Projet "Águila 2". Doublement de la capacité de production d'antigènes monovalents pour le vaccin antigrippe sur le site Sanofi-Pasteur d'Ocoyoacac

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Projet ”Águila 2”. Doublement de la capacité de

production d’antigènes monovalents pour le vaccin

antigrippe sur le site Sanofi-Pasteur d’Ocoyoacac

Pierre-Alain Frelezaux

To cite this version:

Pierre-Alain Frelezaux. Projet ”Águila 2”. Doublement de la capacité de production d’antigènes monovalents pour le vaccin antigrippe sur le site Sanofi-Pasteur d’Ocoyoacac. Médecine humaine et pathologie. 2013. �dumas-00917614�

1

UNIVERSITE DE ROUEN

UFR DE MEDECINE ET DE PHARMACIE

Année 2012/2013 N°

THESE

Pour le DIPLOME D’ETAT DE DOCTEUR EN

PHARMACIE

Présentée et soutenue publiquement le 24/10/2013

par

FRELEZAUX Pierre-Alain

Né le 25 Avril 1987 à Nancy

Projet « Águila 2 » :

Doublement de la capacité de production d’antigènes

monovalents pour le vaccin antigrippe sur le site

Sanofi-Pasteur d’Ocoyoacac

Président du jury : M. VERITE Philippe, Professeur de Chimie Analytique

Membre du jury : M. GUERBET Michel, Professeur de Toxicologie

Membre du jury : M. KUEHM Nicolas, Docteur en Génie des Procédés

2

REMERCIEMENTS

J’aimerais tout d’abord remercier Mr Patrick Pommares,

responsable du projet « Águila 2 », pour la confiance qu’il m’a

témoigné ainsi que l’aide et le soutient qu’il m’a apporté tout

au long du développement de ce travail.

Ensuite, je tiens à remercier Mr Philippe Verite, Mr Michel

Guerbet et Mr Nicolas Kuehm pour m’avoir soutenu,

conseillé et permis de réaliser cet échange extraordinaire.

Je remercie également mon maître de stage, M. Cristobal

Romero et l’ensemble des personnes avec qui j’ai travaillé sur

le site Sanofi-Pasteur Ocoyoacac pour leur disponibilité et

leur extrême gentillesse.

J’aimerais aussi remercier mes amis qui m’ont toujours

encouragé dans mes choix et avec lesquels j’ai énormément

partagé.

Une pensée particulière est adressée à ma petite nièce Julia, à

ma sœur Emilie qui vient de lui donner la vie, à mi Mamasita

et à ma grand-mère Jacqueline.

Enfin, je remercie mes parents pour tout, pour m’avoir donné

la vie et me permettre de la vivre de manière heureuse, pour

m’avoir aimé et encouragé depuis toujours et je profite de cet

espace de liberté d’écriture pour leur exprimer mon amour.

3

L’université de Rouen et l’UFR de Médecine et de Pharmacie

de Rouen n’entendent donner aucune approbation ni

improbation aux opinions émises dans cette thèse. Ces opinions

sont propres à leurs auteurs.

4

ANNEE UNIVERSITAIRE 2012 - 2013 U.F.R. DE MEDECINE-PHARMACIE DE ROUEN

---

DOYEN : Professeur Pierre FREGER

ASSESSEURS : Professeur Michel GUERBET

Professeur Benoit VEBER Professeur Pascal JOLY Professeur Bernard PROUST

DOYENS HONORAIRES : Professeurs J. BORDE - Ph. LAURET - H. PIGUET – C. THUILLEZ

PROFESSEURS HONORAIRES : MM. M-P AUGUSTIN - J.ANDRIEU-GUITRANCOURT - M.BENOZIO-

J.BORDE - Ph. BRASSEUR - R. COLIN - E. COMOY - J. DALION -. DESHAYES - C. FESSARD – J.P FILLASTRE P.FRIGOT -J. GARNIER - -J. HEMET - B. HILLEMAND - G. HUMBERT - J.M. JOUANY - R. LAUMONIER – Ph. LAURET - M. LE FUR – J.P. LEMERCIER - J.P LEMOINE - Mle MAGARD - MM. B. MAITROT - M.

MAISONNET - F. MATRAY -

P.MITROFANOFF - Mme A. M.

