). Pour la partie aliphatique, la procédure que nous avons adoptée, dans ce travail, est la suivante: a- Analyser, dans un premier temps, complètement les spectres de proton (spectres 1 et 2) des deux produits 39i et 40i (figure 3) et attribuer tous les signaux, particulièrement ceux des protons 3a et 3b qui posent problème en nous aidant des spectres des autres produits (39a-39l) quand c’est nécessaire. b- Dans un deuxième temps nous attribuerons tous les carbones de 39i et 40i en utilisant la HMQC. c- Enfin, à partir des résultats obtenus, conclure en utilisant la corrélation HMBC pour distinguer entre les structures benzodiazépinques 39i et quinoxaliniques 40i . 7' CH3. H 6'. 5' O. 4' 3'. 9 10 8 7 11 6. H N 1. 5 N H. O. 3a. 4. 3b 1''. 4' 10. O. 8 7 11 6. 6'' 5''. 2''N 3''. 6'. 2' 9. 2. 5'. O H N 1 5 N H. 3'. 4. 3a O 3b 6'' 5''. 1'' N 2''. 4''. 4'' 3''. 39 i. 40 i. Figure 3 ϰϮ . 2'. 2. O. 7' CH 3.

(58) 39a 15.51 3.011 4.331 5.310 4.152 6.953a 7.230a 7.042a 7.205a 5.782b 2.177b 7.42 7.38 7.34 7.38 7.42. 39b 15.50 2.963 4.338 5.263 4.081 6.921a 7.218a 7.017a 7.172a 5.785b 2.174b 7.29 7.17 2.352c 7.17 7.29. 39c 39d 39e 15.51 15.52 15.50 2.978 3.103 3.192 4.320 4.227 4.206 5.268 5.317 5.398 4.056 4.045 4.117 6.917a 6.933a 6.967a 7.223a 7.238a 7.252a a a 7.026 7.043 7.061a 7.201a 7.206a 7.212a 5.792b 5.788b 5.783b 2.184b 2.179b 2.172b 7.34 7.398d 7.558 e 6.90 7.052 7.626 3.826c −113.87f −62.51f 6.90 7.052e 7.626 7.558 7.34 7.398d. 39f 39g 39h 15.45 15.44 15.43 2.981 3.047 3.131 4.321 4.205 4.194 5.280 5.280 5.363 3.925 3.878 3.929 6.731 6.715 6.745 2.277c 2.275c 2.283c 2.254c 2.252c 2.259c 6.979 6.978 6.987 b b 5.786 5.784 5.783b b b 2.177 2.175 2.172b 7.43 7.397d 7.560 e 7.38 7.051 7.629 7.32 −114.09f −62.50f 7.38 7.051e 7.629 7.43 7.397d 7.560. 39i 15.70 2.765 4.859 5.210 5.797 7.078g 7.183g 6.925g 7.166g 5.833b 2.209b 8.612h 7.266h 7.758h 7.656h. 40i 16.00 3.317 3.046 5.925 5.15 6.699i 7.068i 6.795i 7.037i 5.824b 2.204b 8.572h 7.183h 7.638h 7.311h 39j 15.62 2.745 4.792 5.174 5.56 6.866 2.248c 2.211c 6.946 5.818b 2.196b 8.610h 7.252h 7.738h 7.632h. 40j 15.93 3.310 3.007 5.877 4.904 6.520 2.206c 2.191c 6.842 5.819b 2.200b 8.589h 7.197h 7.655h 7.349h. 39k 15.81 2.669 4.912 5.137 5.95 7.207 7.268 5.850b 2.210b 8.604h 7.285h 7.772h 7.647h. 2.267c 5.991 -. j. 6.679 2.173c 2.187c 6.912 5.781b 2.158b. j. 39l 15.48 2.964 4.366 5.271. . b4. J6,7 = 7.9, J6,8 = 1.3, J7,8 = 7.4, J7,9 = 1.5, J8,9 = 8.0 J5’7’ = 0.9 c signal du groupe méthyle d4 JHF = 5.3 e3 JHF = 8.7 f signal du 19F g J6,7 = 8.1, J6,8 = 1.3, J7,8 = 7.2, J7,9 = 1.5, J8,9 = 8.0 h J3”,4” = 4.9, J3”,5” = 1.8, J3”,6” = 1.0, J4”,5” = 7.6, J4”,6” = 1.1, J5”,6” = 7.8 i J6,7 = 7.9, J6,8=1.2, J6,9 = 0.4, J7,8 = 7.5, J7,9 = 1.3, J8,9 = 7.9 j signal très large situé entre 5.5 et 8.5 ppm. a. ϰϯ. ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------. N° 1 3a 3b 4 5 6 7 8 9 5’ 7’ 2” 3” 4” 5” 6”. Tableau 2:Données spectrales de RMN13H (CDCl3) des composés 39 et 40 . ͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺͺ. Chapitre III.