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Karine Idelon
To cite this version:
Karine Idelon. L’utilisation des anti-infectieux chez la femme qui allaite et les risques chez le nourris-son. Sciences pharmaceutiques. 2003. �dumas-01227854�
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11111UNIVERSITÉ JOSEPH FOURIER
FACULTÉ DE PHARMACIE DE GRENOBLE
Année: 2003
L'UTILISATION
DESANTI-INFECTIEUX CHEZ LA FEMME QUI
ALLAITE ET LES RISQUES CHEZ LE
NOURRISSON
THÈSE PRESENTÉE POUR L'OBTENTION DU DOCTORAT EN PHARMACIE DIPLOME D'ETAT
KARINE !DELON
Née le 4 juillet 1976 à Grenoble
THÈSE SOUTENUE PUBLIQUEMENT A LA FACULTÉ DE PHARMACIE DE GRENOBLE
Le 19 juin 2003
DEVANT LE JURY COMPOSÉ DE Président du jury : Mr Pierre DEMENGE Membres:
Mme Diane RIBUOT Mr Bernard CRAMPON
REMERCIEMENTS
Avec tous mes remerciements à Mme RIBUOT pour avoir bien voulu
assurer le suivi de ma thèse, à M DEMENGE, M CHAMPON et Mme
BLANCHARD TAIX pour avoir prêté intérêt à ce sujet de thèse. Un grand merci à M MALLARET et à Céline VILLIER du centre de pharmacovigilance de Grenoble.
Et encore merci à tous ceux qui ont veillé au bon déroulement de cette thèse.
[ABLE DES MATIERES!
1-GÉNÉRALITÉS
1.1-La lactation
1.2-Les conditions de passage d'un produit du sang maternel dans le sang du nourrisson
1.2.1-Passage du sang maternel dans le lait 1.2.2-Passage du lait dans le sang du nourrisson 1.3-Principales situations cliniques requerrant
l'utilisation d'anti infectieux en particulier d'antibiotiques chez la femme qui allaite
1.3 .1-Métrite
1.3.2-Abcès pelvien et péritonite 1.3.3-Mastite et abcès du sein
1.3 .4-Infection périnéale ou abdominale 1.3.5-Cystite et pyélonéphrite
2-LES ANTI INFECTIEUX
2 .1-Les bétalactamines 2.2-Les cyclines
2.3-Les aminosides 2.4-Les macrolides
2.5-Les apparentés aux macrolides 2.6-Les fluoroquinolones
2. 7-Les glycopeptides 2.8-Les nitro 5 imidazolés 2.9-Les sulfamides
2.10-Les antituberculeux 2.11-Divers antibactériens 2.12-Polypeptides cycliques
2.13-Les anti-viraux du groupe des herpes virus
page 4 page 4 page 10 page 10 page 13 page 17 page 17 page 17 page 18 page 18 page 18 page 19 page 19 page 35 page 39 page 45 page 52 page 54 page 60 page 61 page 66 page 68 page 71 page 76 page 77
3-LE CONSEIL PHARMACEUTIQUE AU QUOTIDIEN page 80 3 .1-Conseils pratiques liés à la technique
d'allaitement et d'hygiène limitant les risques d'infection 3.2-La promotion de l'allaitement maternel
CCl : le guide des conseils chez la femme gui allaite BIBLIOGRAPHIE ABRÉVIATIONS ET SYMBOLES page 80 page 83 page 86 page 91 page 96
INTRODUCTION
Peu de données sont disponibles sur les conséquences chez le nouveau né allaité de la prise de médicament par sa mère. La littérature reste très pauvre. De plus lorsque une situation clinique nécessite la prise d'anti-infectieux, les contrôles rigoureux (prises de sang multiples chez le nourrisson) sont trop lourds et mal vécus par les parents. De ce fait le suivi du devenir du médicament chez le nourrisson ne peut être effectué correctement.
Des études basées sur la connaissance de la physiologie de la lactation ont permis d'établir une approximation de la quantité de médicament absorbée par le nourrisson via le lait maternel.
Mais d'un point de vue pratique, quelles sont les anti-infectieux que l'on peut utiliser sans risque chez la femme qui allaite ou avec précaution ou encore qui ne doivent pas être utilisés ?
On peut alors se demander si le pharmacien grâce à son contacte privilégié avec les patientes et sa disposition à répondre aux attentes du corps médical ne pourrait pas jouer un rôle dans la communication de ces informations ?
1-GÉNÉRALITÉS
1.1-La lactation
La lactation, c'est la sécrétion de lait par les glandes mammaires au troisième trimestre de la grossesse ou lors de l'allaitement. La glande mammaire est une glande exocrine, tubulo alvéolaire composée. Elle se compose quinze à vingt-cinq lobes disposés de façon radiaire à partir du mamelon. Les lobes sont coussinés et séparés les uns des autres par du tissu conjonctif fibreux et du tissu adipeux. Les lobes se divisent en unités plus petites appelées lobules qui renferment les alvéoles du tissu glandulaire produisant le lait. Le lait est secrété dans les conduits lactifères qui s'ouvrent par un pore galactophore à la surface
du mamelon. Juste avant d'arriver à l'aréole, chaque conduit lactifère se dilate pour former un sinus lactifère. Le lait s'accumule dans ces sinus entre les tétées [20] .(confère schémas ci dessous [21])
canal---11~,,,.. galactophore acinus ---...---~.,--.., .. ;:>...:) mammaires tissu - - - -- - - --adipeux Organisation du sein.
cellule sécrétrice
canal galactophore
cellule myoépithéliale
Acinus mammaire.
Afin de donner les conseils les plus judicieux sur la technique d'allaitement, il est nécessaire d'avoir connaissance du mécanisme de sécrétion du lait par les glandes mammaires.
L'allaitement au sein est un phénomène physiologique soumis à des mécanismes hormonaux gérés par l'axe hypothalamo-hypophysaire sous des influences corticales où le contexte psychologique intervient [33].
L'augmentation des taux d'oestrogènes, de progestérone et de l'hormone lactogène (les hormones placentaires) vers la fin de la grossesse stimule la libération du facteur déclenchant la sécrétion de prolactine (PRF) par l'hypothalamus. L'adenohypophyse y réagit en secrétant la prolactine [20]. De plus le taux élevé de progestérone inhibe l'effet lactogène de la prolactine et des corticostéroïdes. Lors de l'accouchement survient une chute brutale de progestérone et un pic d' œstrogène, deux phénomènes qui provoquent une montée explosive de prolactine, une sécrétion d' ACTH et une augmentation des glucocorticoïdes libres.
L'expulsion du placenta entraîne une sécrétion importante de prolactine par l' antéhypophyse. L'entretien de la lactation est assuré par la succion du mamelon qui entraîne par voie réflexe le maintien de la sécrétion de prolactine et d'ocytocine dans la circulation sanguine.
En effet l'excitation mécanique des récepteurs sensitifs de l'aréole fait naître un signal qui atteint par voie nerveuse le centre réflexe hypothalamo-hypophysaire. L'hypothalamus arrête de libérer le facteur inhibiteur dopaminergique de la prolactine et donc l'hypophyse antérieure secrète alors la prolactine. Simultanément la hypophyse postérieure libère l'ocytocine. Ces deux hormones rejoignent leur récepteur au niveau du sein et déclenchent le processus synchrone de fabrication éjection [3].
(4) L:'hypothalamus envoie des influx efférents à la neurohy· pophyse, où est emmagasinée l'ocytocine
~-(5) La neurohypophyse libère de
l'ocytocine dans le sang : l'ocytocine stimule les glan-des productrices de lait dans le sein de la mère
---- (6) Les cellules myoépithé-liales réagissent en se contractant; les glan-des alvéolaires libèrent le lait dans les conduits lactifères qui s'ouvrent au niveau des
mamelons
(1) Le bébé exerce une succion sur le sein de la mère
(2) Les barorécepteurs du mamelon de la mère
(3) Influx afférents à sont stimulés !'hypothalamus La boucle de rétroac-tivation se poursuit jusqu 'à ce que le bébé cesse de téter
Ce mécanisme est indépendant de la conscience et de la volonté. On note aussi l'intervention d'influx corticaux favorisant la lactation et qui sont déclenchés par la vue du nourrisson, l'élan affectif, un climat chaleureux et rassurant pendant la
prise du sein. A l'inverse une tension nerveuse, une situation de «non désir» sont autant d'influx corticaux défavorables.
La prolactine occupe les récepteurs glandulaires provoquant une vasodilatation sanguine, lymphatique et la sécrétion de lait (en stimulant la synthèse d' ARNm des protéines du lait). L'ocytocine secrétée par l'hypophyse postérieure entraîne une contraction des cellules myo-épithéliales des acini et des canaux. Ainsi le lait est éjecté au niveau du mamelon.
On note une baisse physiologique de la lactation au septième jour par effet feed back négatif consécutif au taux très important de prolactine après la naissance. A trois mois, le taux de prolactine baisse et n'est plus soumis à la succion. La lactation devient un phénomène auto entretenu par la simple vidange des seins [33].