ORECCHIONI - P. PASQUIS - H.PIGUET - M.SAMSON – Mme SAMSON-DOLLFUS – J.C. SCHRUB R.SOYER B.TARDIF -.TESTART - J.M. THOMINE – C. THUILLEZ - P.TRON - C.WINCKLER - L.M.WOLF

5

I - MEDECINE

PROFESSEURS

M. Frédéric ANSELME HCN Cardiologie

Mme Isabelle AUQUIT AUCKBUR HCN Chirurgie Plastique

M. Bruno BACHY HCN Chirurgie pédiatrique

M. Fabrice BAUER HCN Cardiologie

Mme Soumeya BEKRI HCN Biochimie et Biologie

Moléculaire

M. Jacques BENICHOU HCN Biostatistiques et

informatique médicale

M. Jean-Paul BESSOU HCN Chirurgie thoracique et

cardio-vasculaire

Mme Françoise BEURET-BLANQUART CRMPR Médecine physique et de réadaptation

M. Guy BONMARCHAND HCN Réanimation médicale

M. Olivier BOYER UFR Immunologie

M. Jean-François CAILLARD (Surnombre) HCN Médecine et santé au Travail

M. François CARON HCN Maladies infectieuses et

tropicales

M. Philippe CHASSAGNE HB Médecine interne

(Gériatrie)

M. Vincent COMPERE HCN Anesthésiologie et

6

M. Alain CRIBIER (Surnombre) HCN Cardiologie

M. Antoine CUVELIER HB Pneumologie

M. Pierre CZERNICHOW HCH Epidémiologie,

économie de la santé

M. Jean - Nicolas DACHER HCN Radiologie et Imagerie

Médicale

M. Stéfan DARMONI HCN Informatique

Médicale/Techniques de communication

M. Pierre DECHELOTTE HCN Nutrition

Mme Danièle DEHESDIN HCN OrL

M. Jean DOUCET HB

Thérapeutique/Médecin e – Interne - Gériatrie.

M. Bernard DUBRAY CB Radiothérapie

M. Philippe DUCROTTE HCN Hépato – Gastro -

Entérologie

M. Frank DUJARDIN HCN Chirurgie Orthopédique

- Traumatologique

M. Fabrice DUPARC HCN Anatomie – Chirurgie

M. Bertrand DUREUIL HCN Anesthésiologie et

réanimation chirurgicale

Mle Hélène ELTCHANINOFF HCN Cardiologie

M. Thierry FREBOURG UFR Génétique

M. Pierre FREGER HCN

7

M. Jean François GEHANNO HCN Médecine et Santé au

Travail

M. Emmanuel GERARDIN HCN Imagerie Médicale

Mme Priscille GERARDIN HCN Pédopsychiatrie

M. Michel GODIN HB Néphrologie

M. Philippe GRISE HCN Urologie

M. Didier HANNEQUIN HCN Neurologie

M. Fabrice JARDIN CB Hématologie

M. Luc-Marie JOLY HCN Médecine d’urgence

M. Pascal JOLY HCN Dermato - vénéréologie

M. Jean-Marc KUHN HB

Endocrinologie et maladiesme

Annie LAQUERRIERE HCN Anatomie cytologie pat

M. Vincent LAUDENBACH HCN Anesthésie et

réanimation chirurgicale

M. Joël LECHEVALLIER HCN Chirurgie infantile

M. Hervé LEFEBVRE HB Endocrinologie et

maladies métaboliques

M. Thierry LEQUERRE HB Rhumatologie

M. Eric LEREBOURS HCN Nutrition

Mle Anne-Marie LEROI HCN Physiologie

M. Hervé LEVESQUE HB Médecine interne

Mme Agnès LIARD-ZMUDA HCN Chirurgie Infantile

8

M. Bertrand MACE HCN Histologie,

embryologie, cytogénétique

M. Eric MALLET (Surnombre) HCN Pédiatrie

M. Christophe MARGUET HCN Pédiatrie

Mle Isabelle MARIE HB Médecine Interne

M. Jean-Paul MARIE HCN ORL

M. Loïc MARPEAU HCN Gynécologie -

obstétrique

M. Stéphane MARRET HCN Pédiatrie

Mme Véronique MERLE HCN Epidémiologie

M. Pierre MICHEL HCN Hépato - Gastro - Entérologie

M. Francis MICHOT HCN Chirurgie digestive

M. Bruno MIHOUT (Surnombre) HCN Neurologie

M. Jean-François MUIR HB Pneumologie

M. Marc MURAINE HCN Ophtalmologie

M. Philippe MUSETTE HCN Dermatologie - Vénéréologie

M. Christophe PEILLON HCN Chirurgie générale

M. Jean-Marc PERON HCN Stomatologie et

chirurgie maxillo-faciale

M. Christian PFISTER HCN Urologie

M. Jean-Christophe PLANTIER HCN Bactériologie -

Virologie

M. Didier PLISSONNIER HCN Chirurgie vasculaire

9

M. François PROUST HCN Neurochirurgie

Mme Nathalie RIVES HCN Biologie et méd. du

dévelop. et de la reprod.

