Pépite | Impact de la mucoviscidose sur l'évolution de la densité minérale osseuse

UNIVERSIT DE LILLE

FACULT DE M DECINE HENRI WAREMBOURG

A e _{​: 2020}

TH SE POUR LE DIPL ME D' TAT DE DOCTEUR EN M DECINE

Impact de la m co iscidose s r l

ol tion de la densit min rale osse se

P

e

e e

e e b i e e e 06 c b e 2020 18h

a P e F

a i

par Jean TERRIER

_______________

JURY

Pr sident :

Monsie r le Professe r Bernard CORTET

Assesse rs :

Monsie r le Professe r J lien PACCOU

Monsie r le Docte r Oli ier LE ROUZIC

Madame le Docte r Anne PREVOTAT

Directe r de Th se :

Madame le Docte r Isabelle LEGROUX-GEROT

AVERTISSEMENT

La Fac lt n'entend donner a c ne approbation a opinions mises dans les th ses : celles-ci sont propres le rs a te rs.

LISTE DES ABREVIATIONS

AMM_{​ A} i a i de Mi e e Ma ch CFTR _{​ C ic Fib} i T a e b a e C d c a ce Reg a CHU_{​ Ce e H} i a ie U i e i ai e CL- _{​ Ch} e CNIL _{​ C} i i Na i a e de I f a i e e de Libe CRCM _{​Ce e de Re} ce e de C e ce de a M c i cid e CRP _{​ C Reac i e P ei} CVF _{​ Ca aci Vi a e F c e} DEXA _{​ D a - a ab} i e DIM _{​ D a e e d I f} a i M dica e DMO_{​ De i Mi} a e O e e DS _{​D ia i a da d}

ECBC _{​ E a e C} Bac i gi e de C acha

FNV_{​ F ac e} e b a e FV_{​ F ac e e b a e} K+ _{​ Ka i} ie IC _{​ I e a e de C fia ce} IL _{​ I e e i e} IGF _{​ I} i G h Fac IMC_{​ I dice de Ma e C} e e NA+ _{​ S di} OMS _{​ O ga i a i M dia e de a Sa}

RANKL_{​ Rece} Ac i a f N c ea fac Ka a-B Liga d TIR _{​ T} i e I ac i e TNF _{​ T} Nec i Fac a ha TSH _{​ Th} id-S i a i g H e VEGF _{​ Va c a E d he ia G} h Fac VEMS _{​ V} e Ma i a E i a Sec de VFA _{​Ve eb a F ac e A e} e VPN _{​ Va e P dic i e N ga i e} ​ De a _​Eca e

TABLE DES MATI RES

INTRODUCTION 11

I) G a a 12

pid miologie 13

Ph iopa hologie 13

Manife a ion cliniq e 15

II) M a a 16

Concep de fragili o e e e o oporo e 16

Re en i emen o e de la m co i cido e 18

III) T a a 20

IV) O a 23

MATERIELS ET METHODES 24

I) T a 24

Cri re d incl ion 24

Cri re d e cl ion 25 II) O a 25 Objec if principal 25 Objec if econdaire 27 III) R a 28 Le donn e cliniq e 28

Le pre e fonc ionnelle re pira oire 29

Le donn e biologiq e 29

Le donn e frac raire 30

L anal e de la den i om rie o e e 30

Anal e de rai emen i e o e e e mod la e r d CFTR 30

IV) Ca a 31 V) A a a 31 R SULTATS 33 I) D a a a 33 II) A a 34 l incl ion (V0) 34 Carac ri iq e cliniq e 34 Carac ri iq e biologiq e 35 Carac ri iq e rh ma ologiq e 36

Donn e frac raire 36

Donn e den i om riq e 37

S ppl men a ion en i amine D 38

Carac ri iq e n ri ionnelle 38

Carac ri iq e li e la pa hologie 39

Donn e g n rale 39

Donn e re pira oire 39

Anal e in erm diaire (V1) 40

Carac ri iq e rh ma ologiq e 42

Donn e frac raire 42

Donn e den i om riq e 42

Carac ri iq e n ri ionnelle 44

Carac ri iq e li e la pa hologie : donn e re pira oire 45

Pri e en charge h rape iq e 46

Trai emen an i-o oporo iq e 46

Trai emen l macaf or/i acaf or 47

III) a a a 48

ol ion de la DMO che le pa ien a ein de m co i cido e 48

ol ion d a o e 49 ol ion de a re param re 50 IV) R a a ( a ) a a a a DMO 51 Rachi 52 Col f moral 52 Hanche o ale 52 V) I a a a a a a a DMO 56

Anal e de crip i e elon le ape de i i 56

S a o e 56

nemen frac raire 57

Param re g n ra 58

ol ion de la DMO a co r d emp elon le gro pe de rai emen 59

Recherche d ne a ocia ion en re la pri e d n rai emen e la aria ion de la DMO a co r d i i 59

Rachi 59

Trai emen an i-o oporo iq e 59

Trai emen par l macaf or/i acaf or 60

Col f moral 60

Trai emen an i o oporo iq e 60

Trai emen l macaf or/i acaf or 60

Hanche o ale 61

DISCUSSION 62

I) C a a a a a 62

Pr alence de l o oporo e 62

ol ion de la DMO a co r d i i 62

Fac e r infl en an la aria ion de la DMO 64

Param re re pira oire 64

Param re n ri ionnel 64

La cor ico h rapie 66

S a m a ionnel F508del 66

Inflamma ion chroniq e e rinfec ion p lmonaire 67

A ein e frac raire e impor ance d d pi age 67

Infl ence d rai emen 68

II) I 69 In r 69 Limi e 70 III) P a 71 CONCLUSION 73 BIBLIOGRAPHIE 74

R SUM

Impact de la m co iscidose s r l

ol tion de la densit min rale osse se

Conte te_{​: L a} i a i de e a ce de ie a e ge de e e a ife a i e a ai e che e a ie a ei de c i cid e, c e a f agi i e e.

L bjec if ai d a e i ac de a c i cid e e ab i e e , e dia a a e ce de e da e c h e de a ie i i a CHU de Li e, ai i e

i a c d i i. N a ga e e a a e fac e de i e i f e a a e e e e, e i ac de a i e d ai e e a i i e d a e d CFTR c e e acaf /i acaf .

M thodes_​: de ce i e, de c i i e, ec i e e e che e a ie aje a ei de c i cid e, i i e e 2010 e 2020 a CHU de Li e. T i a e

d fi ie , e ie a ec e a a i e e e e e b e de a ie a

CRCM, i c a e de i ie, e bi a e gi e : V0 (i c i ), V1 ( i ie ), V2 (fi d i i). cha e e aie e e e a a e e e de i i e a 3 i e . Le a a e c i i e , e i a i e , i i e , bi gi e , aie e e V0 e V2. R s ltats_{​: 119 a ie} aie i c , d 12 (10%) ai a a i i e, e 30 (25,2%) a acaf /i acaf . La a e ce de e e e e de i i e i c i ai de 8,4%, e de 12,6% a fi d i i. La DMO di i ai de fa ig ifica i e a c f a (-6%, < 0,001), e a ha che a e (-2%, < 0,001), e e b e d i i. La bai e de a DMO a c f a ai a ci e de fa ig ifica i e a ch e de a CVF, e a e ce d diab e. A achi , a DMO a g e ai de fa ig ifica i e (2%, = 0,01) e de fa i a e che h e e che a fe e.

La DMO a achi a g e ai de fa ig ifica i e e i i a e da e g e ai e e a i i e a a a g e ai ._{​ ​I} ai a e

d a cia i e e a i e d ai e e a acaf /i acaf e a a ia i de a DMO.

Concl sion_{​: N d} e de i i e c fi e e bai e de a DMO a c f a e a ha che a c de a c i cid e, a ec i i g da e de, e ie a ec a i de a a e e i a i e e i i e , a i f e ce de a i e d ai e e a i i e d a e d CFTR. L i de d a e d CFTR da a e i de a e e e e e e ci e .

INTRODUCTION

I)

_{​G n ralit s s r la m co iscidose}

La c i cid e, fib e k i e, e e aladie g i e h di ai e.

Il agi de la l f e e de a adie g i e a i e ce i e a e da a a i ca ca ie e (_{​fig re 1​).} Ne a ei e e je a a h i de de a i , e e a d e, a e e a de a e. Ai i, i e i e cha e g e e c e h g e i e 4 de a e e a a adie.

