MODULATION DE LA PLASTICITÉ CÉRÉBRALE ET RÉPERCUSSIONS FONCTIONNELLES AUPRÈS DE PERSONNES ÂGÉES
THÈSE PRÉSENTÉE
COMME EXIGENCE PARTIELLE DU DOCTORAT EN PSYCHOLOGIE PROFIL SCIENTIFIQUE-PROFESSIONNEL
PAR
GAËLLE DUMELAvertissement
La diffusion de cette thèse se fait dans le respect des droits de son auteur, qui a signé le formulaire Autorisation de reproduire et de diffuser un travail de recherche de cycles supérieurs (SDU-522 - Rév.10-2015). Cette autorisation stipule que «conformément à l'article 11 du Règlement no 8 des études de cycles supérieurs, [l'auteur] concède à l'Université du Québec à Montréal une licence non exclusive d'utilisation et de publication de la totalité ou d'une partie importante de [son] travail de recherche pour des fins pédagogiques et non commerciales. · Plus précisément, [l'auteur] autorise l'Université du Québec à Montréal à reproduire, diffuser, prêter, distribuer ou vendre des copies de [son] travail de recherche à des fins non commerciales sur quelque support que ce soit, y compris l'Internet. Cette licence et cette autorisation n'entraînent pas une renonciation de [la] part [de l'auteur] à [ses] droits moraux ni à [ses] droits de propriété intellectuelle. Sauf entente contraire, [l'auteur] conserve la liberté de diffuser et de commercialiser ou non ce travail dont [il] possède un exemplaire.»
Cette thèse est l'aboutissement de 6 ·annéés d'un parcours doctoral qui m'a offert des expériences captivantes et des défis extrêmement enrichissants. Ce travail vient également clore 12 années d'études universitaires entre la France et le Québec et représente ainsi un des plus gros accomplissements de ma vie.
Je remercie tout d'abord mes superviseurs sans qui rien n'aurait pu se faire. Merci à Louis De Beaumont pour sa grande efficacité et pour la richesse de nos échanges théoriques. Merci à Dave Saint-Amour qui a toujours été soucieux de mon avancée dans la réalisation de mo.n parcours académique en m'offrant un soutien bienveillant et de précieux conseils.
Je dois la réalisation de cet exigeant projet à mes collègues et amies Camille, Édith, Marianne et Martine, pour leur aide au laboratoire et leur soutien lors des moments plus difficiles. Merci aussi à tous les étudiants du laboratoire qui ont participé à l'une ou l'autre des étapes du projet et sans qui le projet n'aurait pu se faire. Sans oublier l'investissement remarquable de l'ensemble des participants au projet; merci pour leur patience et leur belle curiosité.
Je souhaite par ailleurs souligner le plaisir d'avoir côtoyé les étudiants du laboratoire de Dave avec qui j'ai partagé de super moments lors des diverses sorties. Je souligne également les beaux moments partagés avec Benjamin et Jessica que j'ai connus lors de mes premières expériences cliniques. Merci aussi à tous les étudiants de l'UQAM qui ont croisé mon chemin dans le cadre d'un travail de session, de ·bénévolat en congrès ou autre expérience académique.
Je tiens également à remercier mes superviseurs de stages cliniques Isabelle Rouleau, Peter Scherzer, Annie Malenfant et Eduardo Cisneros qui m'ont donné confiance et ont forgé la clinicienne que je suis.
Merci à tous ceux qui ont suivi de près ou de loin chacune des étapes parcourues dans cette longue aventure. Un immense merci à mes très chères amies qui comme moi ont passé ou passe au travers d'un tel parcours académique: Charlotte, Hélène D, Michelle, Nathalie, Sabrina, Vickie. Merci pour votre présence, votre soutien et pour tous les moments magiques avec vous. Merci à mes autres amis à Montréal pour tous les moments de rire et de détente : Agnès, Aki, Alix, Anaïs, Chris, Guiz, Isabelle, Marion, Nicole.
Enfin, je souhaite exprimer mon immense gratitude à mon amoureux Matthias qui a toujours été à mes côtés et a su partager avec moi tout le panel d'émotions qu'un tel parcours peut engendrer, avec écoute et bienveillance. C'est en grande partie grâce à sa confiance qu'il a su nourrir la force et la détermination dont j 'ai eu besoin pour en arriver là. Merci à mes amis d'enfance qui depuis mon départ au Québec il y a bientôt 10 ans se sont toujours montrés présents : Adel, Alex, Anaëlle, Ariane, Hélène R, Julien, Laurence. Je suis extrêmement chanceuse de vous avoir dans ma vie. Merci à mon père, ma mère, mon frère et ma sœur. Mon noyau, mes racines. Sans vous je ne
serais pas qui je suis. Merci également
àma nounou de toujours,
àmes neveux,
àma
grand-mère ·et au reste de ma famille. Je vous aime!LISTE DES FIGURES ... VIII LISTE DES UNITÉS ET ABRÉVIATIONS ... XI RÉSUMÉ ... XII ABSTRACT ... ~ ... XIV
INTRODUCTION ... 1
CHAPITRE I CONTEXTE THÉORIQUE ... 4
1.1 Induction d'électricité au cerveau ... 4
1.1.1 Aperçu historique ... '. ... 4
1.1.2 Mécanisme d'action ... 5
1.1.3 Normes de sécurité ... 7
1.1.4 Effets secondaires ... 8
1.1. 5 Intérêts et avantages ... 9
1.2 Les effets de la TDCS anodale ... 10
1.2.1 Stimulation des régions non-motrices ... 10
1.2.2 Stimulation des régions motrices ... 11
1.2.3 Stimulation et entrainement simultanés ... 12
1.2.4 Répétition des séances de stimulation ... 13
1.3 Problématique et objectifs ... 15
1.3.1 Problématique ... · ... 15
1.3 .2 Objectifs généraux ... 16
1.3.3 Objectifs spécifiques···:··· 17
Article 1 : Effets de la TDCS sur l'apprentissage moteur (Dumel et al., 2016) ... 17
Article 2 : Généralisation des effets et excitabilité corticale (Dumel et al., 201 7)
... · ... 18
Article 3 : Durabilité des effets (Dumel et al., 2018) ... 19
CHAPITRE II ARTICLE 1 ... 2-0 Multi-session anodal TDCS protocol improves motor system function in an aging" population ... 20 2.1 Abstract ... , ... 2-1 2.2 Introduction ... .' ... 22 2.3 Methods ... 25 2.3.1 Participants ... .-25 2.3.2 Experimental procedures ... .' ... 27
2.3.3 Transcranial Direct Current Stimulation protocol.. ... 27
2.3 .4 Serial Reaction Time task ... 28
2.3.5 Measuring motor performance and learning ... : ... 29
2.3 .6 Statistical analysis ... 30
2.4 Results ... 31
2.4.1 Motor performance ... 31
2.4.2 Implicit motor leaming ... 32
2.4.3 Accuracy ... 33
2.5 Discussion ... 34
2.6 Conclusion ... 38
CHAPITRE III ARTICLE 2 ... 39
Multisession anodal TDCS protocol induces Ml plasticity enhancement and motor leaming generalization in an aging population ... 3 9 3 .1 Abstracts ... 40
3 .2 Introduction ... 41
3 .3 Materials and Methods ... , ... 45
3.3.1 Participants ... : ... 45
3 .3 .2 Study design ... 4 7 3.3.3 Intervention ... 47
·-3 .3 .5 Statistical analyses ... 52 3.4 Results ... 52 3.4.1 Motor-leaming ... 52 3.4.2 Ml-Excitability ... 54 3.4.3 Motor generalisation ... 55 3.4.4 Correlations ... 56 3.5 Discussion ... 56 CHAPITRE IV ARTICLE 3 ... ~ ... 61
Motor leaming improvement remains three months after a multisession anodal TDCS intervention in an aging population ... 61
4.1 Abstract ... 62
4.2 Introduction ... 63
4.3 Materials and Methods ... 66
4.3.1 Participants ... 66
4.3 .2 Study design ... 68
4.3.3 Intervention ... 69
4.3.4 Pre-Post intervention outcome measures ... 70
4.3 .5 Statistical analyses ... 72 4.4 Results ... 72 4.4.1 Trained skill ... 72 4.4.2 Untrained skill ... 73 4.4.3 Ml-disinhibition ... 75 4.5 Discussion ... 75
CHAPITRE V APERÇU DU POINT DE VUE DES PARTICIPANTS ... 80
5.1 Introduction ... 80 5 .2 Méthode ... 81 5.2.1 Questionnaire ... 81 5.2.2 Participants ... : ... 82 5.1.1 Analyses ... 83 5 .3 Principaux résultats ... 83
5.2 Facteurs influençant les résultats ... 88
5 .3 Conclusion ... 91
CHAPITRE VI DISCUSSION GÉNÉRALE ... -... 92
6.1 Résumé des principaux résultats ... 92
6.2 Mécanismes sous-jacents aux effets observés ... 94
6.2.1 Variabilité des effets sur la tâche d'entrainement.. ... 94
6.2.2 Effet de l'intervention sur la consolidation motrice ... 96
6.2.3 Consolidation synaptique versus systémique ... : ... 98
6.3 La TDCS comme outil d'intervention? ···:·· ... 101
6.4 Limites et perspectives ... 106
CONCLUSION GÉNÉRALE ... 108
ANNEXE A LETTRE EXPLICATIVE ET QUESTIONNAIRE ... 110
CHAPITRE!