On peut aussi noter que d'autres hormones sont nécessaires à la production du lait : insuline, cortisol, les hormones thyroîdiennes, parathyroîdiennes, l'hormone de croissance, l'hormone lactogène placentaire.
Une hormone a été récemment décrite: FIL (Feed back Inhibitor of Lactation). FIL agit localement au niveau de chacun des seins. Elle est secrétée dans le lait. Quand le sein n'a pas été vidé, FIL reste en contact avec les cellules alvéolaires et inhibe la sécrétion du lait. Toutefois le mécanisme complet n'a pas été complètement élucidé [34].
Lorsque la femme cesse d'allaiter, le stimulus entraînant la libération de prolactine et par conséquent entraînant la production de lait disparaît et les glandes mammaires cessent graduellement de secréter du lait. De plus après cessation complète de la lactation, on note des modifications histologiques du tissu mammaire [20].
Toutefois la connaissance du mécanisme de sécrétion du lait est importante mais insuffisante. Elle doit être complétée par quelques données concernant la composition du lait maternel, données importantes pour le pharmacien car elles permettent d'avoir une notion de référence pour le calcul des besoins des nourrissons de chaque tranche d'âge, de donner les bons conseils concernant le déroulement de l'allaitement et la promotion de l'allaitement maternel et enfin d'identifier le médicament présent dans le lait et de le quantifier.
Le lait maternel est caractérisé par une composition très spécifique comparée à celle du lait de vache : avec une teneur élevée en lactose, basse en protéine notamment en caséines, les teneurs en graisses sont quantitativement comparables, les sels minéraux sont 3,5 fois moins importants par rapport au lait de vache.
Les différences sont en outre surtout qualitatives [ 11].
Les protéines ont une teneur de lg/lOOml. Les protéines du lactosérum sont prépondérantes (60 à 70%) et la caséine n'en représente que 20 à 30%. L'azote non protéique représente le quart de l'apport protéique. La valeur biologique de ces protéines est importante. On note en particulier :
- l'alpha lactalbumine qui est la principale protéine du lactosérum. Il n'y a que peu de béta lactoglobuline plus allergisante.
- des immunoglobulines - La lactoférrine
- présence d'enzymes (ex lipases)
La teneur en lipides est de 4g/l OOml. Les triglycérides constituent 98% des lipides. Le lait est aussi particulièrement riche en acides gras essentiels et en acides gras poly insaturés à longues chaînes. Enfin la teneur en cholestérol est nettement plus élevée que dans le lait de vache.
La teneur en glucide est de 7g/100ml. Le lactose est le sucre prédominant. On note aussi la présence d'oligo-saccharides [1].
"' "' - COMPARAISON DES COMPOSITIONS
-I>
" Il
' DU LAIT MATERNEL ,_ "'
ET DU LAIT DE VACHE [11]
Constituants Lait humain Lait de vache
Calories (kcal/dL) 60-70 65-75 Protéines (g/dL) 0,8-1,2 3.0-3.5
Caséines (%) 40 80
Protéines solubles (%) 60 20 Azote non protéique (mg) 40 30
Lipides (g/dL) 3-4 3.5-4 Acide linoléique (mg/dL) 350 90 Acide a-linolénique (mg/dL) 22 61 n-6/n-3 15,9 1,47 Glucides (total g/dL) 6-7 4 5-5 ' Lactose(%) 85-90 100 Oligosaccharides (%) 10-15 Autres sucres (%) Minéraux (total mg/ dL) 200 700 Sodium (mg) 10-20 70
Chlore (mg) 45 110 Calcium (mg) 30 120 Phosphore (mg) 15 90 Ca/P 2 1,3 Magnésium (mg) 3,5 12 Fer (µg) 40-150 20-60 Vitamines (/dL) A(UI) 203 45 D (UI) 2-3 2-3 E(mg) 0,35 0,1 C (mg) 3,8 11 Bl (mg) 0,180 0,440 B2 (mg) 0,031 1,750 B6 (mg) 0,059 0,510 B12 (mg) 0,01 6,6 Vitamine Kl (mg) 1,5 17 Acide folique (mg) 5,2 37,7 Niacine (PP) (mg) 230 Acide pantothénique (mg) 260 Biotine (mg) 0,76
Charge osmolaire rénale 8 23 (müsm/dL)
Le lait maternel contient aussi des facteurs non nutritionnels spécifiques : des enzymes, des facteurs de croissance, des nucléotides, des macrophages, des polynucléaires, des immunoglobulines A (IgA) sécrétoires, la lactoferrine, le lysosyme, l'alpha trypsine, les composants du complément ... [11].
Le lait est aussi caractérisé par sa variabilité :
-selon le stade de la lactation. Le colostrum (sécrétion des premiers jours) est épais, jaune et sucré. Par sa richesse en protéines et en minéraux, par sa faible teneur en lactose et en lipides, il s'adapte parfaitement aux capacités digestives du nouveau né. Il concentre aussi de nombreux éléments anti-infectieux (macrophages, lymphocytes, IgA, lysosymes). Le lait de transition (du 5ème au 15ème jour) apparaît plus fluide et plus orangé, riche en graisse et en lactose, sucre spécifique du lait, il permet au nourrisson de démarrer sa prise de poids. Le lait mature (vers 1 mois de lactation) apparaît de couleur blanche bleutée. Il contient tous les éléments nécessaires à la croissance de l'enfant [3][11].
-selon l'alimentation de la mère. La composition du lait varie notamment selon le type de graisses ingérées. Toutefois la qualité du lait ne dépend pas de l'état nutritif de la mère.
- au cours de la même tétée. La concentration en graisse augmente au fur et à mesure quel' enfant tête, contribuant à l'acquisition de la satiété [11]. 1.2-Les conditions de passage d'un produit du sang maternel dans le sang du nourrisson
Parfois la vigilance s'impose lors de l'allaitement du nouveau né par sa mère, lorsque celle ci reçoit des médicaments. Alors une question se pose : peut on traiter la mère sans risque pour l'enfant en maintenant l'allaitement?
La réponse à cette question n'est malheureusement pas univoque. L'étude de la diffusion lactée d'un médicament n'est pas un préalable exigé lors de sa commercialisation et les données de la littérature sont bien souvent manquantes ou difficilement interprétables. Il est toutefois possible d'avoir une idée au moins approximative des concentrations d'un médicament dans le lait en fonction de celles du plasma. Le raisonnement suivi est basé sur la théorie des compartiments.
(m) <::> (m') :::::> (m")
m, m' et m'' sont les concentrations respectives du médicament dans le plasma de la mère, le lait maternel et dans le plasma de l'enfant. Le médicament pouvant diffuser du sang dans le lait selon les processus habituels de franchissement des membranes biologiques [26].
1.2.1-Le passage du médicament du sang maternel dans le lait
L'excrétion des médicaments dans le lait (élimination lactée) ne constitue qu'une voie accessoire d'élimination pour la femme. Les médicaments sont généralement excrétés dans le lait par diffusion passive, très exceptionnellement, il peut y avoir une diffusion directe par l'espace intercellulaire ou un phénomène de transport actif.
Pour qu'un médicament passe dans le lait maternel, il faut tout d'abord qu'il passe dans la circulation maternelle. Son passage dans le sang dépend donc des données pharmacocinétiques de la mère c'est à dire de l'absorption, de la distribution, de la métabolisation et de l'élimination du médicament. Le passage du médicament dans la circulation sanguine est donc sujet à des variations inter individuelles et au sein même d'un individu.
En ce qui concerne la quantité et la qualité des médicaments qui passent du sang dans le lait, plusieurs facteurs doivent être considérés [14]. La
vascularisation du sein est le premier facteur à considérer. En effet le flux sanguin varie lors de l'allaitement. Il est élevé au début de la lactation et augmente donc l'excrétion du médicament dans le lait. On peut aussi noter que la perméabilité des capillaires permettant la diffusion passive des molécules lipophiles intervient aussi. Durant la phase de sécrétion du colostrum, la perméabilité capillaire est fortement augmentée [9]. Le tissu mammaire doit aussi être considéré. Juste après l'accouchement (du 4ème au lOème jour de vie), il
existe de larges espaces entre les cellules alvéolaires mammaires qui permettent le passage des molécules. Ces espaces se ferment lors de la deuxième semaine de lactation [36].
Le second facteur a considérer est la composition du lait qui varie selon l'individu considéré et qui varie dans le temps. En effet la phase aqueuse est très importante au moment de la sécrétion du colostrum. La composition varie aussi en fonction du volume de lait sécrété, selon la période de lactation, le rythme des tétées, l'âge de la mère, son état nutritionnel, psychologique et en fonction du poids de l'enfant.
Le troisième facteur a considérer est les propriétés pharmacocinétiques et physicochimiques du médicament, ainsi que la posologie, le rythme d'administration, la durée de traitement, la voie d'administration et le moment de la tétée.