A) pid miologie Se e de ie egi e de a c i cid e de 2017, e b e de a ie a ei e e i 7114 e F a ce _​(1)​. La f e ce e de 1/4700 ai a ce , e a i de je h g e e ai e a e 1/34. Le h e a a ch e e fe e . La i de ad e a ei e ce e d a g e e , i e e e ac e e e 55,9% de a ie e 2017, a i aie 38% e 2004 (_{​anne e, fig re 21, tablea 21​).}

N a i a a i a ei e e e je e, ge e e de 22,3 a (_{​anne e, fig re 22​),} ge a diag ic i f ie 2 i 50% de a ie . La a i i g g a hi e de a ie a ie e e d a e e . La aj i de je a ei e a e b e da e gi d N d e de O e , i da e gi de E (2)_{​ (​anne e, fig re 23​).} B) Ph siopathologie

La aci e a i e d e e _​ c i cid e _{​, a i ​ ​, e ​ ​ ig ifia "g ", gg e} a d'h e i c i . Ce e a h gie e de a i d g e CFTR (C ic Fib i T a e b a e C d c a ce Reg a ), i e b a g d ch e 7, c da e g c i e a e b a ai e. Ce e g c i e j e e de ca a i e e a da a g a i d a d i ch e (C -). Ac e e e , de 2000 a i ide ifi e , de i a d c e e e 1989 _{​(3 6)​.} Si c a e de a i d fi ie , e e c e ce a i e CFTR ( fig re 2_​).

O di i g e effec i e e :

- e a i igi e d a a ie a i a i e de a i e CFTR e e a e b a e a ica e (c a e 1,2, 5 e 6)

- e a i igi e d e d f c i de a i e (c a e 3 e 4).

Fig re 2: E pression de la prot ine CFTR selon la classe de m tation _​(7)

S i e a i ide i e e de a e , a e d h g ie, i e e diff e , a e a d h g ie c i e. La a i a e e e e F a ce (80% de ca ) e a d i d 508 e acide a i ( h a a i e), d e F508de _{​(8)​. D} e a i e g a e, i a a de c a i g e- h e, c e di e e e diff e e a ife a i c i i e de a a adie e a ce ai e e i e a e de a i . La d fai a ce de a i e CFTR e igi e d a a ie da e a de C -, e a a acc i e e de a ab i de e e d ea , a ec e e ie e e a i ea de i h i b chi e e di i i d i ide de face _​(9)​.

C) Manifestations cliniq es

La c i cid e a ei e g a de c i e e e e e. I e de ce e e c i a hie g a i e e agg a i de c i i e e , igi e de

i ci a e de a a adie _​(10)​.

Le e i e de c i i c i i e de a c i cid e da e d XVIIe i c e ;

ec ai ai affec i a e g a ai a bai e e f de e fa ( ig e d bai e a ).

Ce c i ai e b e de b e i e de ' ga i e (_{​fig re 3​),} a e : ❖ Le _{​: e} i fec i ai e (Hae hi i f e ae, P e d a

Ae gi a, S a h c cc a e ...) ec dai e ai i e e de c i de e e e b c i b chi e e ai e e de c i ai e g e i e, a a j i ffi a ce e i a i e e i a e. La a a a i ai e de e e a e e ai e e a e a if. ❖ Le a c a _{​: i} ffi a ce e c i e ( c i de c a c a i e ) a c e ce e a ai e ab i de g ai e , e de b e i i e ' igi e d' e d i i e de ca e ce i a i i e (A,D,E,K). ce e i ffi a ce

a c a i e e c i e a cie e i ffi a ce a c a i e e d c i e ' igi e d' e i a ce a g c e, i e d' diab e i i d e da . D a e b e dige if e e e e i c e 'i c ia che e ea - , e c e e de c i e a i e h a i e ab i a e ci h e bi iai e. ❖ Le g a de d i a e _{​: a c ce a i e i} ch e a g e e da a e , e ie a ec d fa de ab i d ch e. Ce e c e ce e a ba e d e diag ic; e e de a e .

❖ Le g a de e e e che h e_{​: e i} e d i f c di a c i e a a ie bi a a e de ca a d f e che e ga e a , c e e e a d

be ai e, e c e h fe i i f i i e.

Fig re 3: Principales atteintes cliniq es de la m co iscidose

II)

_{​M co iscidose et maladie osse se}

R ce e e c e, ce e a adie ai a ide e a e. Ce e da , i a a i d d i age a i e a e biai d e de G h ie a i a 3 e j de ie,

a i a i de a i e e cha ge idi ci i ai e, ai i e a d c e e de e e h a e i e e i d'a g e e 'e a ce de ie de a ie .

De e e a ife a i e a ai e ai i d c e e , d a ei e e e _​(11)​.

A) Concept de fragilit osse se et ost oporose

L e e e a adie diff e d e e e ca ac i e a e a e e e ba e e de a a i ic -a chi ec a e d i e c d i a e a g e a i de a

f agi i e e e d i e de f ac e _​(12)​.

L e i i i e e i e a iei i e e e a difica i h a e , c e a f e e che a fe e.

L e ec dai e, a e e, e a ci e de i gie di e e : ab i e ( a adie dige i e ), e d c i ie e (h e c ici e, h e h die, h g adi e),

i e (a c abac), g i e ( a adie de L b ei )... C e a f e e che h e.

La e e de a de i i a e e e (DMO) a de ech i e i a i e e e d a e e a hie f agi i a e , e e e e e ce a de a i e e cha ge. De b e e de id i gi e c fi e e effe e DMO ba e c i e fac e de i e aje de f ac e _​(13)​. U g e d e e i e 1994 i i ia i e de OMS _{​(14)​ a} e d fi i i de e ba e a e e de a de i i a e e e (DMO) a ab i ie bi h i e a X (DEXA), ai ga e e a e ce de f ac e . Q a e ca g ie ece e da ce e d fi i i : N a e_{​ : e a e de DMO} ie e 1 ca - e e de de a a e e e de f e ce de ad e je e (T- c e > -1) O ie : e a e de DMO c i e e e 1 e 2,5 ca - e e de de a a e e e de f e ce de ad e je e (T- c e e e 1 e 2,5) O e : e a e de DMO de 2,5 ca - e e de de a a e e e de f e ce de ad e je e (T- c e -2,5) O e di e e : e a e de DMO de 2,5 ca - e e de de a a e e e de f e ce de ad e je e (T- c e -2,5) e e ce d e

de ie f ac e de f agi i .

B) Retentissement osse de la m co iscidose

G ce 'ab i ie bi e g i e h , Mi ch e e C ide ifie e

e i e a ife a i d e e i e e e ia de e e e ie d adi e de ' a, e 1979 _{​(15)​. I} ai i d e i e ce d e d i a i a i e e che e a ie a ei de c i cid e e c a ai a ec e je ai . Ce e d i a i a i e e a i ci a e e di e che e e fa _{​(16 18)​.} C ai e e ce e b e e che e fe e a e , a e e e e che e a ie a ei de c i cid e c e ce je e ge e c i e a ec e iei i e e , a g e a ai i e i e f ac ai e. Da e a-a a e a 1055 a ie a ei de c i cid e g de 18,5 32 a _{​(19)​, a} a e ce de e (ba e e T- c e -2,5) ai de 23,5% (IC 95%: 16,6-31), ce e de ie de 38% (IC 95%: 28,2-48,3), a a e ce de f ac e e b a e ai de 14% (IC 95%: 7,8-21,7) e ce e de f ac e e b a e de 19,7 % (IC 95%: 6-38,8).

La bidi aje e de f ac e c a e e e b a e h aci e da a c i cid e e d e e ec a i i efficace, fa i a e i fec i , e de a d e ec dai e a eff de _{​(20)​. De} , e f ac e e b a e c i e e c e i dica i

e a i e a a a a i ai e da ce ai ce e .

Le c ai a ce e ca i e h i a h gi e e ab e de a ei e e e de a c i cid e h i e da a c f e ce de c e de a ci e e e de a c i cid e de 2011 _​(21)​.

I agi i ci a e e : - D e a e e e di i e e ai d ca i a e g i e ba a ci e d fa d ac i i i d ic de a e e e _​(22)​ e ai d'h g adi e a ec e a d be ai e. - D d i ib e d e de age e e a a ec e di i i de a f a i e e e e a g e a i de a i e e, e a ic ie e ca d'i fec i ai e ch i e. E fa i a a h e a a e e i a e de dia e de i f a a i (TNF , IL-1,IL-6,IL-11 e VEGF), i fec i b chi e i e a i c a i e _​(23)​.

Ce a a ie e da ce e a i e a a c e i a ei e e d a ibi i e (24)_​.

- D e d i i i - e g i e di i a a h e de i ci a fac e de c i a ce, a e i i e- i e-g h-fac (IGF-1) i i da a g a i de a if a i e de a diff e cia i de b a e e c a e _​(25)​. - D e a ab i a ec ca e ce e i a i e i b e K e D i e i ffi a ce a c a i e e c i e. Diff e ca i e e i e a ca e ce e i a i e D c e e i i ai e i i e, a i d e ab i de g ai e e de i a i e i b e , a d c i de a 25 h d a i h a i e, e di i i de i e e e de a i a i e D _​(26)​. La i a i e K e i i e da ' b a ge e. S d fici e a e d fa de ca b a i de ca ci e igi e d e di i i de a e de f a i e e _{​(27,28)​.}

- De a a i i d diab e ec dai e i ffi a ce a c a i e e d c i e, e ab e d e f agi i e e _​(24)​.