Figure 1. 1 Mode d'action de_ la TDCS lors d'une disposition bilatérale ... 7 Figure 1. 2 Matériel standard en TDCS ... 8
CHAPITRE II
Figure 2. 1 Study design and SRTT paradigm, stimuli, and keyboards ... 30 Figure 2. 2 Mean RT sequence and random blocks (ms) per group and per day ... 31 Figure 2. 3 Mean sequence-specific learning (percent change in RT) per group, per session (A) and across training sessions (B): ... 33
CHAPITRE III
Figure 3. 1 Overview of the study design with the nine days of participation ... .49 Figure 3. 2 Sequence-specific leaming ... 53 Figure 3. 3 Ml-excitability changes ... 55 Figure 3. 4 Changes in average number of PPT pegs inserted with the right hand, the left hand and the both-hands conditions ... 56
CHAPITRE IV
Figure 4. 1 Sequence-specific leaming at the first (Dl) and the third (D3) days of TDCS intervention and three months later (Post3) ... 73 Figure 4. 2 A veraged number of pegs inserted with the right hand computed over three consecutive trials on baseline (Pre), Post and Post3 for both groups ... 7 4 Figure 4. 3 Changes between baseline (Pre) versus Post and Post3 sessions ... 75
CHAPITRE V
Figure 5. 1 Moyennes de~ réponses au questionnaire Feed back pour chacun des 19 items ... 88
CHAPITRE II
Table 2. 1 Groups ... 26 Table 2. 2 Sleep Quality ... 27 Table 2. 3 Response accuracy (percentage correct responses) ... 33
CHAPITRE III
Table 3. 1 Groups ... 46 Table 3. 2 Baseline and changes in Ml-excitability variables ... 54
CHAPITRE IV
Table 4. 1 Groups ... 68
CHAPITRE V
a-TDCS / TDCS-a a-TDCS-Ml / TDCS-a-Ml BDI DLPFC ICF LICI LTP Ml MEP MMSE PPT rMT RT SICI SRTT TCCL TDCS TMS Anodal TDCS / TDCS anodale
a-TDCS over the primary motor cortex / TDCS-a sur le cortex moteur primaire
Deck depression inventory / Inventaire de dépression de Beck Dorsolateral Prefrontal cortex/ Cortex dorsolatéral préfrontal Intracortical facilitation
Long-interval intracortical inhibition/ Inhibition intracorticale à long intervalle
Long-term potentiation / Potentialisation à long terme Primary motor cortex / Cortex moteur primaire Motor evoqued potential / Potentiel évoqué moteur Mini-mental state examination
Purdue Pegboard task / Tâche de Purdue
Resting moteur threshold / Seuil moteur au repos Reaction time / Temps de réaction
Short-interval intracortical inhibition/ Inhibition intracorticale à court intervalle
Serial reaction time task / Tâche de temps de réaction sériels Traumatisme crânio-cérébral léger
Transcranial direct current stimulation/ Stimulation transcrânienne à
courant direct ·
Transcranial magnetic stimulation / Stimulation magnétique transcrânienne
1 Afin d'alléger le texte en évitant les redondances (ex. TDCS/STCD, SRTT/TTRS, TMS/SMT) et pour
simplifier la compréhension générale, les sigles anglophones, souvent plus populaires dans ce domaine d'étude, ont été utilisés dans. les parties anglophones comme francophones du présent manuscrit.
Unités
~C Degree Celsius/ Degré Celsius cm Centimeter / Centimètre
mA Milliampere / Milliampère
mM Millimole par litre (unité de concentration molaire) ms Milliseconds / Millisecondes
Abréviations
e.g. Exemplie gratia: For example / Par exemple Etc. Et cetera / Et cretera
La stimulation transcrânienne à courant direct (TDCS) est une technique de stimulation non invasive par laquelle un courant de faible intensité est généré à la surface du crâne et parvient à rejoindre les circuits électriques naturels des neurones. Alors que de telles applications remontent à l'antiquité, ce n'est que récemment que cette technique a suscité un regain d'intérêt, par la découverte de ses effets sur la plasticité cérébrale et la modulation des fonctions cérébrales associées à la zone stimulée. À l'aide d'un dispositif pratique, peu coûteux et semblant générer très peu d'effets secondaires, il s'avère ainsi possible de renforcer (stimulation anodale) ou inhiber (stimulation cathodale) les fonctions d'une région ciblée. Malgré les applications thérapeutiques prometteuses de cette technique, très peu d'études en ont observé les effets bénéfiques auprès d'une population vieillissante qui est pourtant sujette à un déclin de la plasticité cérébrale et des fonctions cognitives et motrices.
Afin de mieux comprendre les mécanismes cérébraux et fonctionnels liés au vieillissement normal ainsi que les potentielles applications cliniques de la méthode, le présent travail de thèse observe les effets d'un protocole de TDCS auprès d'une population âgée en bonne santé. L'intervention consiste en l'application de la TDCS anodale sur le cortex moteur primaire simultanément à l'exécution d'une tâche d'entrainement moteur, cela à raison de 20 minutes par jour sur 5 jours consécutifs. Afin de comparer les effets, ce même protocole a été administré à une population contrôle ne recevant pas réellement de stimulations. Des mesures collectées un jour avant, un jour après et 3 mois après l'intervention permettent d'observer les effets du protocole sur la plasticité cérébrale, mesurée à l'aide de stimulations magnétiques transcrâniennes, ainsi que sur la généralisation motrice, mesurée par la performance à
une tâche motrice non entrainée. L'étude a également inclus un questionnaire s'intéressant au point de vue des participants ·sur cette méthode et autres modalités de l'intervention, afin de mieux connaitre l'avis de la population concernée dans une perspective. clinique.
Les résultats suggèrent que la TDCS permet un meilleur apprentissage moteur à la tâche entrainée, lorsque comparée au groupe contrôle. L'effet ajouté de la TDCS s'observe également sur une tâche non entrainée administrée après l'intervention, ce qui suggère la présence de généralisation motrice. Cet effet s'est avéré corrélé avec un renforcement de l'excitabilité corticale du cortex moteur primaire. Trois mois après
l'intervention, la meilleure performance du groupe ayant reçu les stimulations s'observe sur la tâche entrainée, indiquant une durabilité des effets générés préalablement. En revanche, l'effet sur· la généralisation motrice et l'excitabilité corticale n'apparait plus significative après ce lapse de temps. Par ailleurs, l'analyse du questionnaire révèle la quasi-absence d'effets secondaires associés au protocole qui semble généralement présenter très peu d'inconvénients. · Ainsi, la thèse démontre les effets bénéfiques d'un protocole de TDCS sur la population vieillissante. Elle permet de mieux comprendre les mécanismes cérébraux modulés par la TDCS et propose un modèle de compréhension théorique de ces mécanismes. L'étude révèle également pour la première fois les avantages cliniques de la TDCS appliquée auprès de la population vieillissante, par la généralisation et la durabilité de ses effets. Dans cette perspective, la thèse aborde également la question de l'utilisation de la TDCS comme outil thérapeutique ainsi que les enjeux pratiques et éthiques que cela peut représenter dans notre société.