M. Jean-Christophe RICHARD (Mise en dispo) HCN Réanimation Médicale

M. Horace ROMAN HCN Gynécologie

Obstétrique

M. Jean-Christophe SABOURIN HCN Anatomie – Pathologie

M. Guillaume SAVOYE HCN Hépato – Gastro

Mme Céline SAVOYE – COLLET HCN Imagerie Médicale

M. Michel SCOTTE HCN Chirurgie digestive

Mme Fabienne TAMION HCN Thérapeutique

Mle Florence THIBAUT HCN Psychiatrie d’adultes

M. Luc THIBERVILLE HCN Pneumologie

M. Christian THUILLEZ HB Pharmacologie

M. Hervé TILLY CB Hématologie et

transfusion

M. François TRON (Surnombre) UFR Immunologie

M. Jean-Jacques TUECH HCN Chirurgie digestive

M. Jean-Pierre VANNIER HCN Pédiatrie génétique

M. Benoît VEBER HCN Anesthésiologie

Réanimation chirurgicale

M. Pierre VERA C.B Biophysique et

traitement de l’image

M. Eric VERIN CRMPR Médecine physique et

10

M. Eric VERSPYCK HCN Gynécologie

obstétrique

M. Olivier VITTECOQ HB Rhumatologie

M. Jacques WEBER HCN Physiologie

MAITRES DE CONFERENCES

Mme Noëlle BARBIER-FREBOURG HCN Bactériologie –

Virologie

M. Jeremy BELLIEN HCN Pharmacologie

Mme Carole BRASSE LAGNEL HCN Biochimie

Mme Mireille CASTANET HCN Pédiatrie

M. Gérard BUCHONNET HCN Hématologie

Mme Nathalie CHASTAN HCN Physiologie

Mme Sophie CLAEYSSENS HCN Biochimie et biologie

M. Moïse COEFFIER HCN Nutrition

M. Manuel ETIENNE HCN Maladies infectieuses et

tropicales

M. Guillaume GOURCEROL HCN Physiologie

Mme Catherine HAAS-HUBSCHER HCN Anesthésie –

Réanimation

M. Serge JACQUOT UFR Immunologie

M. Joël LADNER HCN Epidémiologie

M. Jean-Baptiste LATOUCHE UFR Biologie Cellulaire

11

M. Thomas MOUREZ HCN Bactériologie

M. Jean-François MENARD HCN Biophysique

Mme Muriel QUILLARD HCN Biochimie et Biologie

M. Vincent RICHARD UFR Pharmacologie

M. Francis ROUSSEL HCN Histologie,

embryologie, cytogénétique

Mme Pascale SAUGIER-VEBER HCN Génétique

Mme Anne-Claire TOBENAS-DUJARDIN HCN Anatomie

PROFESSEUR AGREGE OU CERTIFIE

Mme Dominique LANIEZ UFR Anglais

Mme Cristina BADULESCU UFR Communication

12

PROFESSEURS

M. Thierry BESSON Chimie Thérapeutique

M. Jean-Jacques BONNET Pharmacologie

M. Roland CAPRON (PU-PH) Biophysique

M. Jean COSTENTIN (Professeur émérite) Pharmacologie

Mme Isabelle DUBUS Biochimie

M. Loïc FAVENNEC (PU-PH) Parasitologie

M. Jean Pierre GOULLE Toxicologie

M. Michel GUERBET Toxicologie

M. Olivier LAFONT Chimie organique

Mme Isabelle LEROUX Physiologie

M. Paul MULDER Sciences du médicament

Mme Martine PESTEL-CARON (PU-PH) Microbiologie

Mme Elisabeth SEGUIN Pharmacognosie

M Jean-Marie VAUGEOIS Pharmacologie

M. Philippe VERITE Chimie analytique

MAITRES DE CONFERENCES

Mle Cécile BARBOT Chimie Générale et Minérale

13

M. Frédéric BOUNOURE Pharmacie Galénique

M. Abdeslam CHAGRAOUI Physiologie

M. Jean CHASTANG Biomathématiques

Mme Marie Catherine CONCE-CHEMTOB Législation pharmaceutique et économie de la santé