- D e a g e a i de a i e e a ci e a e i e e de

d e idie e e a d e c e.

- D e de a i a ec e de i ac i i h i e d b e d e e cice e cha ge e e e i e e e _​(30)​.

- D ib e e de a a i F508de , e ie fac e i d e da dic if d e di i i de a DMO a achi bai e e a c f a _​(31)​.

III)

_{​Traitements et perspecti es d a enir}

Le ai e e a i e de a c i cid e e e e e ie e e a i e e cha ge e i a i e ( i i h a ie, ai e e i ha , a ibi h a ie, g h a ie), dige i e e i i e e (e ai a c a i e e gi e a i e ai e). La a a a i ai e e e ai e e de de ie ec e ca d i ffi a ce e i a i e g a e. I a ce e gg ib e ie e e e d fici e CFTR e a d i a i a i e e. Le f c i e e de ga e i i da h a ie ca ci e ai e difi a a a ie CFTR. Le e i e e ie ce de d e i i a id e g e CFTR ( i CFTR -/-) e di i i i a e de a a e ab c ai e e c ica e ai i e ie e d ' ge de 3 e ai e _​(32)​. a i de c e e e h ai e , CFTR a e i e ide ce a ei de b a e _{​(33)​, ce i ai e} e e ie e h i gi e de ce ca a da a f a i e e. I a ab i e i hibi i d g e CFTR da de b a e a ai a d c i d g i e e de ag a di e, i di e ab e da a f a i e a i e e _​(34)​.

De i e e a e , i e i e de e e h a ie cib e d a e de CFTR, i a e ca i e e ca e da a a adie _​(35)​.

O di i g e (_{​fig re 4​):}

- e e ia e d e b e d a i e e f c i e e de a i e CFTR e e, ai i ac i e.

I agi a e de i acaf (Ka dec _​ ​_{, AMM e F a ce e 2012) i e i di} che e a ie e de a i de c a e III (G551D, G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P e G1349D), e a ic i e e a a i G551D, a i de ge de 6 a . U e e e i d AMM a ce e acc d e e a ie g de 2 5 a . - e c ec e ; i i e agi e a ec a i e CFTR faci i e i g a i da a e b a e a ica e e i e a e i a i ea d ic e d a i e e a d g ada i .

I agi a e d acaf . T ef i , ce i-ci a a d efficaci c i i e e h a ie che e a ie h g e F508de .

- Le c ec e e e ia e

I agi d acaf -i acaf (O a bi_​ ​_{, AMM e F a ce e 2015) i di che e} a ie de de 12 a e de a a i F508de a h g e.

Fig re 4: Les diff rents mod late rs de la prot ine CFTR selon le t pe de m tation_{​ ​(35)​.}

P de 1 200 a ie d a a ai e e d a e de CFTR; 138 i acaf , 1099 i acaf - acaf _​(36)​.

Ce ea ai e e e b e a i e a f c i e i a i e (gai de VEMS

d e i 10% e bai e de e ace ba i e i a i e ) e a i i e che e a ie a ei de c i cid e, a a e a a i de a f c i de a i e CFTR _​(37)​. Le e e d e gg a e di ec d CFTR da a f a i e e, ai 'i e ge effe e de d a e e ab i e e e ai i e i a gi e i h a e i e _{​(38,39)​.} De e ie ce e e i i a ec de b a e i ai e F508-CFTR, e i a e TNF- e a e a a i de a i e CFTR di i ai

e e. Le ab i e e de a i e CFTR e ai ai i a i e e e de age e e c fi e ai e ie e e a i e CFTR e e f c i e e de ce e

e e .

U e de b i e e 2016 _{​(40)​ a a} i de a de i i a e e e a a e a a i a de ai e e a i acaf a de i ie a i ea de a c e

bai e (L2-L4), a f e d Z- c e. L i acaf a i ai e Z- c e che 7 a ie e de a a i .G 551A .

A e c ai a ce, ce j , a c e de a a effe c bi d

acaf -i acaf (O a bi_​ ​_{) e ab i e e , i j e d b e e de} c ec e e de e ia e de a i e CFTR.

IV)

_{​Objectifs de la recherche}

L bjec if i ci a de e de e d a e i ac de a c i cid e e ab i e e , e dia a a e ce de e da e c h e de a ie i i a CHU de Li e, ai i e i a c d i i, i c i (V0), e i ie (V1) e a

fi d i i (V2), e a a a a a ia i de a de i i a e e e (DMO), e a e e

de f ac e i e .

L bjec if ec dai e e de d e i e e fac e a ci ' i de a de i i a e e e e e V0 (d b d i i) e V2 (fi d i i).

Pa i ce fac e , a a e a e i i f e ce de a i e d ai e e a i i e, d a e d CFTR c e e acaf /i acaf

MATERIELS ET METHODES

I)

_{​T pe d t de et pop lation}

I agi d e de id i gi e b e a i e e, de c i i e, ec i e e

ce i e, de ca g ie 3 e a i Ja d e, e e da e Ce e de Re ce e de C e ce de a M c i cid e (CRCM) e e e ice de Rh a gie d Ce e

H i a ie U i e i ai e (CHU) de Li e. Le a ie i c de Ja ie 2010 A i 2020, a ec d ai e e e cha e a e d i i (V0 V1, i V1 V2) de 3,5 +/- 1,5 a . Afi de c i e a c h e, e i e de a ie a f ie a c f e

e g e d CHU de Li e. Le a ie da a c dage fib e i e (E 84.0) e e D a e e d i f a i M dica e (DIM) i c .

L i f a i i di id e e d a ie e fai ai ia e d ie d ad i i . Le d e aie c ec e che e a ie a a a i d i i ' i i a i de d e c i i e a i e de fi de eche che.

A c de e i i a e e gi e, e a ie aie i i e d e c ac a d e ice de h a gie, afi d ga i e e a a i e e c e a e

de i ie e e.

Pa ai e , a i f e deci d e ice de e gie d CHU de Li e d d e e e de da i de de.

A) Crit res d incl sion

Pa i ce a ie , e c i e d i c i aie e i a : - a ie aje i i a CHU de Li e

- diag ic c fi de c i cid e ( de g i e e de a e )

e bi gi e a g i e

- a ie e ca aci d effec e e de i ie e e

- a ie a a a i d i i ' i i a i de e d e c i i e a i e de fi de eche che

B) Crit res d e cl sion

Le c i e d e c i aie e i a : - a ie i e - a ie g eff d ga e ( a adie e i a i e e, e e i e e e de ai e e i e e ) - a ie ai a f i a a i i e e a acaf /i acaf - a ie a a a i e e e DMO a c d i i - a ie a a a i e bi a a e a c d i i - a ie d c d

II)

_{​Objectifs de la recherche}

A) Objectif principal

E a e a a e ce de e da e c h e de a ie a ei de c i cid e i i a CHU de Li e (V0), ai i e i a c d i i (V1/V2), e a a a a a ia i de a DMO e a e e d e e f ac ai e .

Crit re d al ation principal:

Le e e i e e e ai a a a de i i a e e e (DMO) e g a e a ce i e ca d h d a a i e, e T- c e e e Z- c e c f e a g ide i e de a

ci e e e de a c i cid e _{​(21)​. Ce a a} e aie e i i e ( achi , c f a e ha che a e).

La de i ie e e e e e a a i d h d a a i e d d e e

d e i e d e i ce e e a e a face de jec i . Ce e de i faci e e i e e g/c _​​.

Le T- c e e a d fi i i e b e d' ca - e a a a e e de f e ce de a DMO de ad e je e .

Le Z- c e e a d fi i i e b e d ca - e a a a e e de f e ce de a DMO de je ai d e ge, de e e e e de e igi e e h i e,

i e de e e d . Ce e a e e e de d e i e e de c a e e e ade de O ga i a i M dia e de a Sa (OMS): - e a ie a a e de i i a e e e a e (T- c e > -1), - e a ie i e (-2,5 < T- c e -1), - e a ie i e (T- c e -2,5). N a c h g i de a e de T- c e e Z- c e e b e a e b e, e e c d ca c e e b e diff e e de a e de d e i e T- c e Z- c e. P e achi , e ai e i c e d T- c e e Z- c e, c di i d a i a i 2 e b e adjace e a a ab e .

P e f i a , ch i i ai e e de fai e e e e de a ha che ga che ( a f i a c de a a i e , c a hie ...).

Le c be de f e ce i a e i i e :

- P e fe e , a achi a c be IOG e a ha che a c be NHANES (51) - P e h e , a achi a c be BMDCS e a ha che a c be NHANES.