On peut aussi citer de façon anecdotique des facteurs extérieurs tel que les substances qui augmentent ou qui diminuent la galactogenèse [ 14].
Sur le plan pharmacocinétique, un médicament avec un grand volume de distribution, présente généralement une concentration sérique faible donc crée un faible gradient de concentration du sang dans le lait [8].
De plus la demi vie du médicament est différente si on prend pour référence le lait ou le sang maternel. Ainsi si la demi vie du médicament dans le lait est prolongée par rapport à la demi vie plasmatique, la substance« persiste» dans le lait.
Et enfin si on définit le « pic lacté
»
comme la concentration maximale obtenue dans le lait maternel, on note que pour les médicaments à courte durée d'action,le pic lacté est souvent proche voir concomitant au pic plasmatique [13].
Sur le plan physicochimique, il est nécessaire de tenir compte de plusieurs paramètres.
Tout d'abord le poids moléculaire de la molécule considérée. En effet les substances avec un poids moléculaire élevé ne peuvent pas traverser les membranes capillaires. En général, les molécules de faibles poids moléculaires pénètrent dans le lait par diffusion à travers les cellules épithéliales alvéolaires.
Les molécules de poids moléculaire inférieurs à 300 Dalton sont considérées petites et diffuseront en plus grande quantité dans le lait que celles de poids moléculaire supérieur. Ainsi, par exemple, si le poids moléculaire est de 120 Dalton, un équilibre de concentrations s'établira rapidement entre les deux compartiments (lait et plasma maternel). A l'inverse, si la molécule a un poids moléculaire de 600 Dalton, il est peu probable qu'elle diffuse dans le lait [37]. Toutefois ce facteur est peu limitant car la plupart des médicaments sont des petites molécules [3 7].
Il faut aussi tenir compte de la fixation des médicaments aux protéines. Ainsi les molécules fixées aux protéines plasmatiques (tel que l'albumine) sont incapables de diffuser à travers les tissus ; et donc dans le lait. Le lait contient aussi différentes protéines qui ont toutes une plus faible affinité pour les molécules médicamenteuses que les protéines plasmatiques. De plus la concentration en protéines du lait est plus faible que celle du plasma. Le lait étant constitué en plus grande partie de lipides. Donc la fraction libre du médicament est plus importante dans le lait que dans le plasma.
Enfin, il faut prendre en compte l'état d'ionisation de la molécule médicamenteuse dans le milieu où elle se trouve. Les molécules ionisées ou chargées électriquement ne peuvent pas diffuser à travers les membranes biologiques. Le pKa d'une molécule détermine son degré d'ionisation à un pH donné. Le pKa est défini par le pH pour lequel 50% des molécules sont ionisées. Ainsi plus il y a une grande différence entre le pH du milieu et le pKa, plus l'état d'ionisation est affecté. Pour des molécules avec le même pKa, une diminution de 1 unité pH augmentera l'ionisation de 50 à 90% pour une base faible et diminuera l'ionisation de 10% pour un acide faible [8]. Or le pH plasmatique est de 7,4 alors que le pH du lait est de l'ordre de 7,1 (6,4 à 7,6) [38]. Ainsi les bases faibles non ionisées dans le plasma diffusent dans le lait où elles deviennent ionisées. Dans ce cas, elles ne peuvent diffuser à nouveau dans le plasma et sont
«
piégées»
dans le lait.A l'inverse, les acides faibles sont plus ionisés dans le plasma et sont moins capables de diffuser dans le lait [8].
En fait, on dispose de peu d'informations sur la vraie quantité de médicaments qui passent dans le lait. Le ratio (lait/plasma) est souvent reporté dans la littérature. Le M/P ratio correspond à la concentration du médicament dans le lait divisé par sa concentration dans le sérum maternel. C'est un index de la dose maternelle qui passerait dans le lait. C'est une estimation. Il faut toutefois être très prudent lors de son interprétation. La précision du ratio donnée à un moment donné dépend du calcul effectué pour en estimer la valeur. Plusieurs auteurs ont défini et calculé le ratio différemment. Le plus commun rapporté est le ratio calculé à un moment donné. La précision de ce calcul dépend du moment où les
concentrations sont mesurées pendant la période du traitement. En effet le pic de concentration dans le lait peut ne pas coïncider avec le pic plasmatique. Le pic
de concentration dans le lait est plus tardif par rapport à celui du plasma. Ainsi si
le ratio est déterminé au moment du pic plasmatique alors il y a un risque de
sous-estimer le ratio. Inversement, si le ration est déterminé au moment du pic de concentration dans le lait, la valeur du ratio peut être surestimé [8].
Toutefois ce ratio à un moment donné ne permet pas de tenir compte des autres
variables affectant le transfert des molécules du plasma vers le lait. En faite le ratio peut varier considérablement durant un simple épisode d'allaitement.
Il serait plus précis de définir le M/P ratio AUC qui correspond au rapport entre
l'aire sous la courbe de la concentration du médicament dans le lait en fonction du temps sur l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique du médicament en fonction du temps. Toutefois les conditions maternelles et la
qualité du lait changent et affectent la capacité des molécules à passer dans le
lait et donc influencent la précision du ratio.
De plus durant la grossesse, beaucoup de changements physiologiques et donc pharmacocinétiques prennent place. Ces derniers se normalisent environ 3 mois après l'accouchement. Quand ces paramètres reprennent des valeurs normales, la concentration sérique des médicaments est affectée et donc le transfert dans le lait aussi. C'est pourquoi la valeur du ratio calculé tôt après l'accouchement ne peut pas servir de référence pour une patiente qui est traitée après plus de 3 mois post-partum [8].
1.2.2-Le passage du médicament du lait dans le sang du nourrisson
Pour déterminer le risque pour le nourrisson lié à l'exposition au médicament, il
faut connaître la dose absorbée par ce dernier, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de la molécule médicamenteuse.
La dose ingérée par le nourrisson (D infant) peut être calculée grâce à la
connaissance de la concentration plasmatique maternelle (C maternelle), le M/P
ratio et le volume ingéré (V, approximativement 0,151/kg/j).
Dinfant = Cmaternelle
*
M/P*
VAvec D infant en mg/kg/j Cmaternelle en mg/l M/Pen%
Alors la valeur moyenne de la concentration plasmatique chez le nourrisson (Cinfant) est déterminée grâce à la biodisponibilité orale (F) et la clairance du nourrisson (Cl infant).
Cinfant = (F*Dinfant)/ Cl infant
Avec Cinfant en mg/l Fen%
Dinfant en mg/kg/min Cl infant en l/kg/min [8]
On peut aussi noter l'existence d'un nouvel index pour exprimer l'exposition du nourrisson au médicrunent présent dans le lait.
El= [A* (M/P ratio)]/ Cl infant
Avec El= Exposure index= index d'exposition A = coefficient
Cette équation souligne l'importance de la clairance du nourrisson qui intervient comme un facteur déterminant de l'exposition au médicrunent. De plus expérimentalement, les données montrent que ce nouveau concept estime mieux les risques pour le nourrisson que le M/P ratio [16].
En ce qui concerne les paramètres pharmacocinétiques, ils ne sont pas similaires
à ceux de la mère. Les modalités d'allaitement du nourrisson, son développement physiologique influenceraient la quantité de médicament ingérée. Toutefois d'autres paramètres sont à prendre en compte: le nombre de tétées, la quantité de lait prise à chaque tétée et leur durée. En ce qui concerne l'absorption, les nouveaux nés et plus spécialement les prématurés ont une diminution de l'acidité gastrique d'où une augmentation de l'absorption des molécules basiques et une diminution de l'absorption des molécules acides [ 14]. La sécrétion gastrique est faible chez le nouveau né (lml/kg/h) et augmente avec l'âge (2,3 ml/kg/h à 1-2 ans). La sécrétion reste très basse jusqu'à l'âge de 3 mois (0,01 à 0,03 mEq/kg/h). La sécrétion maximale est alors
Yz
à Y4 de celle de l'adulte (0,2-0,4 mEq/kg/h) [23]. En faite chez les nouveaux nés âgés de plus de 32 semaines de gestation, l'acide chlorhydrique est produit dès la naissance, mais une hypochlorhydrie peut être mise en évidence chez les nourrissons âgés de 3 semaines après la naissance [ 14].En ce qui concerne les secrétions enzymatiques, l'runylase salivaire apparaît dès le 3ème mois de vie fœtale et serait active dès la naissance. La trypsine, la
chymotrypsine et les carboxypeptidases ont déjà un taux notable à la naissance. Par contre la lipase est présente à la naissance à un taux un peu moindre que celui de l'adulte. Elle est mature à 1 an de vie. Chez le prématuré, le taux est très faible. Quant à l'amylase pancréatique, son taux et son activité sont pratiquement nuls à la naissance. Elle devient active vers l'âge de 3 mois et est mature à l'âge de 2 ans. En ce qui concerne la lactase et les alpha glucosidases, elles sont très actives à la naissance.
En faite la maturation complète des fonctions digestives est atteinte vers l'âge de 3-4 ans [23].