Mme Elizabeth CHOSSON Botanique

Mle Cécile CORBIERE Biochimie

M. Eric DITTMAR Biophysique

Mme Nathalie DOURMAP Pharmacologie

Mle Isabelle DUBUC Pharmacologie

Mme Roseline DUCLOS Pharmacie Galénique

M. Abdelhakim ELOMRI Pharmacognosie

M. François ESTOUR Chimie Organique

M. Gilles GARGALA (MCU-PH) Parasitologie

Mme Najla GHARBI Chimie analytique

Mle Marie-Laure GROULT Botanique

M. Hervé HUE Biophysique et Mathématiques

Mme Laetitia LE GOFF Parasitologie Immunologie

Mme Hong LU Biologie

Mme Sabine MENAGER Chimie organique

Mme Christelle MONTEIL Toxicologie

M. Mohamed SKIBA Pharmacie Galénique

Mme Malika SKIBA Pharmacie Galénique

Mme Christine THARASSE Chimie thérapeutique

M. Rémi VARIN (MCU-PH) Pharmacie Hospitalière

14

PROFESSEUR ASSOCIE

Mme Sandrine PANCHOU Pharmacie Officinale

PROFESSEUR CONTRACTUEL

Mme Elizabeth DE PAOLIS Anglais

ATTACHE TEMPORAIRE D’ENSEIGNEMENT ET DE RECHERCHE

M. Mazim MEKAOUI Chimie Analytique

Mlle Virginie OXARAN Microbiologie

15

III MEDECINE GENERALE

PROFESSEURS

M. Jean-Loup HERMIL UFR Médecine générale

PROFESSEURS ASSOCIES A MI-TEMPS :

M. Pierre FAINSILBER UFR Médecine générale

M. Alain MERCIER UFR Médecine générale

M. Philippe NGUYEN THANH UFR Médecine générale

MAITRE DE CONFERENCES ASSOCIE A MI-TEMPS :

M Emmanuel LEFEBVRE UFR Médecine générale

Mme Elisabeth MAUVIARD UFR Médecine générale

16

CHEF DES SERVICES ADMINISTRATIFS : Mme Véronique DELAFONTAINE

HCN - Hôpital Charles Nicolle HB - Hôpital de BOIS

GUILLAUME

CB - Centre HENRI BECQUEREL CHS - Centre

Hospitalier Spécialisé du Rouvray

CRMPR - Centre Régional de Médecine Physique et de Réadaptation

LISTE DES RESPONSABLES DE DISCIPLINE

Melle Cécile BARBOT Chimie

Générale et Minérale

M. Thierry BESSON Chimie

thérapeutique

M. Roland CAPRON Biophysique

M Jean CHASTANG

Mathématiques

Mme Marie-Catherine CONCE-CHEMTOB Législation,

17

Mle Elisabeth CHOSSON Botanique

M. Jean-Jacques BONNET

Pharmacodynamie

Mme Isabelle DUBUS Biochimie

M. Loïc FAVENNEC Parasitologie

M. Michel GUERBET Toxicologie

M. Olivier LAFONT Chimie

organique

Mme Isabelle LEROUX-NICOLLET Physiologie

Mme Martine PESTEL-CARON Microbiologie

Mme Elisabeth SEGUIN

Pharmacognosie

M. Mohamed SKIBA Pharmacie

Galénique

M. Philippe VERITE Chimie

18

ENSEIGNANTS MONO-APPARTENANTS

MAITRES DE CONFERENCES

M. Sahil ADRIOUCH Biochimie et

biologie moléculaire

(Unité Inserm905)

Mme Gaëlle BOUGEARD-DENOYELLE Biochimie et

biologie moléculaire

(UMR 1079)

Mme Carine CLEREN Neurosciences

(Néovasc)

Mme Pascaline GAILDRAT Génétique

moléculaire humaine

(UMR 1079)

M. Antoine OUVRARD-PASCAUD Physiologie

19

Mme Isabelle TOURNIER Biochimie

(UMR 1079)

PROFESSEURS DES UNIVERSITES

M. Serguei FETISSOV Physiologie

(Groupe ADEN)