La i de de ec ei de Ja ie 2010 A i 2020 (10 a ) a ch i ie e d c e e i a e de i i V0/V1/V2, a ec e e e de 3,5 +/- 1,5 a e e cha e a e,

P e i c , e a ie a aie d c b fici d a i 2 bi a a e

e gi e a diff e e , ai i e i a i 2 a a i h a gi e c e a ec e de i ie e e, i 2 a a i de a de i ie e e

e e , a i e a e e ice de deci e c ai e de h a gie d CHU de Li e.

B) Objectifs secondaires D e i e e fac e de i e i f e a ' i de a a e de i i e e e b e d i i, i e e V0 (d b d i i) e V2 (fi d i i), a e : - e a a e c i i e - e a a e bi gi e - e a a e i i e - e a a e e i a i e - e a a e ha ac gi e ( ai e e a i i e, ai e e a acaf /i acaf ).

Crit res d al ation secondaires :

Le ca ac i i e d g a hi e e a h i e aie e e e e d ie dica d a ie ( e ec e i g a e de c ie de c a i , bi a a e e d'h i a i a i , i a i a i de i age ie : adi g a hie de h a e d achi ).

Le bi a bi gi e aie i e a ei d ab a i e d a a e dica e d CHU de Li e.

Le a a e e i a i e aie e ai de a de e a i f c i e e e gi e effec e h i a Ca e e a ei d CHU de Li e.

Le bi a i i e c e ai a i a e di icie e d CRCM e i e e da a i e e cha ge de a e g i e.

III)

_{​Rec eil et nat re des donn es}

3 a a i d e i i e aie a i e e h i a i a i de j de e gie e c a i (_{​fig re 5​) :} - V0 : i c i - V1 : S i i i e diai e (3,5 +/- 1,5 a a a e i e i i e) - V2 : Fi d i i (3,5 +/- 1,5 a a a de i e i i e) Fig re 5: tapes de s i i N a ec ei i a c de i e ga i e de a ie e de a ec e i g a e d d ie dica i f a i e d e i a e :

A) Les donn es cliniq es

Le d e c i i e ec ei ie de a a i a e e e e gie e de a c a i de h a gie.

E e c e aie :

- De ca ac i i e d g a hi e _{​: e e, ge, ge a diag} ic de c i cid e. - De a a e a h i e _{​: id , i dice de a e c} e e (IMC), e e e

d ha d g i d i e ga che a d a e ( e e de a f ce de c ac i de a ai e e e da ci ec de e e a d a e a f c i c ai e). - De a a ie i e a c i cid e_{​: a h} g e h g e a

e c i e, d e ci h e, e b e de c e i a ei e e d a ibi i e a e c e. - De fac e de i e d e:_{​ a} c de fa i ia e e e de f ac e, c ic h a ie a e e / i ha e, e i e ce d e h e h die, IMC, a e a i e i a i e D. - U e de a che de 6 i e

B) Les pre es fonctionnelles respiratoires

Le e e f c i e e e i a i e a aie a i de a ei e ai e. E e aie ec ei ie i c i (V0) e a fi d i i (V2).

Le e e aie e i a e :

- V e E i a i e Ma i a a Sec de (VEMS e i e e e ce age de a h i e)

- Ca aci Vi a e F c e (CVF e i e e i e e e ce age de a h i e)

C) Les donn es biologiq es

Di e a a e bi gi e e d bi a a e e e gie i c i (V0) e a fi d i i (V2). I agi ai :

- De a a e i f a a i e _{​: CRP}

- D bi a d a hie f agi i a e_{​: ca c} ie, h h ie, 25 OH i a i e D, h ha a e a ca i e , TSH.

- De a e d a i i e e d e e i e e de i ffi a ce a c a i e e c i e_{​: a b} i e, -a b i e, i a i e A e E.

D) Les donn es fract raires

Le a c de f ac ai e e e aie ec ei i a i e ga i e de a c a i de h a gie i i ia e (V0) e a fi d i i (V2).

Le f ac e e b a e h aci e aie eche ch e a a ec e de adi g a hie de h a a i e d bi a a e e e gie.

Le f ac e e b a e bai e aie a e e e eche ch e e a ie i a aie b ficie d e VFA (Ve eb a F ac e A e e ).

E) L anal se de la densitom trie osse se

L' a a i de a de i i a e e e a ab i ie a X ai a i e a a ei HOLOGIC (QDR achi e, H gic I c., Di c e W, Wa ha , MA) i da e

e ice de h a gie, i da e e ice de deci e c ai e, cha e e d i i V0, V1, V2.

La de i i a e e e (DMO) e g a e a ce i e ca d'h d a a i e, e T- c e e e Z- c e aie e a i i e ( achi , ha che a e e c f a ). Ce e a e e e ai de d e i e a a e ce de e ( a ie a a T c e

-2,5).

La VFA ai a i e c j i e e a DMO i ib e e e a e a a i de e e b e d achi de T4 L4 (VPN de d e de 90% e diag ic de f ac e e b a e).

F) Anal se des traitements is e osse se et mod late rs d CFTR

N a ga e e ec ei i a i e ga i e a i e d ai e e a i- i e (bi h h a e, de ab e i a a ide), ai i e a i e d ai e e d a e a

acaf /i acaf .

L a a e de i i e V0 ai ch i ie de fa ce e e i c c i a e i a a i e i e d ai e e a i i e a d a e d CFTR. Le

a a e de i i e V1 e V2 e d aie ai e e .

IV)

_{​Cadre r glementaire}

Ce e de a d c a e e acce e a a C i i Na i a e de I f a i e e de Libe (CNIL) a f e ce DEC16-169.

V)

_{​Anal ses statistiq es des donn es}

Le a a e a i a if d c i e e e de f e ce e de ce age. Le a a e i e ga ie d c i e e e de e e e de d ia i a da d e e a a e i e ga ie e e e de dia e e d i e a e i e a i e . La a i de a a e i e a ifi e g a hi e e e e e aide d e de Sha i -Wi . L i de a a e de i i e e e e diff e e de i i (V0, V1 e V2) a a a e g ce e de a g ig de Wi c e a a e i e ga ie e g ce e de S de a a i e a a e i e ga ie .

La eche che de fac e a ci i ig ifica i e de a a e de i i e e e V0 e V2 a a i e aide d e a a e de a c a ia ce (ANCOVA) aj e a a e i i ia e d a a e de i i e. Le a a e ig ifica i e e a ci i d a a e de i i e d i a e i de 20% a ec aj e e a a e i i ia e, e i e i d i da d e i a i a ec ec i a a de ce da e. Se e d e fi a e a e c e ce i ifica i a e . Le e i a i a ec e e e a da d i i e c e ai e d effe . A a de d e e e d e i a i 'ab e ce de c i a i (e e e dic e i c da a a e i a i e) a ifi e e ca c a e fac e d'i f a i de a a ia ce (VIF). P i e e

i d VEMS e de a CVF aie c i ai e , e i e iga e ch i i d i i e i de a CVF da e a a e i a i e .

Le a i i e a i e a i de h d gie bi a i i e d CHU de Li e. Le i ea de ig ifica i i a fi 5%. Le a a e a i i e effec e aide d gicie SAS (SAS I i e e i 9.4).

R SULTATS

I)

_{​Descriptif g n ral de la pop lation}

281 a ie aie i i a CRCM d CHU de Li e e e e 01 Ja ie 2010 e e 01 A i 2020. 119 a ie ( i 42,3%) aie i c da de.

Pa i a a i d de, 77 a ie aie a ai a a i i e d a e d CFTR, 12 a ie aie ai a a i i e e , e 30 a ie aie ai a acaf /i acaf e .

II)

_{​Anal se descripti e}

A) l incl sion (V0)

1) Caract ristiq es cliniq es

119 a ie b fici d e a a i V0.

La a i c e ai a ie e 66 h e (55,5%) e 53 fe e (44,5%) (_​tablea

1_​).

L' ge dia a diag ic ai de 3 a (0,2 ; 26). L ge e i c i ai de 36,9 +/- 15,4 a ( ge dia 32 a ).

Pa i e fac e de i e d e_{​, 7,6% de a ie} aie abagi e ac if , 9,2% aie diab i e a i ffi a ce a c a i e e d c i e, 6,7% e aie e ci h e. 7 a ie (5,9%) ece aie e c ic h a ie a e, a d e e e ai de 9,1 g/j, e 77 (64,7%) ece aie e c ic h a ie i ha e.

21% de a ie a aie a c de f ac ai e e e i e c e e de e e.

2) Caract ristiq es biologiq es 32 a ie (26,8%) a aie e i ffi a ce e i a i e D (20-30 g/ L), a di e 52 a ie (43,6%) aie ca e c (< 20 g/ L) (_{​fig re 7​).} 16 a ie (13%) e aie e ca e ce e i a i e A (< 1,06 _​ /L_​)​. 37 a ie (31%) aie ca e c e i a i e E (< 16,3 _​ /L). 3 a ie (2,5%) a aie e h a b i ie (< 35 g/L). La a b i e ai ba e (< 0,20 g/L) che 24% de a ie . La CRP a i a e ai de 10 g/L e CRP e e 7,1 g/L.