L'évacuation gastrique est en général plus rapide jusqu'à l'âge de 8 à 12 mois. Chez le nouveau né, elle est de 2h environ, ce qui pourrait diminuer le taux de médicaments absorbé au niveau de l'intestin grêle. La durée de la vidange gastrique atteint les valeurs de l'adulte chez le nourrisson à partir de 8 mois. De plus la vitesse du transit est généralement plus rapide chez le nourrisson que chez l'enfant et l'adulte. A l'épreuve avec le Carmin, les délais d'apparition du Carmin sont de 6 à 18h pour le nourrisson et de 18 à 24h pour un grand enfant. On constate chez le nourrisson un péristaltisme irrégulier parfois très rapide associé à des mouvements antipéristaltiques au niveau de l'intestin grêle, ce qui pourrait augmenter le temps de contact avec la muqueuse intestinale et donc l'absorption. La coordination des mouvements péristaltiques n'est acquise en général qu'au delà de 1 an.
D'autres facteurs peuvent aussi affecter l'absorption d'un médicament: les modifications liées à la maturation de l'intestin, la colonisation bactérienne qui se met en place et la non maturation des systèmes permettant la synthèse des sels biliaires et des enzymes pancréatiques.
En conclusion, l'absorption d'une molécule médicamenteuse par voie orale chez le nouveau né et chez le nourrisson est guère prédictible ; elle peut augmenter ou diminuer, tout dépend de la molécule médicamenteuse ingérée.
En ce qui concerne la distribution de la molécule médicamenteuse, les différences persistent par rapport à l'adulte. En effet, le nourrisson est constitué de plus d'eau et de moins de tissu adipeux que l'adulte. Ainsi les molécules hydrophiles ont un plus grand volume de distribution. A l'inverse, les molécules lipophiles ont un faible volume distribution . De plus les protéines plasmatiques sont moins nombreuses chez le nouveau né et ont une affinité plus faible pour les molécules médicamenteuses que celles des adultes ou des grands enfants. Donc les molécules sont plus représentées sous leur forme libre et donc potentiellement active chez les nouveau né et chez les enfants en bas âge que chez le grand enfant et l'adulte. Un nouveau né peut présenter un effet toxique
ou thérapeutique a une plus faible concentration plasmatique qu'un enfant ou un adulte.
En ce qui concerne les fonctions d'élimination, à la naissance les fonctions rénales et hépatiques ne sont pas complètements développées. De plus la maturation de certaines enzymes hépatiques dépend de l'âge gestationnel et de l'âge post natal et leur maturation s'effectue lorsque l'enfant a environ 8 mois ou plus si il s'agit d'un prématuré. De plus les capacités métaboliques de l'adulte sont atteintes à la fin de la première année de vie [23]. Un exemple classique de l'immaturité des fonctions de glucuronidation hépatique chez le nouveau né est le« grey syndrome» observé avec le Chloramphenicol [14]. Il est aussi important de noter l'immaturité de la fonction rénale. Pour chaque tranche d'âge, on note une très grande variabilité des valeurs normales du débit de filtration glomérulaire. Les valeurs de l'adulte sont atteintes vers l'âge de 1 à 2 ans.
Tableau: Débit de filtration glomérulaire normal de l'enfant
ÂGE DEBIT DE FIL TRA TION Ji (ième jour de vie du nourrisson) GLOMERULAIRE
(ml/min/l,73m2) prématuré 15 (10-20) J2jour-J8jour 39 (17-66) J8jour-Jlmois 47 (26-78) Jlmois-J3mois 58 (30-86) J3mois-J 6mois 77(39-114) J 6mois-Jl 2mois 103 (49-157)
En effet la clairance rénale d'un nourrisson comparée à la clairance maternelle est de 10 % chez le prématuré, 33% pour un enfant à terme et de 100% à environ 6 mois.
On remarque que le prématuré présente un nombre réduit de glomérules par rapport à un nourrisson à terme. Ainsi un prématuré à 9 mois présente une plus grande immaturité de la fonction rénale par rapport à un nourrisson du même âge mais né à terme.
En conclusion chez le nourrisson, la demi vie d'élimination du médicament est augmentée [8]. Donc d'une façon générale, on peut retenir que:
l'absorption est très diversement modifiée, irrégulière et en règle générale ralentie ; La distribution du médicament est généralement plus large, les biotransformations hépatiques sont ralenties et l'élimination rénale plus faible. De plus la fixation protéique des médicaments est en règle générale diminuée : réduction des concentrations plasmatiques de protéines totales, persistance d'une albumine fœtale à moindre affinité de fixation.
Ainsi les propriétés des médicaments permettant d'obtenir une faible concentration dans le lait sont: un grand volume de distribution, une forte liaison aux protéines plasmatiques, une faible solubilité lipidique, l'ionisation à pH physiologique et un poids moléculaire élevé. Si on ajoute à ces propriétés, une faible biodisponibilité par voie orale et une courte demi vie d'élimination chez le nourrisson, on peut supposer que les concentrations plasmatiques du médicament chez le nourrisson seront minimales. Bien sur ces concentrations sont minimales si les modalités d'allaitement et de traitement de la mère sont contrôlées de façon à minimiser l'exposition du nourrisson.
1.3-Principales situations cliniques requerrant l'utilisation d'anti infectieux en particulier d'antibiotiques chez la mère qui allaite
1.3.1-La métrite
La métrite est une infection de l'utérus après la délivrance. C'est une lésion inflammatoire d'origine infectieuse des divers éléments anatomiques de l'utérus [46]. Elle constitue une des causes majeures de mort maternelle. En effet un traitement inadéquat peut la faire évoluer vers une salpingite ou une pelvipéritonite ou vers l'infection la plus grave ayant pour origine les voies génitales à savoir la septicémie.
Le traitement consiste à donner à la patiente une combinaison d'antibiotiques : Ampicilline 2g IV (intra veineuse) toutes les 6 heures
+
Gentamicine 5mg/kg IV tous les jours+
Métronidazole 500mg IV toutes les 8 heures. Ce traitement est poursuivi jusqu'à ce que la fièvre disparaisse pendant au moins 2 jours de suite. 1.3 .2-L' abcès pelvien et la péritoniteLa péritonite est une inflammation aiguë ou chronique du péritoine primitive ou (presque toujours) secondaire, diffuse ou localisée, limitée à la séreuse des organes inclus dans le bassin [ 46].
Il est traité comme précédemment par une combinaison d'antibiotiques. Toutefois lors de l'abcès pelvien, ce traitement s'effectue avant le drainage de l'abcès [35].
1.3.3-La mastite et abcès du sein
La mastite est une inflammation du sein, qui peut être accompagnée d'une infection [35]. Elle s'accompagne habituellement de fièvre, malaise et d'une douleur, d'une zone indurée, enflée et rouge du sein. On note que la mastite est probablement, principalement due à un mauvais drainage du lait, d'une partie ou de la totalité du sein, via une mauvaise technique de succion donc les premières manifestations ne nécessitent pas la mise en place d'un traitement antibiotique. Si les symptômes durent plus de 24 heures, il est préférable de commencer un traitement antibiotique. Les germes souvent en cause sont le Staphylococcus Aureus, Staphylococcus Albus, E Coli, Streptococcus d'où l'utilisation des antibiotiques suivants : la Cloxacilline, l' Amoxicilline-ac clavulanique, la Clindamycine, ! 'Erythromycine et la Ciprofloxacine. Ces deux derniers peuvent être utilisés chez la patiente allergique aux pénicillines [35] [39]. Les antibiotiques sont administrés pendant une durée recommandée de 10 à 14 jours [35]. On note aussi après traitement antibiotique, le développement d'une candidose Des articles mentionnent en plus du traitement de conseiller à la patiente du repos, une hydratation adéquate, l'application de compresses chaudes ou froides selon les auteurs sur le sein et de maintenir l' allaitement [40].
Elle peut être traitée par la Cloxacilline 500mg VO (voie orale) 4 fois par jour pendant 10 jours ou !'Erythromycine 250mg VO 3 fois par jour pendant 10 jours ou l' Amoxicilline 250 à 500mg toutes les 8 heures. Le traitement est identique pour l'abcès du sein [35].
1.3.4-Infection périnéale ou abdominale
Si l'infection est grave, touchant les muscles et causant une nécrose, la combinaison d'antibiotiques suivante est utilisée jusqu'à réparation des tissus nécrosés et absence de fièvre pendant 48 heures. La patiente est traitée par Penicilline G 2 million d'unités IV toutes les 6 heures plus Gentamycine 5mg/kg IV tous les jours plus Metronidazole 500mg IV toutes les 8 heures.
Puis quand la patiente ne présente plus de fièvre pendant 48 heures, le traitement de relais est le suivant: Ampicilline 500mg VO 4fois par jour pendant 5 jours plus Metronidazole 400mg VO 3fois par jour pendant 5 jours.