Mots clés : Stimulation transcrânienne, apprentissage moteur, vieillissement normal, intervention clinique.
l _ _
Transcranial direct current stimulation (TDCS) is a non-invasive stimulation technique by which a low intensity current is generated on the surface of the skull and reaches the natural electrical neuronal circuits. While such applications date back to antiquity, it is only recently that this technique has gained a renewed interest, by the discovery of its effects on brain plasticity and the modulation of brain functions associated with the stimulated brain region. Through this practical and inexpensive tool that generates very few side effects, it is thus possible to enhance (anodal stimulation) or inhibit ( cathodal stimulation) the functions of the targeted region. Despite the promising therapeutic applications of this technique, very few studies have observed the beneficial èffects in an aging population that is nevertheless subject to a decline in brain plasticity and in cognitive and motor functions.
In order to better understand the cerebral and functional mechanisms associated with normal aging as well as the potential clinical applications of this method, this · thesis examines the effects of a TDCS protocol in a healthy elderly population. The intervention consists of five consecutive daily 20-minute sessions of anodal TDCS applied over the primary motor cortex paired with the simultaneous execution of a motor training task. To compare the effects, this same protocol was administered to a sham control population who did not receive stimulations. Sorne measures were collected one day before, one day after, and three months after the intervention allowing us to observe the effects of the protocol on brain plasticity, measured using transcranial magnetic stimulation and on motor generalization, measured by the performance on an untrained motor task. The study also included a questionnaire looking at the participants' self-perception regarding this method and other modalities of the intervention, i~ order to gain a better understanding of the opinion of the concemed population in a clinical perspective.
The results suggest that TDCS intervention can improve motor leaming of a trained task when compared to a sham-stimulation group. The added effect of TDCS is also observed on an untrained task administered after the intervention, which suggests the presence of motor generalization. This effect was correlated with cortical excitability increases over the prirriary motor cortex. Three months after the intervention, the group that received TDCS stimulation performed significantly better than the sham group at the trained task, indicating that the effects of a 5-day TDCS intervention are durable beyond three months of the intervention. However, the effects on motor generalization
and cortical excitability were no longer significant at three months post-intervention. In addition, questionnaires on TDCS tolerability reveal the absence of side effects associated with the protocol, which generally seems to generate very few disadvantages.
Thus, the thesis demonstrates the beneficjal effects of a TDCS protocol in an aging population. It provides a better understanding of brain mechanisms modulated by TDCS and proposes a model of theoretical understanding of these mechanisms. The study also reveals for the first time the clinical benefits of TDCS applied in an aging population, through the generalization and durability ofits effects. In this perspective, the thesis also addresses the issue of the use of TDCS as a therapeutic tool and the practical and ethical issues that this technique may represent in our society.
Keywords: Transcranial stimulation, motor leaming, normal agmg, clinical intervention.
La plasticité cérébrale réfère à l'ensemble des mécanismes permettant au cerveau de moduler les circuits neuronaux et la connectivité synaptique en réponse adaptative à son environnement. Ces mécanismes, étant primordiaux pour garantir une bonne santé cérébrale et cognitive, seraient particulièrement affectés par le vieillissement. Le déclin normal de la plasticité cérébrale dont les personnes âgées sont sujettes accentue les nsques de développer des troubles moteurs, cognitifs et des maladies neurodégénératives (Burke & Bames, 2006).
La stimulation transcrânienne à courant direct (TDCS) est une méthode permettant de renforcer ces mécanismes. De nombreuses études en ont montré les effets bénéfiques sur les fonctions motrices et cognitives. Néanmoins, très peu d'études ont exploré ces effets chez une population âgée. Or, dans une société où s'observe un vieillissement constant de la population, accroître ces connaissances permettrait d'optimiser l'intervention auprès de la population âgée, notamment en repoussant le déclin cérébral lié au vieillissement.
Cette thèse vise à observer les effets d'un protocole de TDCS sur les fonctions motrices · et la plasticité cérébrale des personnes âgées en bonne santé pour en évaluer le potentiel thérapeutique. Afin d'optimiser l'atteinte de cet objectif, nous avons administré un protocole d'intervention regroupant les critères ayant à ce jour montré les meilleurs résultats, ce qui est une première auprès de la population âgée. Ainsi, chaque participant a reçu une intervention de TDCS simultanée à l'exécution d'une tâche motrice à raison de 20 minutes par jour durant cinq jours consécutifs. Un groupe contrôle a complété un protocole identique mais sans recevoir de stimulation, sans que ceux-ci en soient
informés aux préalables et ne puissent le détecter. Dans une perspective thérapeutique et d'accroissement des connaissances théoriques, le projet observe également si les effets observés se généralisent à d'autres habiletés et s'ils sont durables. Pour ce faire, des mesures de plasticité cérébrale et des tâches évaluant les fonctions motrices ont dône··-~-aàministrées un jour avant, un jour après et trois mois après l'intervention. Cette thèse se décline en trois articles 2 et six chapitres. Le chapitre 1 est consacré à la
présentation du contexte théorique. Cette partie aborde dans un premier temps l'historique de l'induction d'électricité au cerveau et ce qui a amené à s'intéresser à la TDCS, et comporte une description détaillée de la technique, de ses mécanismes, ses effets et avantages. Dans un second temps, le chapitre apporte une recencion des écrits sur les effets de la TDCS observés à ce jour et permettra de mettre en évidence les procédures s'étant révélées optimales pour observer des effets bénéfiques chez la populationjeune, qui n'ont jamais été explorés chez la population âgée. La présentation de la problématique ainsi que les objectifs généraux et spécifiques de l'étude viennent ensuite clore ce premier chapitre. Les chapitres 2, 3 et 4 correspondent respectivement aux articles 1 (publié en 2016), 2 (publié en 2017) et 3 (accepté en 2018). Le premier article présente les effets de la TDCS sur la tâche d' entrainement moteur simultanée au
2 Article 1 : Dumel, G., Bourassa, M.-E., Desjardins, M., Voarino, N., Charlebois-Plante, C., Doyon, J.
& De Beaumont, L. (2016). Multisession anodal tDCS protocol improves motor system function in an
aging population. Neural plasticity. 2016, 5961362.
Article 2: Dumel, G., Bourassa, M.-E., Charlebois-Plante, C., Desjardins, M., Doyon, J., Saint-Amour, D. & De Beaumont, L. (2017). Multisession anodal transcranial direct current stimulation induces motor
cortex plasticity enhancement and motor leaming generalization in an aging population. Clinical
Neurophysiology. 129(2), 494-502.
Article 2 : Dumel, G., Bourassa, M.-E., Charlebois-Plante, C., Desjardins, M., Doyon, J., Saint-Amour, D. & De Beaumont, L. (2018). Motor leaming improvement remains three months after a multisession
traitement. Le second article présente les effets de la TDCS sur les mesures collectées un jour avant et après l'intervention, soit que la généralisation des effets et la plasticité cérébrale. Le troisième article présente la durabilité des effets aux travers des données obtenues trois mois après l'intervention. Le 5e chapitre apporte un aperçu du point de vue de nos participants sur l'intervention et l'éventualité que ces techniques fassent bientôt partie des traitements proposés en réadaptation clinique, cela à partir des réponses obtenues à un questionnaire qui leur a été administré à la fin de l'étude. Ce bref chapitre présente des données secondaires mais ayant pour objectif de soulever des pistes de réflexion sur certains enjeux qui pourraient être à considérer dans le cadre d'applications scientifiques et cliniques de la TDCS. Enfin, le chapitre 6 constitue une discussion générale sur les résultats et intérêts de ceux -ci sur le plan tant scientifique que clinique. Plus précisement, le chapitre offre une réflexion sur les potentiels mécanismes sous-jacents aux effets observés de la TDCS et propose un modèle de compréhension théorique. Une réflexion autour de la mise en place potentielle de cette technique comme outil d'intervention thérapeutique et l'évocation des principales limites de l'étude cloront ensuite ce dernier chapitre.
CONTEXTE THÉORIQUE
1.1 Induction d'électricité au cerveau
1.1.1 Aperçu historique
Les premières évidences d'induction d'électricité au cerveau à des fins thérapeutiques remontent à l' Antiquité Gréco-Romaine tel qu'en témoignent notamment les écrits du médecin romain Scribonius Largus. Dans un recueil rédigé vers l'an 4 7, très consulté jusqu'au XVIIe siècle, ce dernier décrit l'utilisation médicale de l'électricité provenant d'un poisson torpille placé sur la tête des patients pour soulager leurs maux de tête. Le recours aux poissons électriques vivants, qui se déchargent hors de l'eau, aurait été une pratique populaire de stimulation électrique transcrânienne durant plus de 10 siècles dans divers coins du monde (Sarmiento et al., 2016).