Fig re 7: R partition des ta de itamine D V0

3) Caract ristiq es rh matologiq es

a) D e f ac ai e

79% de a ie e e aie a d e e f ac ai e, 3,4% e aie e f ac e e b a e, e 17,6% e f ac e e b a e.

14 a ie (11,7%) a aie a c de f ac ai e d a e i e.

34 f ac e aie ece e a a . Pa i ce e ci, 19 f ac e aie d igi e a a i e, e 25 d igi e i e (_{​fig re 7​).}

Fig re 7: Localisations fract raires ost oporotiq es

b) D e de i i e

La a e ce de e e e e de i i e ai de 8,4%.

44,5% de a ie a aie a e a e 47,1% e aie e ie.

- A achi ​, La DMO e e ai 0,9690 +/- 0,1490 g/c ​_​, e T- c e e -0,7 +/- 1,3. - A c f a ,_{​ a DMO} e e ai 0,8587 +/- 0,1678 g/c _​​, e T- c e e -0,8 +/- 1,1. - a ha che a e​, a DMO e e ai 0,9191 +/- 0,1583 g/c ​_​ e e T- c e e -0,5 +/- 1,1 (_{​tablea 3​).}

Tablea 3: Donn es ost odensitom triq es V0

c) S e a i e i a i e D

96,6% de a ie b ficiaie d e e a i e i a i e D (_{​tablea 1​).}

4) Caract ristiq es n tritionnelles

22 a ie (18,5%) a aie e i ffi a ce d a e (IMC<19 g/ _​​) (_{​fig re 8​).}

Tablea 4: Param tres n tritionnels V0

5) Caract ristiq es li es la pathologie

a) D e g a e La a i F508de ai e e a h g e che 41 a ie (34,5%), e a h g e che 44 a ie (37%). 34 a ie e aie e a i a e e de aF508de ( i 28,5%) (_{​tablea 1​).} U e i ffi a ce a c a i e e c i e ai e e che 80 a ie (67,2%). b) D e e i a i e

Le VEMS dia ai 76% (51,0 ; 91,0). 29 a ie (24,4%) a aie VEMS i f ie 50% de a h i e.

La CVF dia e ai 90% (77,0 ; 106,0) (_{​tablea 5​).}

B) Anal se interm diaire (V1) Pa i e 119 a ie a V0 e V2, 38 (32%) b ficiaie ga e e d e a a i de i i e i e diai e V1. La a e ce de e ai de 18,9%. 37,9% de a ie e aie a e a , e 43,2% e ie. - A achi ​, a DMO e e ai 0,9496 +/- 0,1450 g/c ​_​, e T- c e e -1,0 +/- 1,4. - A c f a_{​, a DMO} e e ai 0,7641 +/- 0,1521 g/c _​​, e T- c e e -1,3 +/- 1,0. L a a i V1 a ha che a e ai a a i e e ai d faib e b e d a a i i e diai e ce i e (_{​tablea 6​).}

C) la fin d s i i (V2)

1) Caract ristiq es biologiq es

35 a ie (29,4%) a aie e i ffi a ce e i a i e D (20-30 g/ L), a di e 37 a ie (31%) aie ca e c (< 20 g/ L) (_{​fig re 9​).} 21 a ie (17,6%) e aie e ca e ce e i a i e A (< 1,06 _​ /L_​)_​. 34 a ie (28,6%) aie ca e c e i a i e E (< 16,3 _​ /L). 8 a ie (6,7%) a aie e h a b i ie (< 35 g/L). La a b i e ai ba e (< 0,20 g/L) che 27,7% de a ie . La CRP a i a e ai de 90 g/L e CRP e e 6,9 g/L.

Fig re 9: R partition des ta de itamine D V2

2) Caract ristiq es rh matologiq es

a) D e f ac ai e E e aie ide i e ce e e e e V0. I a ai a d' e e f ac ai e ab e d a e i i. b) D e de i i e La a e ce de e ai de 12,6%. 42,9% de a ie e aie a e a , e 44,5% e ie (_{​fig re 10​).} - A achi ​, a DMO e e ai 0,9869 +/- 0,1432 g/c ​_​, e T- c e e -0,7 +/- 1,3. - A c f a​, a DMO e e ai 0,8068 +/- 0,1563 g/c ​_​, e T- c e e -1,0 +/- 1,1. - a ha che a e​, a DMO e e ai 0,9029 +/- 0,1479 g/c ​_​, e T- c e e -0,6 +/- 1,0 _{​(tablea 8​).}

Tablea 8: Donn es ost odensitom triq es V2

3) _{​Caract ristiq es n tritionnelles}

18 a ie (15%) a aie e i ffi a ce d a e (IMC< 19 g/ 2) (_{​fig re 11​).}

Fig re 11: Stat t pond ral V2

4) _{​Caract ristiq es li es la pathologie : donn es respiratoires}

Le VEMS dia ai 69% (50,0 ; 91,0). 31 a ie (26%) a aie VEMS i f ie 50% de a h i e.

La CVF dia e ai 88% (72,0 ; 104,0) (_{​tablea 10​).}

Tablea 10: R s ltats des pre es fonctionnelles respiratoires V2

D) Prise en charge th rape tiq e

1) Traitement anti-ost oporotiq e

12 a ie ( i 10,1%) aie ai a a i i e. L i a a i d ai e e a i i e e fai ai de fa c c i a e a a i V0. Le ig e de ai e e a i- i e i a e de fa c c i a e ce e a a i i c i c aie e c i e e de bi h h a e . 3 a ie (25%) aie ai a bi h h a e IV, e 9 (75 %) a bi h h a e e (_{​fig re 13​).}

a a i V2, e 12 a ie a a b fici d e i a a i h a e i e, aie e c e ai e e . 10 a ie aie ai a bi h h a e , e 2 a ie ai a de ab (_{​fig re 14​). Le a ie} ai a de ab a aie de b fici d e c e de bi h h a e a ie e.

A a , 4 a ie (33%) b ficiaie de ie ig e de ai e e a i i e. La d e e e de ai e e ai de 5,9 +/- 2,4 a .

Fig re 14: T pe de traitement anti-ost oporotiq e V2

2) Traitement l macaftor/i acaftor

30 a ie ( i 25,2%) aie ai a acaf /i acaf .

Che e 30 a ie ai a acaf /i acaf , i a a i d ai e e e fai ai a de fa c c i a e a a i de i i e de V0.

A V2, e e b e de a ie ai e c e ai a afac /i acaf . La d e e e de ai e e ai de 4 +/- 0,9 a .

III)

_{​ ol tion des param tres a co rs d s i i}

A) ol tion de la DMO che les patients atteints de m co iscidose

Che e e b e de a ie a ei de c i cid e da ce e de, a DMO di i ai de fa ig ifica i e a c f a e e V0 e V1, de 11% ( = 0,001), ai i e e V0 e V2, de 6% ( < 0,001) (_{​fig re 15, tablea 11​).}

La DMO a ha che di i ai de fa ig ifica i e e e V0 e V2 de 2% ( < 0,001). La DMO a achi a g e ai de fa ig ifica i e e e V0 e V2, de 2% ( = 0,010), ai

a e e V0 e V1 ( = 0,35).

Tablea 11: ol tion des param tres densitom triq es che les patients atteints de m co iscidose

* a a ( < 0,05)

B) ol tion d stat t osse

La i de a ie i e a g e e a c d i i (_{​fig re 16​).} S 53 a ie i e V2, 40 aie d j V0.

S 15 a ie i e V2, 7 aie d j V0 (_{​tablea 12​).} I a a ece d e e f ac ai e ab e a c d i i.

Tablea 12: ol tion d stat t osse

* b a ( a )

Fig re 16: ol tion d stat t osse a co rs d s i i

C) ol tion des a tres param tres

C ce a e a a e e i a i e _{​, e VEMS bai ai de 0,18 +/- 0,47 i e e de 3,97} +/- 12,42% c ce a a a e e ce age de a h i e (_{​tablea 13​).} La CVF bai ai de 0,15 +/- 0,55 i e e de 2,25 +/- 13,26% c ce a a a e e ce age de a h i e. P e a a e bi gi e _{​, i a ai a de diff e ce c ce a e bi a} h h ca ci e. La dia e de a i a i e D a g e ai de 2 g/ L (-5,00 ; 10,00).

Tablea 13: ol tion des param tres biologiq es a co rs d s i i

IV)

_{​Recherche des facte rs associ s (hors traitement) la ariation de la}

DMO

Le fac e ce ib e d e i e a a iabi i de a DMO a fi de a e eche ch , e aj e a e de a DMO i i ia e (V0).

N a di e fac e i f e a a a ia i de d e e e i e e e a a e de DMO a de fa ig ifica i e e e V0 e V2.