Mme Su RUAN Génie

20

TABLE DES MATIERES

TABLE DES ABREVIATIONS ... 24

INTRODUCTION... 25

1. Etapes préliminaires du projet « Águila 2 » ... 30

1.1. Le vaccin antigrippe ... 30

1.1.1. La grippe ... 30

1.1.1.1. Le virus ... 30

1.1.1.2. Variations antigéniques ... 31

1.1.1.3. Epidémiologie ... 32

1.1.1.4. Manifestations cliniques de la grippe ... 33

1.1.1.5. Traitements ... 33

1.1.2. La vaccination antigrippale ... 34

1.1.2.1. Intérêts et mécanisme d’action de la vaccination ... 34

1.1.2.2. Surveillance et sélection des souches vaccinales ... 35

1.1.2.3. Les vaccins antigrippaux ... 35

1.1.2.4. Vaxigrip® ... 36

1.2. « Águila 1 » ... 37

1.2.1. Définition du projet ... 37

1.2.2. Transfert technologique de Val-de-Reuil à Ocoyoacac ... 38

1.2.2.1. Transfert de procédé ... 38

1.2.2.2. Transfert documentaire ... 40

1.2.3. Réalisation du projet ... 42

1.3. Site Sanofi-Pasteur Ocoyoacac ... 44

1.3.1. Le procédé de fabrication ... 44

1.3.2. Les différents services... 49

1.3.3. Justification du projet « Águila 2 » ... 54

2. « Águila 2 » : Les modifications nécessaires au doublement de la capacité de production . 56 2.1. Règles des CCR ... 56 2.2. Nouveaux équipements ... 57 2.2.1. Supersuite 1 ... 57 2.2.2. Supersuite 2 ... 57 2.2.3. Supersuite 3 ... 58 2.2.4. Supersuite 4 ... 59 2.2.5. Supersuite 5 ... 59

21

2.2.6. Aire de préparation de solutions ... 60 2.2.7. Aire de lavage ... 60 2.2.8. Décontamination et traitement des déchets ... 61 2.2.8.1. Décontamination ... 61 2.2.8.2. Traitement des déchets ... 61 2.2.9. Autres ... 62 2.3. Equipements modifiés ... 63 2.3.1. Décontamination et traitement des déchets ... 63 2.4. Nouveaux systèmes ... 63 2.4.1. HVAC et chambres froides ... 63 2.5. Systèmes modifiés ... 64 2.5.1. Systèmes propres : Eau purifiée, Eau pour préparation injectable, Vapeur pure . 64 2.5.2. Systèmes de gaz ... 64 2.5.3. Systèmes informatisés ... 65 2.5.4. HVAC et aires de production ... 65 2.5.5. Autres ... 66 2.6. Magasin... 67 2.7. Matières premières et produit fini ... 68 2.7.1. Œufs ... 68 2.7.2. Solutions et réactifs ... 69 2.7.3. Antigènes monovalents ... 69 2.8. Ressources Humaines ... 70 2.9. Documentation ... 73 2.10. Normes HSE ... 76 2.10.1. Normes fédérales ... 76 2.10.2. Normes de l’état de Mexico ... 77 2.10.3. Normes municipales ... 78 3. Réalisations du projet ... 79 3.1. Ingénierie de détail ... 79 3.1.1. Présentation ... 79 3.1.2. Réalisation par Jacobs ... 80 3.1.2.1. Choix de l’entreprise ... 80 3.1.2.2. Organisation du travail à effectuer ... 81 3.1.2.3. Travail effectué ... 82

22

3.1.3. Installation des équipements de process par Sanofi-Pasteur ... 84 3.1.3.1. Choix de réalisation de cette phase ... 84 3.1.3.2. Réalisation des commandes ... 84 3.2. Construction Management ... 86 3.2.1. Définition ... 86 3.2.2. Plan d’approvisionnement ... 86 3.2.3. Les différents sous-traitants ... 87 3.3. Réception et installation du matériel ... 89 3.3.1. Détermination des équipements à qualifier ... 89 3.3.2. FAT (Factory Acceptance Test) ... 91 3.3.3. Pré-commissioning ... 91 3.3.4. Commissioning ... 92 3.4. Qualification ... 93 3.4.1. Définitions et rôles de la qualification ... 93 3.4.2. Méthodologie de la qualification d’un équipement ... 94 3.4.2.1. Généralités ... 94 3.4.2.2. Qualification de la conception (QC ; DQ pour Design Qualification) ... 95 3.4.2.3. Qualification de l’installation (QI ; IQ pour Installation Qualification) ... 95 3.4.2.4. Qualification opérationnelle (QO ; OQ pour Operational Qualification) ... 96 3.4.2.5. Qualification de la performance (QP ; PQ pour Performance Qualification) 96 3.5. Validation ... 97 3.5.1. Définition ... 97 3.5.2. Validation de l’agitation ... 98 3.5.3. Validation du stockage de la solution de PBS en poches jetables ... 99 3.5.4. Validation du nettoyage ... 101 3.5.5. Validation de la décontamination ... 101 3.5.6. Revalidation ... 102 3.6. Phases de validation du procédé ... 103 3.6.1. Lots d’ingénierie ... 103 3.6.2. Lots de consistance ... 103 3.6.3. Inspection par la COFEPRIS ... 104 CONCLUSION ... 107 BIBLIOGRAPHIE ... 110 Thèses ... 110

23

Ouvrages et Articles ... 110 Sites internet ... 110 Autres ... 111 ANNEXES ... 112