Au cours du XVIIIe siècle, les découvertes des propriétés de l'électricité ont mené aux premières applications cliniques d'un courant de type continue (nommé aussi courant direct, issu du terme anglais direct current), c'est-à-dire dont l'intensité est constante (indépendante du temps) et dont les électrons circulent toujours dans le même sens. Parmi celles-ci, les travaux de Giovanni Aldini, lequel traitait par la stimulation continue plusieurs patients souffrant de désordres mentaux, ont conduit au développement de différentes formes d'électrothérapies utilisées intensivement au XIXe siècle (Parent, 2004). Malgré cet engouement, l'importante variabilité des
procédures menait à des résultats inconcluants qui ne permettaient pas d'aboutir à une bonne compréhension et maitrise de cette méthode (Sarmiento et al., 2016). Avec l'important développement des connaissances en pharmacologie un cours du XXe siècle, les méthodes de traitement par stimulation électrique ont présenté un bien moindre intérêt et furent quasiment abandonnées durant plusieurs décennies (Clark & Parasuraman, 2014).
C'est à la fin du XXe siècle que l'avancement des connaissances en neurosciences a mis en évidence un avantage majeur associé à cette méthode. En effet, la recherche a montré que la stimulation transcrânienne à courant direct (TDCS) provoquait des modifications de l'excitabilité neuronale selon la polarité de la stimulation, conduisant
à la possibilité de moduler les processus cognitifs tels que la mémoire et l'apprentissage (Nitsche & Paulus, 2000). Ainsi, il s'est avéré possible d'obtenir des modifications fonctionnelles en agissant directement sur l'activité cérébrale sans avoir recours à la médication. L'amélioration récente des connaissances des mécanismes de plasticité cérébrale et les liens anatomo-fonctionnels ont engendré un regain actuel d'intérêt pour les méthodes de stimulation et leur potentielle utilisation thérapeutique (Clark & Parasuraman, 2014).
1.1.2 Mécanisme d'action
La TDCS est une technique non invasive de neuromodulation cérébrale agissant par l'émission constante d'un courant électrique de faible intensité (1 à 2 mA) sur une région ciblée du cortex cérébral. Ce courant est émis par l'intermédiaire de deux électrodes apposées sur le cuir chevelu (Fregni & Pascual-Leone, 2007; Webster et al., 2006). En circulant d'une électrode à l'autre, une partie du courant se dissipe à la surface de la tête, alors que l'autre partie (10% à 5 0%) parviendra à traverser la boîte crânienne et rejoindre les réseaux électriques neuronaux (Dymond et al., 1975; Miranda et al., 2006; Voroslakos et al., 2018).
Dans les protocoles standards, l'électrode
«
active » est positionnée sur la région d'intérêt, tandis que l'électrode « de référence»
est placée sur la région controlatérale homologue (montage bilatéral) ou supra-orbitaire (montage unilatéral). Le courant passe de l'anode chargée positivement vers la cathode chargée négativement. En fonction de la polarité de l'électrode active appliquée sur le crâne, cette technique peut augmenter ou diminuer l'excitabilité corticale de la région ciblée (Nitsche & Paulus, 2000; Nitsche et al., 2008). De polarité positive, l'anode induit une dépolarisation neuronale en attirant les charges négatives des neurones ( qui sont chargés négativement au repos) et engendrerait ainsi un potentiel excitateur par facilitation de l'influx nerveux. De polarité négative, la cathode induit une hyperpolarisation neuronale en attirant les charges positives et engendrerait ainsi un potentiel inhibiteur par réduction de l'influx nerveux (Figure 1.1 ). De plus, l'application de la TDCS anodale a également un effet d'augmentation de l'excitabilité corticale en renforçant les connexions synaptiques grâce à des mécanismes de potentialisation à long terme (LTP; Bindman et al., 1964). Ainsi, l'application d'un tel courant influence les potentiels neuronaux transmembranaires et la communication inter-synaptique permettant de modifier l'excitabilité et la connectivité neuronale par le biais de mécanismes de plasticité cérébrale essentiels à la formation, la réorganisation et la réparation des synapses (Bastani & Jaberzadeh, 2012; Fregni & Pascual-Leone, 2007; Nitsche et al., 2008; Priori et al., 1998).t
Favorise Yinflta
mtf!llJIPt
Figure 1. 1 Mode d'action de la TDCS lors d'une disposition bilatérale.
(Modification libre d'une image provenant de l'article de George & Aston-Jones, 2010)
1.1.3 Normes de sécurité
Dans un circuit électrique, il y a toujours transfert d'énergie électrique en chaleur ( effet de joule). En TDCS, le respect de certaines normes de sécurité rigoureusement établies (relatives au matériel utilisé, à la durée d'exposition, à l'intensité du courant, etc.) est de prime pour contrôler la quantité de chaleur générée à la surface du crâne et au cerveau, de façon à ce que cette chaleur puisse être dissipée au fur et à mesure. Ces normes se sont précisées au fil des années par l'utilisation de la TDCS dans un cadre rigoureux tél qu'en recherche. Par exemple, l'utilisation d'électrodes en caoutchouc plutôt que métalliques permet d'éviter la polarisation électrochimique (Nitsche et al., 2008). De plus, imbiber d'eau saline les éponges dans lesquelles les électrodes sont insérées (voir Figure 1.2) permet de favoriser la conductivité du courant par l'eau, tout en inhibant la polarisation de la membrane par le sel et ainsi de diminuer l'inconfort (avec une concentration de NaCl comprise entre 15 et 140 mM; Dundas et al., 2007). La densité du courant émis a aussi été contrôlée de façon à demeurer sécuritaire. En 2009, une étude chez le rat a été réalisée en utilisant un montage d'électrodes conçu . pour être similaire à celui utilisé dans la TDCS (Liebetanz et al., 2009). Les résultats
ont révélé que des lésions cérébrales commençaient à apparaitre avec une densité de courant supérieures à 1429 mA/cm2 appliquée pour des durées supérieures à 10
minutes. Dans les protocoles standards de TDCS utilisés chez l'humain, la densité de courant généralement produite est d'environ 0,05 mA/cm2 (Nitsche et al., 2008). Ainsi,
il est aujourd'hui reconnu qu'une telle méthode peut être appliquée en toute sécurité pendant 30 minutes avec une intensité de courant allant jusqu'à 2 mA et une densité de courant de 0,05 mA/cm2 (Gandiga et al., 2006). Avec ces paramètres, la sensation de
picotement attribuable à la présence d'énergie thermique n'est perceptible que lors des 30 premières secondes, période durant laquelle le courant se propage dans les électrodes, mais devient imperceptible par la suite.
A) B)
Figure 1. 2 Matériel standard en TDCS.
A) Boîtier et électrodes de la TDCS, éponges, matériels de loccilisation de la zone stimulée (mètre et crayon), matériels de nettoyage de la peau ( compresse, q-tip et pâte Nuprep®, DO Weaver and Co., USA). B) Éponges imbibées d'eau ~aline.
1.1.4 Effets secondaires
Les effets secondaires rapportés jusqu'à présent concernent une sensation de picotement sous l'électrode, de la fatigue, ainsi que la survenue de maux de tête ou de nausées, mais s'avèreraient néanmoins très rares (Poreisz et al., 2007). Par exemple, une étude indique que sur 170 sessions de .TDCS (20 minutes, lm.A, 0,04 mA/cm2) auprès d'une population d'adulte en bonne santé, seulement un participant a rapporté
des maux de tête qui se sont toutefois résorbés après la prise d'une dose orale de 325 milligrammes d'acétaminophène (Gandiga et al., 2006). De plus, des études ont montré qu'aucun domniage neuronal détectable par l'énolase neurospécifique (enzyme utilisée comme marqueur tumoral) ou visible par IRM ne résultait de l'application d'un courant anodal de 1 mA pendant 13 minutes (Nitsche et al., 2003b; Nitsche & Paulus, 2001). Enfin, aucune forme d'onde pathologique examinée par électroencéphalographie ~t aucune perturbation neuropsychologique n'ont été observées après une stimulation du lobe frontal d'intensité de courant allant jusqu'à 2 mA pendant 20 minutes (Iyer et al., 2005).