1.3.5-Cystite et pyélonéphrite
La cystite est une inflammation aiguë ou chronique de la vessie se révélant par un syndrome associant pollakiurie, douleurs pré-, per- ou post-mictionnelles avec pyurie (cystite vraie) ou sans pyurie (cystite à urines claires) [ 46].
La pyélonéphrite est une association d'une néphrite microbienne interstitielle, d'une inflammation du bassinet et d'une infection urinaire [ 46].
Pendant la grossesse, la stase urinaire et une bactériurie asymptomatique contribuent à l'apparition de ces infections. Au cours du travail, la pose d'une sonde urinaire peut les favoriser [35].
2-LES ANTI INFECTIEUX
Il est nécessaire tout d'abord de donner la définition de l 'AAP, American Academy of Pediatrics qui s'est beaucoup intéressée à l'utilisation des anti infectieux chez la femme qui allaite. C'est une organisation de 57.000 pédiatres visant la santé, la sécurité et le bien être de tous les nourrissons, enfants, adolescents et jeunes adultes [34].
L' AAP définit certains médicaments comme «compatibles» avec l'allaitement dans le cas où aucun effet néfaste n'a été observé chez les nourrissons allaités. Beaucoup de médicaments définis comme « compatibles » n'ont pas été détectés en concentrations mesurables dans le lait maternel. D'autres «compatibles» aussi, sont détectés et se concentrent dans le lait. Donc un médicament peut atteindre des concentrations élevées dans le sérum et le lait maternel mais si le nourrisson ne l'absorbe pas ou le métabolise rapidement, ce médicament n'aura pas d'effet thérapeutique, ni toxique sur le nourrisson.
12.l-LES BETA LACTAMINES 0CJES PENICILLINES!
DCI et Ratio Concen- Etudes de cas et
.
, Doses recommandées tration conclusions des en pédiatrie et enpropne-tés maximale auteurs néonatologie (en physico (Cmax) usage courant) -chimi- dans le ques lait ou dose ( D)ou concentra tion dans le lait (C)
PENICILLINE G: acide faible, l'absorption 500mUi à 1,2mUI VO = 30%, Tl/2 (demi vie d'élimination)= 0,5 tous les 2 ou 15 jours à lh, liaison aux protéines plasmatiques= 45%
à65%
NB administration INJ (voie injectable) en France
[6] 0,02 à Cmax= 0,6 ./ IM 1 OO OOOUI
0,13 UI/ml ,/ 11 patientes
[4] 0,37 D = 0,8 % de ,/ « compatible avec
AUC la dose l'allaitement»
maternelle
[4] 0,06 à D = 0,2% de ./ Autre étude
0,52 la dose
maternelle
[2] 0,15 Cmax= ./ 200 OOOUI à 600 000 UI (IM)
0,48UI/ml à 2- ./ 3 patientes 6h 0,03 Cmax= ./ 2 000 OOOUI 0,12UI/ml ./ 15 patientes 0,03 Cmax= ./ 4 000 OOOUI 0,22UI/ml ./ 5 patientes 0,57 Cmax= ./ 600 OOOUI 0,66UI/ml ./ 2 patientes
PENICILLINE V: résorption par VO, Tl/2 = Dose pédiatrique = 25
0,5h, liaison aux protéines plasmatiques= 80% à 50 mg/kg/j
NB administration VO en France Dose néonatale = 1 OO
mg/kg/j
[4] D= ,/ « compatible avec l'allaitement»
0,25% de la dose materne Il e
[2] 0,05 à 1 ./ Dose reçue par le nourrisson =
8h 0,23mg/kg/j
après la dernière pnse
CLOXACILLINE : résorption par VO, Tl/2 = Dose enfant VO = 25
45 min, liaison aux protéines plasmatiques = à 50mg/kg/j
90%
Dose IV ou IM (voie
NB administration VO et INJ en France intra musculaire) = 50
à 1 OOmg/kg/j
[32] ./ Elle passe dans le lait maternel, l'éventualité d'une
OXACILLINE: résorption par VO (41 %), Tl/2 Dose néonatale = 25 à = 60 min,(Tl/2 nouveau né= 1,2 à 1,6h) liaison 1 OOmg/kg/j (IV) aux protéines plasmatiques = 90%
NB administration VO et INJ en France [5] Presque
0
Cmax= ../ 3g/j
vo
3j0, 1 mg/l ../ dose reçue par le nourrisson = à3h 0,025mg/kg/j
AMPICILLINE: résorption VO (40%), Tl/2 = Dose
=
(IV) 1 OO àlh, liaison aux protéines plasmatiques= 20% 300mg/kg/j NB = forme ionisée dans le lait
NB administration INJ en France
[6] >0,2 ../ Diarrhée et candidose observées chez 1 enfant 0,07 Cmax ../ 1,5g/j (VO) =0,2mg/l ../ 7 patientes 0,07 Cmax ../ 2g/j (VO) =0,2 mg/l ../ 3 patientes 0,07 Cmax ../ 3g/j (VO) =0,3mg/l ../ 2 patientes 0,17 ../ 500mg en 1 fois (VO) ../ 4 patientes
Cmax ../ 500mg en 1 fois (VO) =0,2mg/j ../ 2 patientes
0,15 Cmax =1 ../ lg 4fois/j (VO) mg/l ../ 12 patientes
0,23 Cmax ../ 500mg 4fois/j (VO)
=1 67 ../ 10 patientes
'
mg/l ../ dose reçue par le nourrisson =0,4mg/kg/j 0,07 Cmax ../ 2g IM =0,9mg/l ../ 3 patientes 0,07 Cmax ../ 4g IM =0,9 mg/l ../ 5 patientes 0,07 Cmax ../ 4g IV =0,4 mg/l ../ 1 patiente
AMOXICILLINE: résorption VO (80%), Tl/2 Dose néonatale = 21 à = lh, liaison aux protéines plasmatiques= 17% 30mg/kg/j
Dose pédiatrique = 25
NB administration VO et INJ en France à 1 OOmg/kg/j VO
[6] 0,014 Cmax= ./ lg VO chez 6 patientes
àlh 0,9mg/l à ./ pas El chez les nourrissons
0,013 4-5h ./ AAP compatible avec l'allaitement »
à2h 0,043 à3h
[17] ./ pas El chez les nourrissons
[4] Dose= ./ AAP « compatible avec
0,7% de l'allaitement » la dose mater-nelle [5] Cmax= 0,06mg/ ml à2h
BACAMPICILLINE : est transformé en Dose enfant (> 5 ans)
Ampicilline, résorption VO (95%), Tl/2 = lh, = 25 à 50 mg/kg/j liaison aux protéines plasmatiques = 20%
NB administration VO en France
[32] ./ Tenir compte du passage dans le lait maternel
./ Interrompre l'allaitement (ou le traitement) en cas de survenue chez le nourrisson de diarrhées, de candidoses ou d'éruptions cutanées
PIV AMPICILLINE: est transformé en Dose enfant (> 5 ans)
Ampicilline, résorption presque complète, Tl/2 VO = 25 à 35mg/kg/j = lh, liaison aux protéines plasmatiques= 20%
NB administration VO en France
[6] 0,01 à Cmax= ./ 350mg 3 fois/j VO
0,58 0,19mg/l ./ 12 patientes
Cmax= ./ 700mg 3 fois/j VO
lmg/l ./ 2 patientes
./ dose reçue par le nourrisson = 0,25mg/kg/j
Cmax= ./ 350 à 700mg 3 à 4 fois/j VO
TICARCILLINE: non résorbé par VO, Tl/2 = 70 min, liaison DOSE aux protéines plasmatiques =45% =150
à300 NB : administration INJ en France mg/kg
/j Age du Tl/2 Volume de Clairance/1, 73m2 (INJ) nournsson (h) distribution/kg (ml/min)
(ml)
1 semaine 5à7 660 à 715 31à54 1 à 8semaines 2à3 760 118 [6] Trace à ../ lg IV en lfois
plus de ../ 5 patientes
6h après ../ AAP « compatible avec dernière l'allaitement »
dose
[5] Cmax=
0,28 mg/l à2h
[17] ../ Pas El chez le nourrisson [2] C=2 à ../ 5g IV
2,5mg/l ../ 10 patientes
../ dose reçue par le nourrisson = 0,6mg/kg/j
MEZLOCILLINE: pas résorbé par VO, Tl/2 = Dose nourrisson = 240 0,7 àl,lh, la liaison aux protéines plasmatiques à 3 OOmg/kg/j (IN J) est dose dépendante.(pour 80 mg/kg elle est de Dose
prématuré-30%) nouveau né à terme =
160 à 200mg/kg/j NB administration INJ en France (INJ)
[2] Pas ../ 1 g injection unique
détecté ../ 1 patiente
pendant ../ pendant la première semaine post-6h post partum
injection
PIPERACILLINE: pas résorbé par VO, Tl/2 = Dose= 100 à lh, liaison aux protéines plasmatiques= 20% 150mg/kg/j IV NB administration INJ en France
!LES CEPHALOSPORINES!