Annexe 1 : Tableau N° 1 concernant les qualifications et étapes préliminaires pour les

nouveaux équipements de la Supersuite 1 et 2. ... 113 Annexe 2 : Tableau N° 2 concernant les qualifications et étapes préliminaires pour les

nouveaux équipements de la Supersuite 3. ... 114 Annexe 3 : Tableau N° 3 concernant les qualifications et étapes préliminaires pour les

nouveaux équipements de la Supersuite 4 et 5. ... 115 Annexe 4 : Tableau N° 4 concernant les qualifications et étapes préliminaires pour les

nouveaux équipements de la zone de préparation de solutions, la zone de lavage et les

nouveeaux équipements de décontamination et traitement de déchets. ... 116 Annexe 5 : Tableau N° 5 concernant les qualifications et étapes préliminaires pour les

nouveaux équipements (autres), les équipements modifiés de traitement de déchets et les nouveaux systèmes de HVAC et chambres froides. ... 117 Annexe 6 : Tableau N° 6 concernant les qualifications et étapes préliminaires pour les

systèmes modifiés d'eau purifiée, eau pour préparation injectable (PPI), vapeur pure, gaz et systèmes informatisés. ... 118 Annexe 7 : Tableau N° 7 concernant les qualifications et étapes préliminaires pour les

24

TABLE DES ABREVIATIONS

· AED = Autorisation d’Engagement de Dépense · BPF = Bonnes Pratiques de Fabrication

· BSL 2 = BioSafety Level 2 · CIP = Cleaning-In-Place · CCR = Change Control Request · DQ = Design Qualification · FAT = Factory Acceptance Test · GMP = Good Manufacturing Practice · HSE = Hygiène, Sécurité et Environnement

· HVAC = Heating, Ventilation and Air-Conditioning · IPN : Instituto Politécnico Nacional de México · IQ = Installation Qualification

· LAC = Liquide Allantoïque Concentré · M-Tech = Manufacturing Technology · OMS = Organisation Mondiale de la Santé · OQ = Operational Qualification

· PBS = Phosphate Buffered Saline · PdV = Plan de Validation

· PPI = Pour Préparation Injectable · PQ = Performance Qualification · SIP = Sterilization-In-Place

· UPIBI : Unidad Profesional Interdisciplinaria de Biotecnología · ZAC = Zone à Atmosphère Contrôlée

25

26

Dans le cadre de la sixième année de Pharmacie (option industrie), un échange interuniversitaire était proposé entre la Faculté de Pharmacie de Rouen, l’Instituto Politécnico Nacional de México (IPN) et Sanofi-Pasteur México.

Dans un premier temps, un semestre a été réalisé au sein de l’unité académique de biotechnologie pharmaceutique de l’IPN (UPIBI : Unidad Profesional Interdisciplinaria de Biotecnología), l’une des plus renommée au Mexique.

Cette formation dispensait diverses matières spécialisées comme l’étude générale des biotechnologies pharmaceutiques, des biomolécules, l’ingénierie des produits biologiques ainsi que les différentes techniques utilisées dans la génération de recombinaisons génétiques.

Les matières étudiées étaient essentiellement fondées sur l’ingénierie, impliquant l’utilisation des connaissances acquises dans ces domaines pour la résolution de problèmes concrets, en lien avec la biotechnologie industrielle.

Ces enseignements, aussi bien théoriques que pratiques ont permis d’apporter une vision complémentaire à la formation universitaire pharmaceutique délivrée à l’université de Rouen beaucoup plus orientée sur l’acquisition de connaissance.

En effet, la faculté de pharmacie de Rouen dispense des enseignements théoriques de manière magistrale en amphithéâtre et de manière pratique en laboratoire. Les examens évaluant la partie théorique sont essentiellement sous forme de contrôles de connaissances à fréquence semestrielle.

A l’UPIBI, l’enseignement des différentes disciplines est réalisé de manière différente. Les cours, dispensés en espagnol, dans de petites salles, en petits groupes, sont souvent effectués par les étudiants sous forme de présentations. Celles-ci sont évaluées par les professeurs et constituent une partie de la validation du cursus. D’autre part, des contrôles de connaissances sont effectués à fréquence mensuelle et correspondent à la seconde partie des qualifications.

Ce master de biotechnologie pharmaceutique, impliquant une immersion totale dans ce pays d’Amérique Latine, est une expérience particulièrement intéressante.

En effet, l’intégration à ce système éducatif très différent développe des facultés d’adaptation et de réactivité. De plus, la rencontre des étudiants originaires de tout le

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Mexique et d’autres pays du monde, un véritable Melting-Pot universitaire, permet à la fois un partage des expériences et connaissances et un échange culturel très enrichissant.

La deuxième partie de cet échange concerne le stage de fin d’études de pharmacie d’une durée de six mois. Celui-ci est réalisé au sein de Sanofi-Pasteur Mexico, implanté dans une petite commune de l’Etat de Mexico, Ocoyoacac.