1.1.5 Intérêts et avantages
L'intérêt majeur de la TDCS repose sur l'effet des modifications cérébrales sur les fonctions associées à la région stimulée, dont les retombées cliniques peuvent être considérables (Fritsch et al., 2010). Dans le cadre de la recherche, le dispositif offre la possibilité de contrôler aisément les effets engendrés lorsque comparé à un protocole placébo. En effet, la perception de chaleur émise dans les 30 premières secondes lorsque le courant se propage dans les électrodes peut être générée dans chacun des protocoles. Les stimulations étant ensuite imperceptibles, le protocole administré parait parfaitement identique que les stimulations soient réellement générées ou pas, permettant l'obtention d'un groupe témoin fiable. D'un point de vue clinique, cette technologie semble générer très peu d'effets secondaires, ce qui représente une alternative intéressante aux médications dont les effets secondaires représentent souvent une importante contrainte. Notons que l'utilisation de la TDCS peut également s'effectuer de façon couplée à un traitement pharmacologique ou de réadaptation cognitive ou physique, de façon à renforcer les effets visés. Cette méthode présente également de l'intérêt par son aspect pratique, car elle comporte une technologie légère; transportable et qu'il est possible d'installer à domicile. Par ailleurs, la TDCS repose sur un mécanis!lle simple de circuit électrique dont la fabrication est très peu couteuse.
1.2 Les effets de la TDCS anodale
1.2.1 Stimulation des régions non-motrices
De nombreuses études ont documenté des améliorations fonctionnelles suite à une séance de TDCS anodale (TDCS-a) sur différentes régions corticales de jeunes adultes, telles que le cortex visuel primaire (Antal et al., 2003), l'aire péri~sylvienne gauche (Floel et al., 2008) ou encore le cortex préfrontal (Kincses et al., 2004). Le cortex dorsolatéral préfrontal (DLPFC) est une région particulièrement ciblée des études investiguant les effets de la TDCS chez les jeunes adultes (e.g. Dockery et al., 2009; Fregni et al., 2005; Metuki et al., 2012; Vannorsdall et al., 2012; Wang et al., 2014). Quelques études chez la population âgée ont également montré des effets bénéfiques fonctionnels après une séance de TDCS-a sur différentes régions cérébrales telles que le cervelet ( amélioration de l'adaptation motrice ; Hardwick & Celnik, 2014 ), le cortex temporo-pariétal droit (amélioration de la mémoire visuo-spatiale; Floel et al., 2012), le cortex frontal inférieur (amélioration de la dénomination d'objet ; Bolland et al., 2011) ou encore les lobes temporo-inférieurs (amélioration de la dénomination de visages ; Ross et al., 2011). Une étude réalisée par Meinzer et ses collègues (2013) a également montré qu'une seule séance de TDCS-a appliquée sur le gyms frontal inférieur gauche avait transitoirement inversé les déficits cognitifs associés au vieillissement ainsi que renforcé l'activité et la connectivité cérébrale. Tout comme chez la population jeune, une importante partie des études a exploré les effets de la stimulation du DLPFC auprès de la population âgée, cette région étant fortement impliquée dans les fonctions exécutives, lesquelles sont particulièrement vulnérables lors de l'avancée en âge. Ces études ont par exemple montré qu'une seule session de TDCS-a du DLPFC permettait d'observer une amélioration significative de la mémoire de travail (Berryhill & Jones, 2012; Seo et al., 2011), de la mémoire épisodique (Sandrini et al., 2014), du contrôle postural (Zhou et al., 2015) ou encore de la prise de décision (Harty et al., 2014).
Toutefois, les études portant sur l'effet de la TDCS sur la cognition en général ont montré un manque de spécificité et des résultats incohérents. Notamment, la stimulation du DLPFC, une des régions les plus étudiées dans la population générale, engendre des effets très variables d'une étude à l'autre. À ce sujet, une récente revue de la littérature scientifique montre que les effets de la TDCS-a sur le DLPFC touchent un éventail très large de fonctions cognitives rendant les résultats souvent contradictoires (Tremblay et al., 2014). Cela s'explique notamment par le fait que stimuler cette région, étant impliquée dans une vaste étendue de fonctions cognitives, engendre une modulation de l'activité de diverses aires cérébrales simultanêment (Summers et al., 2016). Cette modulation diffuse de l'activité cérébrale rend l'interprétation des résultats plus difficiles et exige plus de rigueur quant au choix des mesures utilisées et à la justesse des hypothèses émises.
1.2.2 Stimulation des régions motrices
La stimulation du cortex moteur primaire (Ml) fait aussi l'objet de nombreuses études, tant chez les personnes jeunes que plus âgées (e.g. Bastani & Jaberzadeh, 2012; Goodwill et al., 2013; Nitsche et al., 2003a; Stagg et al., 2011; Zimerman et al., 2013). Pour cause, la recherche sur les effets de la TDCS chez la population jeune a révélé la stimulation de Ml comme présentant les résultats les plus valides et robustes par rapport à d'autres zones du cerveau. De plus, l'intérêt majeur de l'application de la TDCS sur Ml est qu'il est possible de quantifier objectivement les effets de l'intervention sur l'excitabilité du cortex moteur à l'aide de la stimulation magnétique transcrânienne (TMS). Selon le principe d'induction électromagnétique, cette méthode induit un champ magnétique qui génère un courant électrique au moment d'atteindre le cortex (Bashir et al., 2010). Cette brève stimulation des neurones de Ml permet le déclenche~ent d'un potentiel évoqué moteur, soit un léger mouvement involontaire classiquement mesuré à partir des doigts de la main controlatérale au cortex stimulé (Fregni & Pascual-Leone, 2007). L'amplitude du mouvement des doigts, enregistrée
grâce à deux électrodes placées sur le muscle de l'index et du pouce ( électromyographie ), informe sur l'excitabilité du cortex selon différents types de protocole (Wassermann et al., 2008).
L'utilisation de la TMS a permis de mettre en évidence une baisse significative de la pl~st_icité neuronale de Ml chez la population âgée (Burke & Bames, 2006; Nitsche et al., 2008). Les fonctions associées à Ml, telles que l'exécution et l'apprentissage moteurs ainsi que la formation de la mémoire procédurale et la consolidation des habiletés motrices (Fritsch et al., 2010; Muellbacheret al., 2002; Rioult-Pedotti et al., 2000; Sanes & Donoghue, 2000), sont connues comme étant particulièrement touchées par l'avancée en âge. Ainsi, la majeure partie des études sur la TDCS-a et le vieillissement se sont intéressés à M 1 et les fonctions qui en sont associées. Notamment, une seule session de TDCS-a de Ml (TDCS-a-Ml) a eu pour effet d'améliorer significativement l'acquisition des habiletés motrices complexes (Zimerman et al., 2013), la motricité fine (Hummel et al., 2010; Parikh & Cole, 2014), la rapidité de la rotation manuelle (Hoff et al., 2015), ou encore l'adaptation visuomotrice (Panouillères et al., 2015). De plus, Goodwill et al. (2013) ont découvert que la TDCS-a-Ml chez une population âgée permettait d'observer une amélioration significative de la performance à une tâche visuomotrice, mais aussi un renforcement des potentiels évoqués moteurs et une réduction de l'inhibition intracorticale à court-intervalle, indiquant un impact direct sur l'excitabilité corticale de Ml.