La a ia i de d e e e a ec e a a e a c de e e de f ac e e c ic h a ie a e e ai e di e, fa e d b e ffi a de a ie .

A) Rachis

E a a e i a i e_{​, e fac e} a ci a a ia i de a DMO aie a a ia i de IMC ( = 0,036) e de a b i e ( = 0,048) (_{​tablea 14​).}

E a a e i a i e_{​, a} a i i c e fac e a ci a a ia i de a DMO a achi e i a i a e i de 20% ( e e, h g ie e h g ie F508de ,

i ffi a ce a c a i e e c i e, a ia i de IMC, d VEMS e de a CVF e i e , de a TSH, de a b i e) da d e a a de ce da , e e e ( = 0,027) e ai

ig ifica i e e a ci .

Le h e a aie effec i e e e a g e a i i a e de a DMO a achi V2 a a V0, e e fe e (e i a e 29,4, SE 13,1) (_{​tablea 15​).}

B) Col f moral

E a a e i a i e_{​, e fac e} a ci a a ia i de a DMO aie e diab e ( = 0,031) ai i e a a ia i d VEMS ( = 0,019) e de a CVF ( = 0,03) e i e (_{​tablea 16​).} E a a e i a i e_{​, a} a i i c e fac e a ci a a ia i de a DMO a c f a e i a i a e i de 20% ( e e, h g ie F508de , i ffi a ce

a c a i e e c i e, diab e, abagi e ac if, a ia i d e de a che, d VEMS e de a CVF e i e , de a CVF e ce age, de h ha a e a ca i e , de a b i e e de a

i a i e E), da d e a a de ce da , e diab e ( = 0,005) e a a ia i de a CVF ( = 0,022) e aie ig ifica i e e a ci .

Le a ie diab i e a aie e di i i i a e e e diab i e de a DMO a c f a V2 a a V0 (e i a e -101,5, SE 35,1), e a ch e de a CVF

ai ig ifica i e e a ci e a ch e de a DMO (e i a e 40,9, SE 17,6) (_{​tablea 17​).} C) Hanche totale

I ai a e d a cia i ig ifica i e e e a a ia i de a e

de i i e a ha che a e e e a e a a e g a , e i a i e , i i e , bi gi e .

Tablea 14: Anal se ni ari e aj st e s r V0 des facte rs associ s l ol tion de la DMO a rachis a co rs d s i i

- a a a DMO a ba . NA a a a a ab . E a

/ ​

Tablea 15: Anal se m lti ari e des facte rs associ s l ol tion de la DMO a rachis a co rs d s i i

- a a a DMO ba , b a a a a a

a ab a 14 a a DMO a 20%. E a / ​

Tablea 16: Anal se ni ari e aj st e s r V0 des facte rs associ s l ol tion de la DMO a col f moral a co rs d s i i

- a a a DMO a ba . NA a a a a ab . E a

/ ​

Tablea 17: Anal se m lti ari e des facte rs associ s l ol tion de la DMO a col f moral a co rs d s i i

- a a a DMO ba , b a a a a a

V)

_{​Impact de la prise d n traitement s r la ariation de la DMO}

A) Anal se descripti e selon les tapes de s i i

1) Stat t osse

Da e g e ab e ce de ai e e ,_{​ a c a ie} ai i e V0, e 6,5% aie V2 (_{​tablea 18, fig re 17​).}

Da e g e ai e e a i i e_{​, 66,7% de a ie} aie i e V0 a e de i a a i d ai e e , c e 58,3% a fi d i i (V2) .

Da e g e acaf /i acaf ,_{​ 10% de a ie} aie i e V2, c e 6,7% V0.

Fig re 17: Pr alence de l ost oporose a co rs d temps selon les gro pes de traitement

2) nements fract raires

Le g e ab e ce de ai e e c ai 16,9% de f ac e i c i , d 2,6% de f ac e e b a e , a di e e g e a i i e c ai 66,7% de f ac e a

a , d 16,7% de f ac e e b a e . Le g e acaf /i acaf e c ai a c e f ac e e b a e, e 13,3% de f ac e e b a e (_{​tablea 19​).}

I ai a c a de e e f ac e a c d i i.

3) Param tres g n ra

Da e g e ab e ce de ai e e _{​, 48,1% de a ie} aie de e e a c i , e 51,9% de e e f i i . Le a a a i F508de ai a iab e.

U e faib e i de a ie (5,2%) ai diab i e. Se 2 a ie (2,6%) a aie b fici d ai e e a c ic h a ie a e.

Da e g e ai e e a i i e _{​, 58,3% de a ie} aie de e e a c i , e 41,7% de e e f i i . La a i F508de ai e e a h g e che 50% de a ie .

25% de a ie aie diab i e , e a aie b fici d e c ic h a ie a e.

Da e g e acaf /i acaf _{​, 73,3% de a ie} aie de e e a c i , e 26,7% de e e f i i . Le a ie e aie a a i F508de a h g e, c e i di e e c di i de ai e e . 6,7% de a ie a aie ai a c ic h a ie a e (_{​tablea 20​).}

B) ol tion de la DMO a co rs d temps selon les gro pes de traitement Da e g e ab e ce de ai e e _{​, a DMO a g e ai a c} d i i a achi , de 0,0201 g/c _​​ ( i 2%), de fa ig ifica i e, e di i ai a c f a e a ha che a e de fa ig ifica i e ( < 0,001), e ec i e e de 0,0540 g/c _​​ ( i 6,5%), e 0,0395 g/c _​​ ( i 4%). Da e g e ai e e a i i e _{​, a DMO a g e ai a achi de 0,0103 g/c ​} ( i 1,4%) de fa ig ifica i e, e di i ai a c f a de 0,0343 g/c _{​ ​}( i 3,4%)_​ a i i e de a ig ifica i i ( = 0,054) ai i a ha che a e de fa ig ifica i e de 0,0324 g/c _​​ (4,3%).

Da e g e ai e e acaf /i acaf _{​, a DMO a g e ai a achi de fa}

ig ifica i e ( = 0,011) de 0,0362 g/c _​​ ( i 3,7%), e di i ai a c f a de_{​​0,0420 g/c ​} ( i 4,9%)_{​​e a ha che de 0,056 g/c ​} ​ ( i 5,5%) de fa ig ifica i e (_{​tablea 21​).}

Tablea 21: ol tion de la DMO a co rs d s i i selon les gro pes de traitement

* a a ( < 0,05)

C) Recherche d ne association entre la prise d n traitement et la ariation de la DMO a co rs d s i i

1) Rachis

a) T ai e e a i- i e

L i de a DMO a achi ai e e a i i e ai ig ifica i e e diff e e de ce e a ai e e da e a a e i e i a i e ( = 0,011) (_{​tablea 14}

E effe , ai e e a i i e, a DMO a achi a iai de fa

ig ifica i e e i i a e (e i a e -61,3, SE 23,8) e ce e a ai e e . b) T ai e e a acaf /i acaf

La i e d ai e e a acaf /i afac i f e ai a de a i e ig ifica i e a a ia i de a DMO a achi a c d e , e c a ai a ec ab e ce de

ai e e (_{​fig re 18​).}

Fig re 18: ol tion de la DMO a rachis selon le t pe de traitement

2) Col f moral a) T ai e e a i i e E c a ai a ec ab e ce de h a e i e, i ai a e d a cia i e e a i e d ai e e a i i e e a a ia i de a DMO a c f a da e a a e i e i a i e . (_{​tablea 16 et 17​).} b) T ai e e acaf /i acaf E c a ai a ec ab e ce de h a e i e, a i e d ai e e a acaf / i afac i f e ai a de fa ig ifica i e a a ia i de a DMO a c f a ; e

Fig re 19: ol tion de la DMO a col f moral selon le t pe de traitement

3) _{​Hanche totale}

La eche che d e a cia i e e a i e d ai e e e a a ia i de a DMO a ha che e ai e a i e d fai d effec if e ei (_{​fig re 20​).}

DISCUSSION

I)

_{​Confrontation des r s ltats a donn es de la litt rat re}

A) Pr alence de l ost oporose

Da e de, a a e ce de e ai de 8,4% i c i , e de 12,6% a fi d i i. La a e ce de ie ai de 47,1% i c i , e 44,5% a fi d i i. P de a i i de a ie a ei de c i cid e a ai d c a e a a . N a i d j di da a ai a ie a a e ce de e da e c h e a e a e de 55 a ie g e e e de 31,9 +/- 12,2 a , i e ai e a e ce de e de 20% _​(41)​. Ce fi e ai c a ab e a ec a i a e. Da e de Ga i e b i e e 2015 (42)_{​, a} a e ce de e ai de 22% che 254 ad e g de 28,8 +/- 9,4 a . U e a a a e b i e e 2010, ece a 12 de a de 1055 a ie d ge e a a de 18,5 32 a ( dia e 28,2 a ) _{​(19)​, e} ai e a e ce e de e 23,5%, e de ie 38%. La a e ce de e ai d c faib e da e de, ai e a ai e agg a a i a c d e , e e a e ce de ie e ib e e i a e e da a a a a e c de e ci e. B) ol tion de la DMO a co rs d s i i N e de e ai e di i i de a DMO a c d i i (V0 V2) a c f a de 6% ( < 0,001) e a ha che a e de 2% ( < 0,001), c fi a e c ce de f agi i a i

e e che e a ie a ei de c i cid e. 59% de a ie effec i e e i e i e a fi d i i, e ce a g ge e a i e e je e.