Sanofi Pasteur, la division vaccins de Sanofi est la plus grande société dans le monde entièrement dédiée aux vaccins humains.

Plus d’un milliard de doses de vaccins sont produites chaque année pour vacciner plus de 500 millions de personnes dans le monde. Cette société française (siège social à Lyon, France) dont le chiffre d’affaires est de 3897 millions d’euros en 2012 (+ 5.7% par rapport à 2011 à taux de change constant), possède treize sites de production et/ou R&D à travers le monde. Elle emploie 13000 collaborateurs et investit chaque jour 1 million d’euros en R&D.

Cette société pharmaceutique propose la plus large gamme de vaccins au monde offrant une protection contre vingt maladies infectieuses, bactériennes et virales.

Maladies bactériennes (9) : choléra, diphtérie, infections à Haemophilus influenzae type b, infections à méningocoques, coqueluche, infections à pneumocoques, tétanos, tuberculose, fièvre typhoïde.

Maladies virales (11) : hépatite A, hépatite B, grippe, encéphalite japonaise, rougeole, oreillons, poliomyélite, rage, rubéole, varicelle, fièvre jaune.

Le stage a été réalisé dans le service d’assurance qualité, sur le site de production d’Ocoyoacac qui produit des antigènes monovalents pour le vaccin trivalent antigrippal.

Dans un premier temps, celui-ci a consisté en l’acquisition des savoirs permettant la réalisation des fonctions d’analyste qualité opérationnelle. Cette phase passe par la connaissance de l’organisation générale du site, du procédé de fabrication, des normes en vigueur et par l’intégration au sein de son service.

Pour assumer les fonctions liées à ce poste, il est d’impératif de suivre et de valider les formations au poste de travail relatives à l’exécution de ces fonctions de qualité opérationnelle.

28

Ce service est en charge de la révision documentaire des dossiers de lots qui consiste à vérifier que toutes les opérations réalisées pour produire un lot de monovalent soient correctement enregistrées dans ce document, sont conformes et respectent les normes en vigueur. En effet, une grande partie du temps était consacré à cette révision et à celle des dossiers de lots des solutions fabriquées, solutions utilisées pour la production des antigènes monovalents.

De plus, les personnes assignées à ce service, exercent des fonctions de qualité opérationnelles en allant directement dans les zones de production vérifier que les opérations se déroulent en accord avec ce qui est défini dans les procédures.

D’autres activités ont été réalisées lors de ce stage, comme la participation aux comités d’évaluation des annotations et déviations et la présence aux réunions quotidiennes de management visuel afin d’apporter les connaissances et la vision du service qualité dans ces instances.

Le choix de ce sujet de thèse a été fait lors de la prise de connaissance du projet en cours sur le site, nommé « Águila 2 » qui correspond au doublement de capacité de production d’antigènes monovalents sur le site Sanofi-Pasteur Ocoyoacac.

Ce sujet est particulièrement intéressant car il est complet d’un point de vue industriel et englobe tous les aspects allant de la planification à la réalisation en y intégrant les différents services impliqués.

L´expérience professionnelle vécue lors du stage en assurance qualité a permis l’acquisition d’une réelle maîtrise de l´activité industrielle du site Sanofi-Pasteur d´Ocoyoacac.

En effet, les différentes fonctions liées à la pratique du poste d´analyste qualité opérationnelle ont donné une vision très complète du système qualité, du processus de fabrication, des normes qui s´y appliquent, du fonctionnement général du site ainsi qu’une connaissance approfondie des bonnes pratiques.

Bénéficiant de ces connaissances, il paraissait intéressant de les compléter par une étude approfondie du projet « Águila 2 » et de réaliser la thèse de Pharmacie Industrielle sur ce sujet.

29

Pour réaliser ce travail, il était nécessaire de s’intégrer à la vie du projet, de rencontrer les personnes impliquées dans celui-ci, et leur poser les questions relatives à sa mise en œuvre.

Il était indispensable de s’immerger dans le quotidien de ce projet en participant notamment aux différentes réunions et en s’impliquant dans toutes les phases de sa réalisation.

Ce projet, réalisé avec anticipation, révèle la problématique principale à savoir sa réalisation en temps réduit, le temps étant le facteur limitant dans l’exécution de ce défi industriel.

Le présent document décrit dans un premier temps, une présentation du contexte en développant les étapes préliminaires à la réalisation du projet.

La première partie décrit ses origines par une présentation du vaccin antigrippal, une explication de la première phase de ce projet (« Águila 1 ») et établit un constat de la situation actuelle du site Sanofi-Pasteur Ocoyoacac.

La deuxième partie détaille et justifie toutes les modifications apportées pour permettre l’adaptation de ce site aux objectifs de doublement de capacité de production.