Les céphalosporines sont des acides faibles, peu liposolubles. Leur passage dans le lait maternel sera donc en théorie faible. De plus, ils possèdent une forte liaison aux protéines plasmatiques.
CEFACLOR :absorption par VO, Tl/2 = 40min, Dose= 40 à
liaison aux protéines plasmatiques=25% 60 mg/kg/j
vo
NB administration VO en France
[2] Cmax = 0,16 à ./ 500mg en 1 fois
[6] 0,21mg/l dans les 5h
vo
après la dose ./ « pas de risque
après une dose umque » [15] ./ «pas de risque» [5] Cmax = 0,16 à 0,2 ./ 2h après mg/l absorption à la posologie usuelle
CEF ADROXIL : résorption par V0(80 à 90% ), Dose
Tl/2 = 1,6 à 2h, la liaison aux protéines pédiatrique
plasmatiques = 15 à 20% = 30 à
50mg/kg/j
NB administration VO en France
vo
[2] 0,06 ./ dose reçue par
le nourrisson = 0,6mg/kg/j [17] ./ Pas El chez le nourrisson [6] Cmax = 0,6 à 0,7 ./ 500mg en lfois mg/là 5-6h
vo
[2] 0,009 à lh Cmax = 2.4mg/l à 6- ./ lg en 1 fois [6] 0,011 à 2h 7h ./ 6 patientes 0,019 à 3h ./ «pas de risquelors d'une prise d'une dose umque » ./ AAP « compatible avec l'allaitement »
CEF ALEXINE : résorption VO, Tl/2 = 50 à 70
min, peu lié aux protéines plasmatiques Dose pédiatrique
= 25 à 50 mg/ kg(jVO NB administration VO en France [2] [2] [6] [4] 0,14 0,008 à lh Cmax = 0,24 à 0,82 0,021 à 2h mg/l à 4-5h 0,14 à 3h 0,09 D = 0,5 à 1,2 % de la dose maternelle
../ Dose reçue par le nourrisson = 0 ,21 mg/kg/j ../ lg en 1 fois VO ../ 6 patientes
../ « administration sans nsque pour une dose umque » ../ « sans risque » ../ faible transfert dans le lait ,/ la 3ème génération de céphalosporine a un potentiel plus grand d'altérer la flore intestinale [15] 0,01 à
0,014 ../ « nsque considéré sans »
CEFAPIRINE: utilisable par voies IM ou IV,
Tl/2 = 30 à 45min, liaison aux protéines
plasmatiques = 45%
NB administration INJ en France
Dose néo-natale= 50mg/kg/j [6] 0,068 à lh Cmax = 0,49mg/l 0,250 à 2h (0,3 à 0,64) à l-2h 0,480 à 3h ../ lg IV bolus ../ 6 patientes
CEFATRIZINE: résorption par VO, Tl/2 = 1,5 à
2h, liaison aux protéines plasmatiques = 60% NB administration VO en France
Dose
néo-natale= 15 à
[32] ./ Le passage dans le lait maternel est très faible ./ Les quantités ingérées sont très inférieures aux
doses thérapeutiques
./ Allaitement est possible mais interrompre
l'allaitement (ou le traitement) en cas de survenue de diarrhées, de candidoses ou d'éruptions cutanées chez le nourrissons
CEF AZOLINE : absorption faible par le tractus gastro-intestinal, Tl/2 = 1 à 2h, liaison aux
protéines plasmatiques = 60 à 80%
Dose
néo-natale= 25 à
50 mg/kg/j (INJ) NB administration INJ en France
[2] 0,023 [2] [5] [17] [6] Cmax = 1,51mg/l à 3h C = 1,5mg/l Pas détecté
./ Dose reçue par le nourrisson = 0,39mg/kg/j ./ 2g IV en post-partum ./ 20 patientes ./ « sans nsque » ./ Concentration dans le lait 2h après une prise à posologie usuelle ./ Pas El chez le nourrisson ./ 5 OOmg IM 1 à 3 fois/j ./ AAP « compatible » CEFRADINE: résorption VO (100%), Tl/2 = 50min, liaison aux protéines plasmatiques= 4 à 6% Dose pédiatrique = 50 mg/ kg/j
vo
NB administration VO en France[2] 0,2 ./ Dose reçue par
le nourrisson = 0, l 5mg/kg/j
C = 0,6 mg/l ./ 500mg 4fois/j pendant 2 à 3 j
vo
./ 6 patientes ./ mêmes résultats avec 12 patientes ./ le taux dans le lait reste constant jusqu'à 6h après la prise malgré la diminution du taux sanguin chez la mère ./ « sans risque »CEFOXITINE: pas résorbé par VO, Tl/2 = 45min (INJ), liaison au protéines plasmatiques = 65 à 80%
Dose à partir de 3 mois= 80 à 160 mg/ NB administration INJ en France
[2]
Cmax = 0,65mg/l à 1 h pour 1 patiente (pour les 4 autres à 4-7h)
Trace dans le lait
kg/j
./ Dose reçue par le nourrisson = 0 ,23 mg/kg/j ./ lg en 1 fois IM au cours de la deuxième semaine après la naissance ./ 16 patientes ./ dont 4 = pas détecté dans le lait dans les 24h suivant la prise (limite du dosage= 0,5 mg/l) ./ 2g en 1 fois IM ./ 5 patientes ./ lg IV
[17] [6] [6] Pour 1 patiente Cmax = 0,9mg/l C>2mg/l - Présence de l'antibiotique entre la 9ème et la 5 6ème heures après la dernière prise - 1 cas (19h après la dernière prise) = 0,9mg/ml ./ 2 à 4g IV ./ 18 patientes ./ « sans risque » ./ Pas El chez le nournsson ./ Patientes recevant doses thérapeutiques ,/ 2-4g ./ 18 patientes ./ durant et suivant une césarienne ./ AAP « compatible avec l'allaitement » CEFUROXIME : résorption par VO (30 à 40% ), Dose INJ= Tl/2 = 1,4h, liaison aux protéines plasmatiques= 30 à 60
33% mg/kg/j
NB : pour les nouveaux nés à terme de moins de 1 Dose VO =
mois, Tl/2 = 3 à 5 fois celle de l'adulte 20 à 30
mg/kg/j NB administration VO et INJ en France
[2] ./ «pas de
risque»
CEFEPIME : administration par voie IV ou IM, Dose pour le
Tl/2 =2h, liaison aux protéines plasmatiques< nournsson
19% de plus de 2
NB : la pharmacocinétique est pas modifié chez le mois = 150
nourrisson de plus de 2 mois mg/
kg/j IV NB administration INJ en France
[32] ./ Le passage dans le lait est faible. En conséquence,
l'allaitement est possible. Toutefois en cas de troubles digestifs ou d'éruptions= interrompre ou suspendre l'allaitement jusqu'à la fin du traitement
CEFOTAXIME: résorption faible par VO, Tl/2 Dose = lh (NB :chez le nouveau né à terme Tl/2 est néonatale= multipliée par 2, chez le prématuré Tl/2 est - 1 ère semaine multipliée par 2-5), liaison aux protéines de vie =50 plasmatiques = 20 à 40% mg/kg 2fois/j
(IV ou IM) NB : présence d'un métabolite actif - entre la 2ème
semaine et la NB : la Tl/2 dans le lait (2,9h) est plus longue 4ème de vie = que dans le plasma 50mg/kg 3
fois/j (IM ou NB administration INJ en France IV)
[2] 0,17 (3h ./ Dose reçue par
après IV) le nourrisson =O, 4 mg/kg/j Cmax = 0,52mg/l à ./ lg IV en lfois 2-3h en post-partum immédiat ./ 12 patientes C le 4eme j = ./ 2g IV 2fois/j 0,14mg/l pendant 4j Cmax = 1,57mg/l ./ 5 patientes ./ «pas de risque» [4] D = 0,3% de la ./ «pas de
dose maternelle nsque »
[15] 0,16 ./ «pas de nsque » ./ toutefois, la 3ème génération a un plus grand potentiel d'affecter la flore intestinale [5] C = 0,33mg/l ./ Concentration après 2 h d'une administration à posologie habituelle [17] ./ Pas El chez le nourrisson
[6] ../ Excrété
faiblement dans le lait
CEFOTETAN: administration voie parentérale, Tl/2 Dose = 2.8 à 4.2h, liaison aux protéines plasmatiques = 88 à pédiatri
91% que=
40 à60 NB administration INJ en France mg/kg/j [2] 0,07 ../ Dose reçue par
le nourrisson = 0, 15mg/kg/j [2] Cmax = 0,34mg/l ../ lg IV en 1 fois [2] Cmax = 0,59mg/l à ../ lg IV en 1 fois 7h ../ « sans risque » [6]
c
= 0,22 à ../ 1à6h après 0,34mg/l injection lg IV [6] - 0,05 lOhc
= 0,29 à ../ lg IM 2 fois/j , 1 l ère apres a 0,59mg/l (4 à 10 h ../ 6 patientes dose après la dernière ../ pas- 0,07 lOh prise) d'accumulation après la 5ème dans le lait ratio
dose stable
CEFPIROME: administration par voie IV, Tl/2 = 1,8 à 2.2h, liaison aux protéines plasmatiques < 10%
NB administration INJ en France [32] ../ Innocuité non établie
CEFT AZIDIME : résorption faible par VO, Tl/2 Dose
= 1,8h, liaison aux protéines plasmatiques < 10% néonatale= 25 à50 NB: Tl/2 est allongée chez le nouveau né de mg/kg/j en moins de 8 jours et le prématuré où elle est en administratio moyenne de 3, 1 h n conti-nue
(IV ou IM) Administration INJ en France
[2] 0,07 à 0,5 ../ Dose reçue par le nourrisson = 1,3mg/kg(j
[2] [17] C = 3.8mg/ljuste avant une administration IV C = 5.2mg/l à lh post injection C = 4.5mg/l à 3h post injection ../ 2g IV 3fois/j ../ 11 patientes ../ le taux dans le lait reste constant pendant 2 à 4 jours (pas d'accumulation) ../ Pas El chez le nournsson CEFTIZOXIME: administration IV ou IM, Tl/2 Dose chez = 80 à 11 Omin, liaison aux protéines plasmatiques l'enfant de