1.2.3 Stimulation et entrainement simultanés
Il est généralement admis que les gains de la TDCS-a-Ml, incluant un renforcement de la LTP, sont optimisés lorsque l'intervention est simultanée à l'exécution d'une tâche motrice (Ditye et al., 2012; Fregni & Pascual-Leone, 2007; Galea & Celnik, 2009; Reis et al., 2009; Stagg et al., 2011 ). Par exemple, lorsqu' appliquée simultanément à
l'exécution d'une tâche de temps de réaction sérielle (SRTT), généralement utilisée pour étudier l'apprentissage implicite de séquences motrices, la TDCS-a-Ml permet
un renforcement additionnel des capacités d'apprentissage moteur en une seule session, alors que la stimulation du cortex prémoteur et préfrontal n'a montré aucun effet (Nitsche et al., 2003a). Ce type de protocole a aussi présenté des effets bénéfiques significatifs sur les fonctions motrices de personnes présentant des antécédents d'accident vasculaire cérébral chronique et des patients atteints de lésions cérébrales traumatiques, notamment avec une amélioration de la vitesse d'exécution motrice (Bastani & Jaberzadeh, 2012; Gandiga et al., 2006; O'Shea et al., 2014; Suzuki et al., 2012). Chez la population âgée et en bonne santé, très peu d'études ont observé la valeur ajoutée de l'exécution d'une tâche durant la session de TDCS-a. Notons toutefois que Fertonani et al. (2014) ont observé des effets d'une séance de TDCS du DLPFC sur la dénomination et les temps de réactions verbaux uniquement pour le groupe effectuant la tâche simultanément à la réception des stimulations. À notre connaissance, aucune étude n'a explicitement étudié les effets ajoutés de la stimulation de M 1 concomitante à une tâche motrice chez les personnes âgées. Notons toutefois qu'une récente revue de la littérature explorant les effets de la TDCS chez la population âgée a montré une plus grande taille d'effets lorsque la TDCS est appliquée pendant l'exécution de la tâche motrice plutôt qu'avant (Summers et al., 2016).
1.2.4 Répétition des séances de stimulation
L'intervention par TDCS en une seule séance présente des retombées thérapeutiques restreintes étant donné la faible durabilité des effets et leur variabilité selon les études (Horvath et al., 2015; Stagg & Nitsche, 2011). L'intervention par TDCS en plusieurs séances ciblant Ml s'est avérée utile afin d'induire des effets plus durables et plus fiables autant sur l'excitabilité corticale que sur les gains fonctionnels (Ditye et al., 2012; Fregni et al., 2006a; Meinzer et al., 2014b). Par exemple, une augmentation cumulative significative de l'excitabilité corticale a été trouvée chez des jeunes individus en santé avec l'application de la TDCS-a-Ml lorsqu'appliquée quotidiennement durant 20 minutes sur cinq jours consécutifs (Galvez et al., 2013).
Une étude similaire a révélé que la TDCS-a-Ml induit des changements sur l'excitabilité de Ml durant deux heures et que ces effets bénéfiques se cumulaient lorsque ce même protocole était administré une fois par jour sur cinq jours consécutifs, plutôt que tous les deux jours (Alonzo et al., 2012). Dans une étude de Saucedo-Marquez et ses collègues (2013), les jeunes participants exécutaient une tâche de séquence motrice avec les doigts en même temps qu'ils recevaient la TDCS-a-Ml , cela à raison d'une séance de 20 minutes par jour durant trois jours. Lorsque comparé à un groupe témoin, ceux ayant bénéficié du protocole de stimulation ont montré un apprentissage significativement plus important. Notons que cette étude visait aussi à déterminer si la TDCS-a-Ml agissait plus spécifiquement sur l'une ou l'autre des phases d'apprentissage moteur (1- gain de performance durant la session, 2-consolidation entre les sessions, 3- rétention des apprentissages après délai) selon la tâche administrée simultanément. Cette étude a révélé que la TDCS-a-Ml est particulièrement sensible à des tâches comme l'apprentissage de séquences motrices manuelles, bénéficiant des stimulations lors des phases d'apprentissage 1 et 2, comparativement à d'autres tâches bénéficiant de la TDCS-a uniquement durant la phase 3. Les chercheurs en ont admis que la TDCS-a influence préférentiellement les processus de l'aire cérébrale située sous l'électrode active, comparativement aux régions plus éloignées pour lesquelles les effets peuvent s'avérer trop faibles pour être fonctionnellement observables. En outre, toujours chez des sujets jeunes et sains, une recherche a montré qu'un protocole de cinq séances quotidiennes de 20 minutes de TDCS-a-Ml combinées à une tâche d'apprentissage moteur montre des améliorations de la performance plus importantes à chaque séance et celles-ci persistaient au-delà de trois mois post- intervention, comparés à un groupe témoin (Reis et al., 2009).
Chez la population âgée, seules deux études ont révélé une durabilité des effets s'étalant jusqu'à un mois suite à une intervention par TDCS-a du DLPFC lorsqu'administrée à raison de 10 séances de 10 minutes ( étalées sur deux séries de cinq jours consécutifs, séparées de deux jours) parallèlement à un entrainement cognitif (Jones et al., 2015;
Park et al., 2014). Néanmoins, les potentiels effets ajoutés et durables de plusieurs sessions de TDCS-a-Ml sur les fonctions motrices ainsi que la plasticité synaptique chez la population âgée demeurent inexplorés.
1.3 Problématiqûè et objectifs
1.3.i Problématique
Les connaissances actuelles concernant les effets bénéfiques de la TDCS-a sont majoritairement limitées à la population jeune. Or, la TDCS-a stimule la plasticité synaptique dont le potentiel décroit grandement avec l'âge (Burke & Barnes, 2006). En effet, il est reconnu que les personnes âgées subissent d'importants changements cérébraux, tant sur les plans neuroanatomique (diminution de la masse du cerveau), neurophysiologique ( diminution du nombre et de la taille des neurones ei perte de l'efficacité des contacts synaptiques) que neurochimique ( diminution de la concentration de neurotransmetteurs) (Raz, 2000). Ces changements s'associent à une baisse des facultés cognitives et motrices (Burke & Barnes, 2006). Un ralentissement de la vitesse de traitement de l'information, des difficultés à sélectionner les informations, des capacités diminuées à traiter deux types d'information à la fois sont notamment observés (Raz, 2000).
L'avancée en âge s'associe également à un déclin des systèmes musculo-squelettique, vestibulaire et proprioceptif qui engendrent des perturbations motrices, telles que des troubles de coordination, un ralentissement moteur et des problèmes d'équilibre ainsi que de la marche (Segev-Jacubovski et al., 2011; Seidler et al., 2010). Ces modifications cognitives et motrices ont des conséquences sur l'organisation, la qualité de la vie et la sécurité des personnes âgées et de leur entourage (Raz, 2000), en plus d'accentuer les risques de développer des maladies neurodégénératives. En particulier, le déclin du contrôle de la motricité fine, de la démarche et de l'équilibre, a un impact
majeur sur la capacité des personnes âgées à effectuer des activités de la vie quotidienne et de maintenir leur indépendance (Seidler et al., 2010). Notons de plus que ces troubles moteurs augmentent considérablement le risque de chutes dont les conséquences jouent un rôle significatif sur la réduction de la mobilité, et donc de l'autonomie, en plus de pouvoir entrainer des blessures graves, voire mortelles (Alexander et al., 1992). Ainsi, stimuler la plasticité cérébrale des personnes âgées, et principalement les régions motrices, pourrait avoir des effets bénéfiques sur les fonctions associées à la zone stimulée, ralentir le déclin cérébral et fonctionnel global et préserver une meilleure qualité de vie. Néanmoins, une question demèure quant à la possibilité d'engendrer de tels effets bénéfiques par TDCS chez une population dont le potentiel de plasticité cérébrale s'avère grandement diminué. Le manque de connaissances quant aux effets de la TDCS chez les personnes âgées associé à l'envergure des retombées thérapeutiques dont cette population pourrait bénéficier avec cette méthode a permis de motiver le développement du projet de recherche ici présenté.
1.3.2 Objectifs généraux
L'objectif général est de déterminer si le recours à la TDCS peut engendrer une amélioration du potentiel de plasticité synaptique de Ml ainsi que des gains de la performance motrice chez une population vivant un déclin de la plasticité cérébrale et de la motricité telle que lors du vieillissement normal. En plus de viser une meilleure compréhension des mécanismes et du potentiel de plasticité dans cette population, le projet de thèse cherche à évaluer le potentiel thérapeutique de la TDCS comme outil d'intervention alternatif à la médication et pouvant se coupler à des méthodes d'entrainement moteur offertes aux personnes âgées en bonne santé. Comme pour tout programme de réadaptation, il importe donc d'évaluer si les effets engendrés sont généralisables à d'autres contextes et s'ils sont durables.