L i d a e ai i i ai e da a i a e _{​(20,22,42,43)​.} U e de a i e Ma che e e ai e di i i de a DMO e a e de i i e ec i e e de 1,9% e 1,5% a c f a e a ha che a e che 114 ad e a ei de c i cid e g e e e de 25,1 +/- 6,9 a _​(43)​. U e de ec i e gi di a e a i e L d e _{​(44)​ che 100 e fa} de 12 a d ge e e ai a c d i i g de 10 a e ch e d T- c e a achi , a ia de -0,51 i c i , -0,56 a fi d i i. U e de gi di a e a icai e b i e e 1998 _{​(45)​, i} e a a i i de a DMO 1 a e de i da e a i de 41 a ie (ad e e e fa , g e e 9 e 50 a ) ai e di i i ig ifica i e d Z- c e a achi (-0,4, < 0,05) e a c e ie (-0,5, < 0,0005) a c d i i. Le a a e de i i e a achi a i aie a c d i i de 2% ( = 0,010) da e de e e b e d i i, ceci a e i e a a e ce de e a ie e d g a if f e a ec ge, e i a ai i e a de i i e . Le a e d c d i e a i diffici e a achi . Ce e a g e a i ai a e e da a i a e, a i a a de de i e aie a e e i e e a achi e e e de T e Z- c e, e e a e b e de de i i a e e e. A e c ai a ce, da a i a e, a c e de i e a a e e i e e e de a c i cid e che e ad e e b ficiai d i i a i i a e e

a a e. Ce e DMO ba e e de ca e ifac ie e. E e e i e a d fa d ac i i i d ic de a e e e e da ad e ce ce, ai ga e e a de fac e e a- h a gi e c e a a i de a f c i e i a i e e a i i de i de i fec ie , i a ci e a he i e di i i de a DMO da e de gi di a e _​(19)​.

C) Facte rs infl en ant la ariation de la DMO

N a di i ac de ce ai fac e i de a de i i a e e e.

1) Param tres respiratoires

N a e effe e da e de e c a i e e a ch e de a DMO a c f a , a ec a i de a ei e ai e e i e a e a de e a i f c i e e e i a i e , a e a a ia i de a CVF da e a a e i e i a i e ( = 0,022) e d VEMS da e a a e i a i e ( = 0,019). Ce a a e b e de fac e i e i a da i e a i de a ei e de a c i cid e. Ce e c a i i i e e e a i de a ei e e i a i e, e i a ce de a a adie e e, a d c i e da ie a a _{​(46,47)​.} U e de a i e L d e e 2016 a a a de fa ec i e 289 e fa a ei de c i cid e a effec i e e e e che e 103 e fa a a b fici d a i e DMO, a di i i de ce a a e a achi ai ig ifica i e e a ci e VEMS

ba ( = 0,010) _​(44)​.

Da e de de c i i e a e a e a i e a CHU de Li e che 55 a ie i i e c i cid e _{​(41)​, 51,9% de a ie} a aie VEMS < 50%, e e VEMS, e i e

ce age de a h i e, ai ig ifica i e e c a a de a de i ie e e e i e ( = 0,01).

2) Param tres n tritionnels

N e de ai e a cia i ig ifica i e e e a e ce d diab e, e a di i i de a DMO a c f a ( = 0,005), e diab e e a a e dic if de

ie che e a ie a ei de c i cid e _​(48)​.

L a g e a i de e a ce de ie che e a ie a ei de c i cid e a

'h h die, h g adi e, e i ffi a ce a c a i e e d c i e. Le diab e e a c bidi a f e e che e a ie a ei de c i cid e.

La e ce d diab e e a ci e che ce a ie e i b e f c i

ai e, e c i a ce a e, a i i e d fa ab e, e e e di i i de a ie _{​(49,50)​.}

Pa ai e , e a a e i a i e e aie ie e e a a e d a

i i e ( a e a b i e da a ) e a a ia i de a DMO a achi e a c f a . E effe , a d i i i ca i e, e a i ffi a , agg a a

a g e a i de be i ca i e ec dai e i f a a i , acc ag e d e di i i de h e de fac e de c i a ce e e ie a c i a ce e e _​(51)​. L a a i e gi e e a i a i de a a e i i e e d c i ce a da e ai e e de a c i cid e, e da e d e e e d e ei e e a e e. L i ffi a ce e i a i e D, fa i e a a a ab i , e ga e e a ici e a di i i de a a e e e. Da e de, 32 a ie (26,8%) a aie e i ffi a ce e i a i e D (20-30 g/ L), a di e 52 a ie (43,6%) aie ca e c (< 20 g/ L). Ce e h i a i e D e de ca e ifac ie e, e i e a e a d fici de h e d e i d e e i i (h i a i a i e , ac i i h i e e e e i i e), e i ffi a ce a c a i e e c i e a ec e di i i de ab i de g ai e e de i a i e i b e , e bai e de a 25-h d a i e de i e e e de a i a i e D. N a a i a e de c a i e e a a ia i de a de i i a e e e e e a de 25-OH i a i e D, c e de de Ha e a _​(26)​.

L i ffi a ce a c a i e e c i e, e a cia i a ec h e ca ab i e ec dai e a i fec i ai e ch i e , e a e e d i i e IMC ba .

i ffi a ce d a e (IMC < 19 g/ _​​). Ce a a e c i i e i f e ai a a ia i de a DMO a achi e a a e i a i e ( = 0,036). N a i a de a i i ai e da de a e a e a i e a CHU de Li e 55 a ie a ec e c a i de a DMO bai e, a c f a e a ha che a e a ec IMC _​(41)​.

3) La corticoth rapie N a a e da e de de c a i e e i de a de i ie e e e a i e de g c c ic de a . N a i ef i a faib e de a ie c ic h a ie i e e e e 7 a ie (5,9%) ece aie e c ic h a ie a e, e a d e e e ai de 9,1 g/j . Da de de C a e a _​(36)​, a 114 a ie , a a e ce de e ai i a e da e g e de a ie ai a c ic de (26 e 7%). Da ce e de, a a e e g e i i e ai e a i de a ei e

ai e e a c ic h a ie aie dic i e de a DMO. Le c ic de a f i e a i e e a a e e i a i e a ifie a e e e e e a g e a a

i e e e e a e i a f a i . La c ic h a ie, e a cia i a ec a ei e e i a i e, fa i e a e e e e che ce a ie .

4) Stat t m tationnel F508del

La a i F508de ai e e a h g e che 41 a ie (34,5%), e a h g e che 44 a ie (37%)._​​Le a h g e h g e i f ai a a

a ia i de a de i i a e e e da e de, c e da de de Ha h (52)_{​ e de Ye e ​(53)​.}

Ce e da , da de de Ki g e a _{​(31)​, ce e} a i ai fac e dic if i d e da d e bai e de a DMO a c f a e a achi . I agi e c ai a ce de a e e

de d c i a e a cia i ig ifica i e e e a a i F508de e a a ia i de a DMO.

5) Inflammation chroniq e et s rinfections p lmonaires

P ie de f a d e d c i de c i e -i f a a i e (TNF- , IL-1, IL-6, IL-11) de i de d'e ace ba i i fec ie e ai e i a a i

e e _{​(54)​. N a} i , a a e da e de, c e da ce e de B ai _{​(55)​, de ie e e e a a} e i f a a i e bi gi e e a a ia i de a de i i a e e e.

D) Atteinte fract raire et importance d d pistage

I a a d ce de ea e e f ac ai e a c d i i, e e de ab e ce de d b e e ec e de adi g a hie , e de a e ce de f ac e a a i e . Ce e da , ece ai 21% d a c de f ac ai e da a a i g ba e. 14 a ie (11,7%) a aie a c de f ac ai e d a e i e. La f ac e a f e e ai ce e d ig e (33,3%). Da a a i ai e a a i i e, ece ai 66,7% de f ac e , d 16,7% de f ac e e b a e . Ce a e c a i a ec ce de a i a e; a a a a e de 2010 _​(19) ece ai a de 33,7% de f ac e , d 14% de f ac e e b a e . Da de a e a e a i e a CHU de Li e e e 2006 e 2008 _{​(41)​, a c e} c a i ai d c i e e e a e e d e e f ac ai e e e a de i i e , e c c da ce a ec e a d e de a g ai e a a a e

e e f ac ai e e a DMO che 151 ad e a ei de c i cid e _​(52)​. N a i , c id a a a e ce i a e de f ac e da ce e a i , e

d i age de a ei e e e e a g ige . Le ec a da i de a f da i de a c i cid e _​(56)​ c i e e a a i de a DMO i i ia e ge de 18 a 8 a

(21,57)_{​ 'acc de} e a a i i i ia e a di i c i a i de 8 10 a (_{​anne e}

fig re 25_​).