= 31% plus de 6
NB administration INJ en France
[2] 0,05 Cmax = 0,2 à 0,3mg/l [6] C<0,5mg/l Cmax = 0,5 à 0,7mg/l à 5h m01s =200mg/kgf'.j ../ lg IV ../ plusieurs patientes ../ passage dans le lait faible ../ «pas de nsque » ../ lg et 2g ../ lg ou 2g IV ou IM ,/ AAP « compatible avec l'allaitement» CEFTRIAXONE: résorption faible, Tl/2 = 8h,
liaison aux protéines plasmatiques= 80 à 95% Dose nour-risson= 50
mg/kg/j IV ouIM NB: chez le nouveau né de moins de 8 jours, Tl/2
= 2 à 3 fois Tl/2 de l'adulte
Chez le nouveau né la quantité retrouvée dans les
urines correspond à 70 % de la dose administrée
(IM ou IV)
NB administration INJ en France
[2] 0,06 ../ Dose reçue par
le nourrisson = 0,22mg/kg/j
0,06 Cmax = 0,88mg/l ./ lg IM ./ 10 patientes ./ Csang de la mère= 15.8mg/l ./ Tl/2 dans le lait = 17.3h après IM 0,03 Cmax = 0,49mg/l ./ lg IV ./ 10 patientes ./ Csang de la ' mere= 16.3mg/l ./ T 112 dans le lait
=
12.8h après IV ./ Accumulation possible dans le lait après prises répétées, cependant le passage dans le lait reste très faible donc«
sans risque pour le nouveau , ne» [4] 0,04 ./ D = 0,7 à 4.7% de la dose maternelle [15] 0,03 à 0,06 ./ D = 3 .2 à 5. 7% de la dose maternelle [5] Cmax= 0,5 à ./ Concentration 3mg/l dans le lait 2h ' apres administration à posologie usuelle [17] ./ Pas El chez le nourrisson[32] ./ Passage dans le lait faible(< 5%) et les quantités ingérées sont très inférieures aux doses
thérapeutiques
./ Allaitement possible
./ Interrompre l'allaitement ou le traitement en cas de survenue de diarrhées, candidoses ou d'éruptions cutanées chez le nourrisson
CEFIXIME : résorption par VO, Tl/2 = 3 à 4h,
liaison aux protéines plasmatiques= 70% Dose de 6 à 30 mois= 8mg/kg/j NB administration VO en France
[32] ./ Passage dans le lait non étudié CEFOTIAM : résorption VO ( 45% ), Tl/2 IV =
lh, liaison aux protéines plasmatiques= 40 à 62% NB administration VO en France
[2] Pas de trace ./ 500mg en 1 fois en IM (dosage sur 6 h après injection) ./ «pas de
risque» CEFPODOXIME : résorption VO, Tl/2 = 2.4h, Dose = liaison aux protéines plasmatiques = 40% 8mg/kg/j NB administration VO en France
[32] ./ Passage dans le lait faible et quantités ingérées très inférieures aux doses thérapeutiques. Donc allaitement possible. Toutefois, interrompre l'allaitement ou le médicament en cas de survenue de diarrhée, de candidose ou d'éruption cutanée chez le
ILES AUTRES BETA LACTAMINESJ
AZTREONAM : résorption intestinale faible ( <1 % ), Tl/2 Dose
= 1,7h, liaison aux protéines plasmatiques= 56% néonatale= 60mg/kg/j NB administration INJ en France IV
[5] 0,008 Cmax = 0,4mg/l à 3h V" Cas 1 V" lg IM en 1 fois V" 6 patientes 0,0035 Cmax = 0,2mg/l à 4h V" Cas 2 V" lg IV en 1 fois V" 6 patientes
V" Dans les 2 cas « pas
de risque»
V" Dose reçue par le nournsson = O,lmg/kg/j [32] C = 0,2mg/l à 4h IV V" Injection unique de lg C = 0,3mg/l à 6h IM [17] V" Pas El chez le nournsson IMIPENEM: administration IM ou IV, Tl/2 = lh, liaison Dose
aux protéines plasmatiques= 20 à 25% pédiatrique= 60 mg/kg/j NB administration INJ en France IV
[5] V" Passage dans le lait pas connu donc éviter de prescrire en
période d'allaitement
[32] V" Pas d'étude donc suspendre l'allaitement pendant le traitement. L 'IMIPENEM ayant été retrouvé dans le lait maternel
jATTITUDE PRATIQUE POUR TOUTES LES BETA LACTAMINESj La plupart des pénicillines, des céphalosporines ainsi que l'association Amoxicilline-Acide clavulanique peuvent être administrées à une femme qui allaite.
Ces antibiotiques bénéficient, en effet des événements favorables suivants : - une courte demi vie d'élimination
- un passage lacté peu important
L'enfant ne reçoit via le lait maternel qu'une partie minime de la dose qui est normalement préconisée en pédiatrie.
Cependant en raison de l'action de ces antibiotiques sur la flore buccale et intestinale du nouveau né, une candidose buccale et une diarrhée peuvent survenir chez l'enfant allaité.
1 2.2-LES CYCLINES
Les tétracyclines sont excrétées assez fortement dans le lait maternel. En théorie, leur administration est contre indiquée pendant l'allaitement en raison des risques suivants: coloration anormale Uaune à brun) de l'émail dentaire du nouveau né, ralentissement de la croissance osseuse, action sur la flore du tractus digestif (candidose, diarrhée).
DOXYCYCLINE : résorption par VO, Tl/2 = 16 à Dose pédiatrique 22h, liaison aux protéines plasmatiques= 82 à 93% (>8 ans)= 2.2 à
5mg/kg/j NB administration VO en France
[5] 0,32 Cmax = 1,4mg/l à ./ 200mg en lfois puis
3h lOOmg 0,83 à 24h ./ 15 patientes 0,2 à 0,33 Cmax
=
0,6mg/l à ./ Cas 1 3-7h ./ 1 OOmg en 1 fois ./ 2 patientes 0,2 à 0,33 Cmax = l,8mg/l à ./ Cas 2 3-7h ./ 200mg en 1 à 2 prise ./ 11 patientes./ Dans les 2 cas, la dose reçue par le nourrisson = 0,46mg/kg/j
./ «l'évolution du taux dans le lait après traitement de plusieurs jours = étude non décrite »
[6] 0,3 à 3h C = 0,77mg/l à 3h ./ 200g VO suivi après 1 jour par lOOg
C = 0,38mg/l à 24h ./ 15 patientes 0,4 à 24h
[15] 0,32 à D
=
0,8% de la ./ « risque existe »0,36 dose maternelle
[10] 0,3 à 0,4
c
= 0,38 à ./ dose reçue par le0,77mg/l) nourrisson
=
0, l l 5mg/kg/j L YMECYCLINE : résorption VO, Tl/2 = 1 Oh~
NB: administration VO en France [32] ./ « allaitement déconseillé »
MINOCYCLINE: résorption VO (95 à 100%), Dose pédiatrique Tl/2 = 18h, liaison aux protéines plasmatiques= 70 (>8 ans)=
à80% 4mg/kg/j
NB: administration VO en France
[5] ./ Dose reçue par le nouveau né= 0,2mg/kg/j
Cmax = 0,8mg/l à ./ 200mg 8h ./ 1 patiente
./ 1 OOmg 2 fois/j pendant 4 ans ./ écoulement noirâtre au niveau des mamelons = imputé à la prescription de Minocycline
./ « aucun auteur n'a
suivi l'élimination dans le lait lors d'un traitement de plusieurs jours [6] ./ « même conclusion que pour la tétracycline » [4] D = 3.6% de la dose ./ « à éviter » maternelle
CHLORTETRACYCLINE: utilisation uniquement local en
~
France
[32] ./ Passage faible dans le lait maternel
./ «ne pas utiliser en cas d'affection mammaire» OXYTETRACYCLINE : utilisation uniquement locale en
~
France
[32] ./ « déconseillé »
TETRACYCLINE : utilisation sous les formes collyres et
/
comprimés vaginaux en France
[6] 0,25àl,5 ./ La concentration sanguine détectable chez le nourrisson < 0,05mg/l ./ AAP « compatible avec l'allaitement »
[5] 0,59 Cmax = 2.58mg/l ./ Cas 1 ./ 500mg 4fois/j pendant 3 jours ./ 5 patientes ./ la tétracycline n'a pas été détectée dans le sérum de
l'enfant les ime ' 3ème et 4ème jour
après le début du traitement (limite de détection= 0,05mg/l) 0,58 Cmax = 1,2mg/l ./ Cas 2 ./ 150mg en 1 fois ./ 3 patientes
./ Dans les 2 cas, la
--- - - - -- - - --~
dose reçue par le nournsson = 0,66mg/kg/j
./ «passage dans le lait et atteint des
concentrations proches de celles du plasma. Cependant la quantité totale reçue par l'enfant
est peu importante
»
[4] 0,58 D = 4.8% de la dose ./ « à éviter
»
maternelle [15] 0,6àl,3 ./ Dose du nourrisson = 0,5% de la dose maternelle ./ « risque existe»
[10] 0,6 à0,8 C = 0,43 à 2.58mg/l ./ VO, INJ./ Dose reçue par le nourrisson = 0,39mg/kg/j
./ AAP « compatible
[ATTITUDE PRATIQUE AVEC LES CYCLINESJ
En pratique, le risque semble moins important que la théorie. En effet, la quantité totale reçue par l'enfant reste relativement faible et l'effet de chélation qu'exerce le calcium du lait maternel sur les cyclines diminue encore cette quantité. La plupart des auteurs considèrent qu'un traitement de une semaine par une cycline est probablement sans danger pour le nouveau né allaité.