Pour ce faire, nous avons effectué une étude regroupant les paramètres ayant à ce jour montré une optimisation des effets de la TDCS, soit la concomitance des stimulations de Ml avec un entrainement moteur étalé sur plusieurs jours, afin d'améliorer de façon durable l'excitabilité corticale de M 1 et les fonctions motrices des personnes âgées entre 50 et 60 ans. Concrètement, nous avons réalisé un protocole d'intervention par stimulations anodales de Ml administrées simultanément à l'exécution d'une tâche d'apprentissage moteur implicite de type SRTT, à raison d'une séance de 20 minutes par jour pendant cinq jours consécutifs, lorsque comparé à un groupe effectuant le même protocole mais sans stimulation. Différentes mesures ont été collectées un jour avant et un jour après l'intervention afin d'évaluer la généralisation des effets sur l'apprentissage moteur ainsi que l'impact des stimulations sur l'excitabilité corticale de M 1. Enfin, ces mêmes mesures ainsi que la tâche d'entrainement moteur ont été de nouveau administrées trois mois après l'intervention afin d'évaluer la durabilité des effets escomptés.
Le recrutement et la collecte des données auprès des participants a débuté à l'été 2013 et furent menés à temps plein durant environ trois étés consécutifs et à un rythme moins soutenu durant les sessions d'automne et d'hiver. Les derniers participants de l'étude ont terminé à l'automne 201 7. Les données ont été communiquées au fur et à mesure des années (présentations orales et affichées) et ont permis la publication d'un premier
article en 2016, un second en 2017 et l'acceptation d'un troisième article en 2018.
1.3.3 Objectifs spécifiques
Article 1 : Effets de la TDCS sur l'apprentissage moteur (Dumel et al., 2016)
Le premier article, constituant ici le chapitre 2, expose les résultats de l'intervention sur la tâche d'entrainement motéur, soit la SRTT. L'objectif est de présenter de façon détaillée l'évolution de la performance sur l'apprentissage moteur implicite selon les groupes (avec ou sans stimulation) lors des cinq jours d'intervention. Nous nous
attendions à ce que l'effet bénéfique des stimulations s'observe à chaque séance sur la performance et l'apprentissage de la tâche SR TT. Une amélioration de la performance à cette tâche s'exprime en une réduction des temps de réaction (c'est-à-dire, délai entre la présentation du stimulus et la réponse motrice) pour les présentations aléatoires comme séquentielles. Une amélioration de l'apprentissage à cette tâche correspond à une augmentation de l'apprentissage implicite spécifique aux séquences (c'est-à-dire, différence entre les temps de réactions aux blocs aléatoires et séquentiels). Les résultats publiés sont ceux obtenus auprès des premiers 23 participants à l'étude, soit 12 du groupe anodal ( six femmes et cinq hommes ; 61.25 ± 5. 08 ans) et 11 du groupe contrôle (six femmes et cinq hommes ; 60.73 ± 5.82 ans).
Article 2: Généralisation des effets et excitabilité corticale (Dumel et al., 2017) Le second article, constituant ici le chapitre 3, a pour objectif d'explorer les effets de l'intervention sur les mécanismes de plasticité cérébrale et la généralisation motrice dont les mesures ont été collectées un jour avant et un jour après l'intervention. La généralisation des effets sur l'apprentissage moteur a été mesurée grâce à l'administration de la tâche de Purdue (PPT). Le choix de cette tâche repose sur l'implication de Ml, mais pour des habiletés motrices qui diffèrent de la tâche d'entrainement, telles que la vitesse et la dextérité unimanuelles et bimanuelles. Les mesures d'excitabilité corticale ont été collectées à l'aide de différents protocoles de TMS, dont ceux sollicitant l'inhibition et la facilitation corticales de Ml. Il était attendu que, comparé au groupe témoin, les personnes assignées au protocole de stimulation de Ml présentent des augmentations significativement supérieures du potentiel de plasticité synaptique de Ml et des performances motrices évalués avant et après l'intervention. La poursuite du recrutement entre l'article 1 (2016) et 2 (2017) nous a permis de tester 9 nouveaux participants. L'article 2 présente donc les données obtenues auprès d'un total de 32 participants, soit 16 du groupe anodal (huit femmes et
1
L_ _____ _
huit hommes ; 62.31 ± 5.70 ans) et 16 du groupe contrôle (neuf femmes et sept hommes ; 62.63 ± 6.51 ans).
Article 3: Durabilité des effets (Dumel et al., 2018)
Le troisième article, constituant ici le chapitreA, a pour objectif d'explorer si les effets observés un jour après l'intervention demeurent trois mois plus tard. L'article expose donc les résultats obtenus àla tâche d'entrainement (SRTT), la tâche de généralisation motrice non-entrainée (PPT) ainsi que les protocoles de TMS collectés trois mois après l'intervention. Nous avons émis l'hypothèse que par rapport aux individus du groupe · contrôle, les participants du groupe anodal montreraient de nouveau une meilleure performance à la SRTT et à la PPT trois mois après l'intervention, ainsi qu'une persistance des effets d'excitabilité corticale de Ml. La poursuite du recrutement entre l'article 2 (201 7) et 3 (2018) nous a permis de tester 5 nouveaux participants. L'article 3 présente donc les données obtenues auprès d'un total de 37 participants, soit 18 du groupe anodal (neuf femmes et neuf hommes ; 61.56 ± 5.85 ans) et 19 du groupe contrôle (10 femmes et neuf hommes; 61.26 ± 6.82 ans).
ARTICLE 1
Multi-session anodal TDCS protocol improves motor system function in an aging population 3
Dumel, Gaëlle 1,2, Bourassa, Marie-Ève 1,2, Desjardins, Martine 1,2, Voarino, Nathalie1, Charlebois-Plante, Camille 1, Doyon, Julien4' 5, De Beaumont, Louis 1,3
1 Centre de recherche de l'hôpital du Sacré-Cœur de Montréal, 5400, boulevard Gouin Ouest, Montréal,
Québec, H4Jl C5, Canada
2 Département de Psychologie, Université du Québec à Montréal, 100, rue Sherbrooke Ouest, Montréal,
Québec, H2X3P2, Canada
3 Département de Psychologie, Université du Québec à Trois-Rivières, 3600, rue Sainte-Marguerite, Trois-Rivières, Québec, G8ZIX3, Canada
4Unité de neuroimagerie fonctionnelle, Centre de recherche de l'institut de gériatrie de Montréal, 4545,
chemin Queen-Mary, Montréal, Québec, H3Wl W4, Canada
5 Département de Psychologie, Université de Montréal, Montréal, H3C3J7, Canada
2.1 Abstract
Objectives. The primary objective of this study was to investigate the effects of five consecutive, daily 20-minute sessions of Ml a-TDCS on motor leaming in healthy, cognitively intact, aging adults.
Design. A total of23 participants (51 to 69 years-old) performed five consecutive, daily 20-minute sessions of a serial reaction time task (SRTT) concomitant with either anodal (n=l2) or sham (n=l 1) Ml a-TDCS stimulations.
Results. W e found a significant Group x Training sessions interaction, indicating that whereas aging adults in the sham group exhibited little-to-no sequence-specific leaming improvements beyond the first day of training, reproducible improvements in the ability to leam new motor sequences over five consecutive sessions was the net result in age-equivalent participants from the Ml a-TDCS group. A significant main effect of Group on sequence-specific leaming revealed greater motor learning for the Ml a-TDCS group when the five leaming sessions were averaged.
Conclusion. These findings raise into prominence the utility of multi-session anodal TDCS protocols in combination with motor training to help prevent/alleviate age-associated motor function decline.
2.2 Introduction
Transcranial direct current stimulation (TDCS) 1s a nomnvas1ve technique of cortical brain neuromodulation, which uses constant, low intensity direct current delivered to the brain area of interest via electrodes on the scalp (Fregni & Pascual-Leone, 2007; Webster et al., -2006} The application of such current influences transmembrane neuronal potentials and covertly modifies tiie level of neuronal excitability via activation of cerebral plasticity mechanisms (Bastani & Jaberzadeh, 2012; Fregni & Pascual-Leone, 2007; Nitsche et al., 2008; Priori et al., 1998). Depending on the polarity of the active electrode applied to the brain, this technique can either increase (anodal) or decrease ( cathodal) cortical excitability of the targeted region (Nitsche & Paulus, 2000; Nitsche et al., 2008).