L a a i d i e f ac ai e d i e d e e c e a eche che de a c de de f ac e, de fac e c i i e , e a e e de a DMO, a ec de i dica i cifi e d i e e i ha ac gi e e f c i de ge (_{​anne e fig res 26 et 27​).}

La i e e cha ge de c ica i e e de a c i cid e d i d c e g ba e, e a e c e e a a e i i e , e i a i e , e bi gi e .

E) Infl ence d traitement

N e de e ai da e g e ai e e a i i e effec if i a de a ie i e (66% V0) e / a a c de f ac ai e (16,7% de f ac e e b a e ). Le a ie j ifia d e i e e i h a e i e effec i e e ce

d a DMO e e a e.

Da e g e ai e e a i i e , a DMO a achi a g e ai ig ifica i e e i a c d e a a a g e ai da a a e i a i e.

L a g e a i de a DMO da a a i g ba e a e, a i e a ie,

e i e a e e a ie e d g a if , bie e e e e d ge de a i i faib e, i ac d ai e e a i i e ce i e e e d i e a i diffici e.

T ef i , a c e a cia i ig ifica i e ai ece e da e a a e i a i e a a e i e . E e, a c e a cia i ig ifica i e ai e e e e a i e d ai e e d a e d CFTR a acaf /i acaf , e a a ia i de a a e e a c d e . Bie e diff e e h a e i e ie di ib e ai e e, e e bi h h a e di de fa ci e che e a ie a ei de c i cid e. U e a a a e a e e i de a d i e che de a ie a a . Che e a ie ai a bi h h a e ( a e / i a ei e ), a DMO a g e ai de

fa ig ifica i e a achi bai e e a c f a 6,12 e 24 i , a d c i ig ifica i e e b e de f ac e , i b fice a ie. De effe ec dai e

aie a c e de e e d g i a , e e hagi e, e h ca c ie, a aj a i d e i ffi a ce a e.

E ab e ce d a e i h a e i e a e ac e e e da a i a e, e bi h h a e de e e e ai e e de f e ce de a e e e e a c de a

c i cid e _​(58)​.

II)

_{​Int r ts et limites de notre t de}

A) Int r ts

U g a d b e de a ie ai i c da e de. Pa ai e , a e a a de de eche cha e a cia i e e a c i cid e e a f agi i e e

a e a e , e ca ac e gi di a de e eche che e e ai de i e e a fi if d e e i e e e , a ec i i e da e e e 7 a . N e de ie e c e de ce e a i e e 2006 _{​(41)​. Ce e} de a e a e i e ai

a e a fac e a ci e e, a i e e e a e i a i e (VEMS e i e i e ) e i i e (IMC). N hai i de e c i i e e

ca ac e if de a DMO e i i g , ce i a f aj e

e fac e a ci a a ia i de DMO a a e b e e ba e i e, afi de e e e a a e a a e a ci i , e 'aff a chi a ai i de fac e a ci e DMO d j faib e i c i . De b e fac e aie eche ch (d g a hi e , bi gi e , i i e , e i a i e ), e e a ai i de a i e a de ie de a

a g ba e de a ie a ei de c i cid e a CRCM de Li e.

Pa ai e , e c ai a ce, e de e a e i e eche cha e a cia i e e a i e d ai e e a acaf /i acaf e a a ia i de a a e

B) Limites N a i i a d fi i i de e de a W d Hea h O ga i a i , ba e e T- c e, a a d e da a i a e, ce e da ce a a e e a e a i che e je e a ie . Ce e i i e e d e a ge e e e a iab e de a ie de ce e c h e, e c i de a ie i e , e a g e d i i. Pa ai e , i e diffici e de d e i e Z- c e T- c e, i i fa

di e de je ai cha e ca g ie d ge, e i e a icab e e che e a ie de c e ce a e , ce i a ai e a e de diag ic a e c da

e de.

Ma g e b e i a de a ie da e de, e ca ac e gi di a i i e biai de ec e e d e i aff a chi ; e a ie i c a a ce ai e e b fici d a i 2 a a i de i i e .

N e faib e b e de a ie da e g e ai e e a i i e, ai e i e ab e ce de c a i ig ifica i e e c f a e a ha che.

I e e de e e ai e e a afac /i afac , e effec if aie faib e , e ie a ec a ce e a i a i de i e e a ch d ai e e (2015), i a ec

i i a ce a ie , e i i if a a a i de 5 a .

C e e de e ie a , i e b e ef i e i e d e i age e de i ac d ai e e da a c i cid e, e c a a e g e a i i e ,

afac /i acaf , ab e ce de ai e e , e e i i a a e e fac e a ci a e c i i de cha e h a e i e, e e ce d effec if c e e d ei e ec .

Pa ai e , a e c de e eche che e a ie ai a f i a ai e e a i i e e a d a e de CFTR, afi d a e cifi e e e e e i e e

de cha e ai e e a a ia i de a a e e . Ce e da , a d e diff e de d ac i , i ai e i e a d a e e e ce d effec if c e effe c bi de ce ai e e e ab i e e .

III)

_{​Perspecti es th rape tiq es}

E a d e ce e d c e e e e i d CFTR da e b a e e c a e h ai _{​(59,60)​, e} d a e d CFTR aie a i i ac e e e a f c i ai e, ai ga e e a a adie e e, e ai i j e e e e che ce a ie . De de _{​(61,62)​ gg e e effe e a e a a i de CFTR} ai a i e a f a i , a a e e a ic a chi ec e e e. E effe , ie de e a e e de a i e CFTR f c i e e e a ci e e aj a i de i f a a i ai e ch i e, i agg a e e ab i e e _​(63)​. N a i , de de gg e di ec d ca a CFTR da a g a i d ab i e e , e d a a d c i d g i e e de ag a di e. La e e de ac i i de a i e CFTR e ai a ci e e di i i de a d g i e, e e a g e a i de a ib a i de ag a di e . La e a a i de a i e CFTR ai ai i c ib e a i a i d ab i e e , i d e da e d a ai e e i i e _​(34)​. U e ce e de a de a e e a 1 3 a de ai e e a d a e de CFTR (i acaf ) che e a ie e de a a i G 551A , a ec e a g e a i d Z- c e a c e bai e ie e 0,2 d ia i a da d che 5 a ie , e e abi i de a DMO che e de a e , c fi a e b fice de a

e a a i de CFTR e e de age e _​(40)​.

U e i e c bi ai (_{​e e acaf / e acaf /i acaf ) a ce} e a e e a ie de 12 a e , a ec e ce de a a i F508de a h g e h g e. Ce ea ai e e a cie a e e g a i de c ec e

(e e acaf ) a e acaf /i acaf .

C e e acaf e e e acaf , e e acaf aide a i e CFTR a e d e a b e f e afi de ie i g e da a e b a e a ica e. S efficaci a d e da de e ai a d i e c a ai aceb _{​(64)​ a e acacf /i acaf e} (65)_{​. Ce e c} bi ai e e ai e a i a i de a a e e i a i e (a i a i d VEMS de 10% e c a ai a ec e e acaf /i acaf , e de 14% e aceb ), e di i ai ga e e e b e d e ace ba i ai e . O a e ce a a e f e e i i f a a i e a e de age e , i ai d c e e i e d a e e e e i e e e de ce ai e e . D a e de d c ce ai e afi de ie c e d e e e d CFTR da e ab i e e , a he de de fa ci e i ac de d a e d CFTR a a e e.

CONCLUSION

L a g e a i de e a ce de ie che e a ie a ei de c i cid e a e ge de e e a ei e e a ai e , d e c ica i e e . N e de e e, e c h e ce a ec a i a e, e DMO ba e a c f a e a ha che a e che ce a ie , e , ci e a e e i i g , e di i i g e i e de ce a a e e a c d e . Ce e a a i e e e c e de fa ig ifica i e a d g ada i de a a e e i a i e i e i a , ai i de a a e bi gi e , e i i e c e e i e ce d diab e.

U e a che idi ci i ai e e d c i di e ab e afi de ie e d e e cha ge a a adie e e che e a ie a ei de c i cid e; a i a i de a a e e i a i e d i acc ag e d e i i a i d a i i e e ab i e. Le ai e e de f e ce ac e de c ica i e e de a c i cid e de e e e bi h h a e , ce e da de e e h a e i e c e e d a e d CFTR ff e de e ec i e e e e . D a e eche che ce ai e ci e e ca i e d e e i e e e che e a ie a ei de c i cid e, e d e i e i ac e de