Toutefois, le risque est plus grand avec la Doxycycline et la Minocycline car leur absorption gastro-intestinale est peu influencée par l'ingestion concomitante de lait. De plus, on évitera de préférence la Minocycline dont l'administration répétée pendant l'allaitement n'a pas été étudiée et qui peut colorer le lait en noir.
l
2.3-LES AMINOSIDESEn théorie, le potentiel oto-néphrotoxique des aminosides incite à ne pas prescrire ces dérivés pendant l'allaitement. D'autant plus que chez le nouveau né, l'élimination des aminosides par le rein est plus lente, entraînant un risque d'accumulation.
AMIKACINE : résorption VO faible, Tl/2 = 2 à 3h, liaison Dose aux protéines plasmatiques <10%, élimination rénale sous néonatale
forme inchangée INJ= 15
mg/kg/j NB administration INJ en France
[ 6] Trace à 6h pour 2 des 4 patientes [l O] trace [2] ./ 1 OO mg IM ou 200mg IM ./ pas ototoxicité ./ « 3 problèmes :modification de la flore intestinale, effet direct sur l'enfant, interférence avec les résultats de culture »
./ INJ
./ 1 OO à 200mg IM
./ «passage faible dans le lait et mal résorbé : la
prescription peut être envisagée »
GENTAMICINE: résorption faible (0,2%), Tl/2 = 2 à 4h Dose
mais la phase d'élimination peut s'étendre sur plusieurs néonatale=
jours, liaison aux protéines plasmatiques= 20 à 30% - < 7j =
5mg/kg/j
NB administration INJ en France - > 7j =
7.5mg/kg/j [2] 0,5 C = 0,16mg/l à ./ 80mgIM lh [1 O] 0,11 à 0,44
c
= 0,41 à 0,49mg/l [6] ./ Manque de données./ 1 cas : 1 enfant a présenté de grande quantité de selles sanglantes, sa mère ayant
reçue Gentamicine
+
Clindamycine. On note une amélioration des
symptômes lorsque l'allaitement a été discontinué .
[4] 0,17 D = 2.2% de la ./ AAP « compatible avec
dose maternelle l'allaitement »
./ Faible transfert dans le lait et faible bio-disponibilité
vo
[5] 0,5mg/l ./ 2h après absorption à doses
[21] - 0,11 - 0,42±0,26 à 1 h
le 4ème jour ./ 80 mg 3*/j IM pendant 5 j post-partum
- 0
'
44 - 0,48±0, l 7mg/l à 3h le 4ème jour - 0,49±0, l 7mg/l à 5h le 4ème jour - 0,4 l±0,25mg/l à 7h le 4ème jour Cmax= 0,78mg/l ./ les concentrationssanguines mesurées chez 5 des 10 nouveaux nés étaient plus faibles que les doses thérapeutiques
./ 5 concentrations plasmatiques étaient
indétectables ( < 0,27 mg/l)
./ elle est transférée dans le lait et peut être absorbée par les nourrissons mais les concentrations
plasmatiques sont faibles et ne devraient pas engendrées des effets cliniques
./ NB : les nourrissons ont été nourris 1 h après
l'administration et les sérums collectés lh après
ISEP AMI CINE :administration IV ou IM, pas résorption Dose
digestive, Tl/2 = 2.5h enfant de
plus de 30
NB administration INJ en France JOUrS =
15mg/kg/j
[32] ./ Le passage des aminosides dans le lait est mal connu,
probablement faible. L'absorption par le nouveau né est considérée comme faible. La présence dans l'intestin peut entraîner la survenue de candidose et de diarrhées. De plus l' otonéphrotoxicité constitue un risque potentiel.
L'allaitement est donc déconseillé.
NETILMICINE : résorption faible, Tl/2 = 2 à 3h, liaison
aux protéines plasmatiques = maxi 10% Dose
NB administration INJ en France
néonatale= 6mg/kg/j (IV) [2]
[32]
./ Passage dans le lait pas connu
./ Forme INJ
./ Passage dans le lait très faible
SPECTINOMYCINE : administration INJ, Tl/2 = lh15min, Dose
non liée aux protéines plasmatiques enfant
NB administration INJ en France nournsson IVouIM=
30 à 50mg/kg/j
[32] ./ « déconseillé»
[6] ./ Pas de données
[2] ./ « déconseillé »
STREPTOMYCINE : résorption VO faible, Tl/2 = INJ 2 à
3h, liaison aux protéines plasmatiques =20 à 30% Dose= 30 à
50mg/kg/j enIM Dose IV=
lmg/kg ( < 20mg/j) NB administration INJ en France
[32]
[6] 0,5 à 1
[17]
[10] 0,12 à 1,0
c
= 0,3 à0,6mg/l
./ Passage dans le lait maternel
./ AAP « compatible avec
l'allaitement»
./ « 3
problèmes :modification de la flore intestinale, effet direct sur l'enfant, interférence avec les résultats de culture » ./ Pas d'EI chez les
nournssons ./ Dose reçue par le
nourrisson= 0,09mg/kg/j ./ AAP « compatible avec
l'allaitement» TOBRAMYCINE : résorption VO faible (toutefois un auteur a montré des taux sanguins thérapeutiques à la suite de l'utilisation de Tobramycine par VO. Le patient décrit dans cette étude avait une inflammation de la muqueuse gastro-intestinale), Tl/2 = 2 à 3h (mais la phase
d'élimination peut durer plusieurs jours), liaison aux protéines plasmatiques = maxi 10%, élimination par voie
rénale sous forme inchangée (
+
lente chez l'enfant)Dose néonatale= - < 7j = 4mg/kg/j - > 7j = 6mg/kg/j NB administration INJ en France
[6] [2] [1 O] [32] C =trace à 0,52mg/l (si suivie sur 8h) Cmax à4h C = 0,52mg/l ../ 80 mg IM ../ 5 patientes
../ dose reçue par le nourrisson = 0,13mg/kg/j
../ [6] : « 3
problèmes :modification de la flore intestinale, effet directe sur l'enfant, interférence avec les résultats de culture »
../ [2] : « pendant la première
semaine de vie de l'enfant, on déconseille de prescrire la Tobramycine à la mère qui allaite »
../ Dose reçue par le
nourrisson= 0,08mg/kg/j ../ Passage dans le lait pour la
voie d'administration parentérale
NEOMYCINE: très peu résorbé par VO, utilisation en France uniquement par voie locale
[6]
[2] ../ Pas de données ../ « peut être prescrite en
période d'allaitement.
Toutefois, il existe un
risque de développer une allergie»
KANAMYCINE: résorption par VO faible (0,6 à 0,7%),
Tl/2 = 2 à 4h, liaison aux protéines plasmatiques
négligeables, élimination rénale sous forme inchangée NB : utilisé en France sous forme de pommade ophtalmique
![Table = risque relatif de l'alimentation artificielle vs l'allaitement [28]](https://thumb-eu.123doks.com/thumbv2/123doknet/6775982.187689/87.900.179.815.208.671/table-risque-relatif-de-alimentation-artificielle-vs-allaitement.webp)