The major interest in these TDCS after-effects is that it modulates cortical excitability and brain function (Fritsch et al., 2010). lndeed, anodal TDCS (a-TDCS) has been applied over man y cortical areas in an attempt to increase their fonction. For instance, studies showed that a-TDCS over the dorsolateral prefrontal cortex can enhance language processing (Metuki et al., 2012), working memory (Fregni et al., 2005) or increase pain empathy (Wang et al., 2014) in healthy subjects. A-TDCS has also been tested over the dorsomedial frontal cortex during the execution of a stop-signal task and was associated with inhibitory control improvements in healthy participants (Hsu et al., 2011). However, the utility of a-TDCS is best validated in studies aiming to modulate primary motor cortex (Ml) excitability and associated motor functions. Ml is highly involved in motor execution and leaming as well as in procedural memory formation including the consolidation of motor skills (Fritsch et al., 201 O; Muellbacher et al., 2002; Rioult-Pedotti et al., 2000; Sanes & Donoghue, 2000).
lt is generally agreed that a-TDCS-dependent behavioral gains are optimized with concurrent behavioral training (Ditye et al., 2012; Fregni & Pascual-Leone, 2007;
Galea & Celnik, 2009; Reis et al., 2009; Stagg et al., 2011). For example, during a serial reaction time task (SRTT) c_lassically used to study implicit motor sequence learning, the Ml, premotor, or prefrontal cortices were stimulated contralaterally to the performing hand (Nitsche et al., 2003a). Relative to sham TDCS stimulation, a single-session a-TDCS stimulation of Ml resulted in increased SRTT performance, whereas stimulation of the premotor and prefrontal cortices had no effect. These findings suggest that ~ TDCS concomitant to SRTT performance accentuates implicit motor learning effects (Nitsche et al., 2003a).
In addition, M 1 a-TDCS is well adapted for motor rehabilitation as it can be safely applied for up to 30 minutes when tested with current charges up to 2 mA at a current density of 0.04 mA/cm2 (Gandiga et al., 2006). Single-session Ml a-TDCS has been
found to exert significant beneficial effects on motor fonction in clinical populations including chronic stroke and traumatic brain injury patients (Bastani & Jaberzadeh, 2012; Gandiga et al., 2006; O'Shea et al., 2014; Suzuki et al., 2012). Improved motor execution speed is the typical net result of such Ml a-TDCS motor training protocol, whether obtained from the paretic hand of stroke patients or in healthy controls (Bastani & Jaberzadeh, 2012; Gandiga et al., 2006; O'Shea et al., 2014; Suzuki et al., 2012). However, clinical utility of single-session TDCS interventions is restricted, as stimulation aftereffects are generally short-lived and not robustly replicated across
studies (Horvath et al., 2015). Multi-session protocols, however, have proven to induce
more reliable effects on both cortical excitability and behavioral gains and these beneficial aftereffects tend to outlast a-TDCS intervention (Ditye et al., 2012; Fregni et al., 2006a; Meinzer et al., 2013). Accordingly, a recent study found that a-TDCS given continuously at 2 mA for 20 minutes induced changes in Ml excitability that lasted for at least two hours, with further cumulative increases in excitability when sessions were repeated on a daily basis over a 5-day period (Alonzo et al., 2012). In the same vein, a significant cumulative increase in cortical excitability was found with the application of a-TDCS over Ml for five consecutive weekdays (Galvez et al., 2013).
In addition, a recent study conducted in healthy controls applied a-TDCS over Ml while subjects acquired a sequential finger tapping task over three consecutive days. It
was found that the sequential finger tapping task benefited significantly from a-TDCS during learning relative to controls assigned to the sham stimulation group (Saucedo-Marquez et al., 2013). Furthermore, in young healthy controls, five daily, consecutive, 20-minute sessions of Ml a-TDCS combined with a motor learning task were shown to induce reproducible, online task performance improvements that were found to persist beyond three months post-intervention (Reis et al., 2009).
Knowing that TDCS mechanisms of action involve neuronal plasticity, age-associated decline of synaptic efficacy would be expected to influence TDCS aftereffects. Previous TMS studies have highlighted the significant decline of M 1 neuronal plasticity in the aging population (Burke & Bames, 2006; Nitsche et al., 2008). Age-related brain plasticity reduction is of critical clinical significance as it has abundantly been associated with cognitive decline and increased prevalence of neurodegenerative diseases (Burke & Barnes, 2006; Tapia-Arancibia et al., 2008). Y et, while numerous studies have documented the beneficial effects of a-TDCS on brain function in younger adults, evidence supporting the fate of a-TDCS protocols in ameliorating brain functioning in older individuals remains limited. To date, single-session a-TDCS has been associated with significant improvements on picture naming (after a-tDCS to the
left inferior frontal cortex; Rolland et al., 2011), working memory (following a-tDCS
to the prefrontal cortex; Berryhill & Jones, 2012) and abject-location leaming tasks (post-a-tDCS to the right temporoparietal cortex; Floel et al., 2012). A study by Meinzer and colleagues (Meinzer et al., 2013) also showed that a single session of a-TDCS administered to the left inferior frontal gyrus had transiently reversed age-related semantic fluency decline. Interestingly, a significant improvement in complex motor skill acquisition (Zimerman et al., 2013 ), mimic activities of daîly living (Hummel et al., 2010) and visuomotor adaptation (Panouillères et al., 2015) has been reported after a single session of Ml a-TDCS in old individuals. Yet, an interesting and
unexplored application of a-TDCS would be to validate whether further functional gains could be associated with the application of multi-session a-TDCS protocols in an attempt to alleviate the known deleterious impact of aging on cognitive function. Here, we tested whether concomitant application of a-TDCS on Ml while performing five daily, 20-minutes sessions of an implicit motor learning task would lead to greater task improvements in an aging population when contrasted with that of a sham stimulation group. We hypothesized that aging individuals receiving Ml a-TDCS stimulations over five consecutive days would exhibit significantly greater implicit motor leaming improvements in comparison to a matched control group assigned to the sham intervention.
2.3 Methods
2.3.1 Participants
All 23 participants ( 61 ± 4.61 years-old; range, 51 to 69 years, 12 women) were healthy, right-handed elderly adults recruited via newspaper ads. Participants were included if they met all of the following criteria: no significant neurological history (e.g. traumatic brain injury, stroke, encephalopathy, seizure disorder); no history .of alcohol and/or
substance abuse; no psychiatrie illness or leaming disability. None of them reported
using centrally acting drugs, having movement restriction or pain in their right arm or hand, or regularly practicing any activity that involved repeating sequential finger movements (e.g. playing a musical instrument). Participants were also screened for cognitive impairment and depression using the Mini-Mental state Examination (MMSE; Folstein et al., 1975) and the Beck Depression Inventory II (BDI-II; Beck et al., 1996) with eut-offs of 26 and 13, respectively. Subjects were asked not to drink coff ee four hours before the start of each session. The study was approved by the Research Ethics Committee of the Hôpital du Sacré-Coeur de Montréal and all
participants provided written informed consent before testing. Participants received a financial compensation for their participation.
Participants were randomly assigned to one oftwo groups (Table 2.1); an anodal TDCS group (n=12) and a sham-stimulation group (n=l 1). The two groups were closely matched in terms of their gender distribution (tr21J = .048 ;p = .827; Cohen's d = 0.083), age (tr21J =.269 ; p = .791 ; Cohen's d = 0.095) and level of education (tr21J = .915 ; p = .4 71; Cohen' s d = 0 .131). None of the participants presented any signs of depression (BDI-II scores ::S 13, 0-13 standardized eut-off corresponding to minimal depression) or cognitive impairment (MMSE ~ 27).
Table 2. 1 Groups Anodal Sham t p N 12 11 Male/ Female 6/6 5/6 .048 .827 Age 61.25 ± 5.08 60,73 ± 5.82 .269 .791 Education 17.79 ± 2.31 17.45 ± 2.77 .915 .471 BDI score 2.42 ± 2.97 3.36 ± 3.44 1.39 .179 MMSE score 29.33 ± 0.98 29.36 ± 0.81 -.080 .937
Mean ± Standard Deviation. Gender differences across groups was tested using a non-parametric chi-square test was used to test statistical significance.
Given the known effects of sleep on leaming, the subjects' sleep quality on the night preceding testing was assessed at the beginning of each of the five sessions of the study using a custom 3-item questionnaire. Participants were asked to evaluate the quality of their sleep ( on a scale from very bad to very good sleep ), their mood when waking up ( on a scale ranging from very tense to very calm) and their level of vigilance when waking up ( on a scale ranging from very tired to very awake) by drawing a line at the appropriate place on a 10-centimeter scale. The total score was reported on 30 points, where each centimeter corresponded to a single point. The average completion time