La troisième et dernière partie explique toutes les étapes nécessaires à la réalisation du projet en détaillant les différentes phases d’exécution allant des premières études d’ingénierie de détail jusqu’à l’approbation de celui-ci par les autorités de santé mexicaines.

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1. Etapes préliminaires du projet

« Águila 2 »

1.1. Le vaccin antigrippe

1.1.1.

La grippe

1.1.1.1. Le virus

La grippe (ou influenza) est une infection respiratoire aigüe, contagieuse, fréquente et causée par trois virus à ARN de la famille des orthomyxoviridae (Myxovirus influenzae A, B et C).

Le micro-organisme responsable de l’infection est un virus à nucléocapside hélicoïdale, ARN1 (-), possédant 8 segments à réplication indépendante, à l’origine des réassortiments génétiques qui caractérisent sa forte variabilité antigénique. Ils possèdent une enveloppe (dérivée de la membrane cellulaire de l’hôte) composée d’une matrice phospholipidique, de diverses protéines (M1 sur la face interne, M2 sur la face externe), ainsi que des spicules glycoprotéiques dénommées Hémagglutinine (HA) et Neuraminidase (NA) qui possèdent un fort pouvoir immunogène.

L’hémagglutinine qui est présente à la surface du virus permet son adsorption sur les récepteurs cellulaires (Acide sialique ou Acide N-Acétyl Neuraminique), notamment sur les cellules de l’épithélium pulmonaire. La fusion des membranes endosomales hôtes et virales entraîne des altérations de conformation déstabilisant la double couche phospholipidique hôte, ce qui conduit à la formation conjointe d'un intermédiaire de fusion associant les deux doubles couches. Dès la fusion opérée, la coque virale s'ouvre directement dans le cytoplasme de la cellule hôte où le matériel génétique viral est injecté, permettant ainsi sa réplication.

Le nom hémagglutinine provient de la faculté de cette glycoprotéine d’agglomérer les érythrocytes hématiques (globules rouges des mammifères et des oiseaux).

La neuraminidase présente aussi à la surface du virus permet l’hydrolyse des récepteurs des cellules infectées assurant ainsi l’élution des virus bourgeonnants. Elle fait partie de la famille des glycosilases et de la sous-famille des glycosidases (enzymes hydrolysant

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les composés O- et S-glycosyl) et entraîne d’un point de vue clinique la fluidification du mucus respiratoire.

La structure antigénique virale est définie par les antigènes spécifiques de type (A, B ou C) et de souches (HA, NA).

Le type « A » infecte les hommes, les mammifères et les oiseaux, le « B » exclusivement l’homme et le « C » l’homme, le chien et le chat.

Les antigènes spécifiques de souches comprennent l’hémagglutinine et la Neuraminidase. L’hémagglutine, immunogène, entraînant la sécrétion d’anticorps neutralisants, possède pour le type « A » 16 sous-types de H1 à H16 (H1, H2 et H3 pour l’homme) et des variants pour chaque sous-type ; le type « B » quant à lui possède seulement des variants. La neuraminidase entraînant la sécrétion d’anticorps freinant l’extension de l’infection, possède pour le type « A » 9 sous-types de N1 à N9 (N1 et N2 pour l’homme) ainsi que des variants pour chaque sous-type et le type « B » ne possède que des variants.

La nomenclature de la souche virale suit ce principe : type / animal chez lequel il a été isolé, sauf si c'est l'homme / lieu d'isolement de la souche virale / numéro de la souche / année d'isolement (sous-type).

Exemple : A/California/7/2009 (H1N1) ; B/Massachusetts/2/2012.

Les principaux types de virus humains en circulation sont A/H1N1, A/H3N2 et B, et les principaux virus aviaires sont H7N7 et H5N1.

1.1.1.2. Variations antigéniques

La particularité du virus influenza, expliquant son épidémiologie, réside dans sa capacité à subir des variations génétiques fréquentes, de deux types.

On trouve premièrement les variations dites brutales (sauts antigéniques, cassures d’antigènes), engendrées par un changement de sous-type, souvent à l’origine de pandémie expliquée par l’absence de population immunisée (pas d’anticorps pour cette souche dans la population).

Exemple : A/H2N2 en 1957 _{à A/H3N2 en 1968.}

Les mécanismes génétiques à l’origine de ces variations sont les mutations génétiques (faible probabilité), la transmission à l’homme d’un sous-type provenant de l’animal (au sein du type « A » comme lors de la pandémie de grippe A/H1N1 en 1918) ou le réassortiment génétique souche humaine / souche animale lors de la co-infection d’un hôte (le porc) infecté par deux souches (une souche humaine et une souche aviaire)

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entraînant ainsi un réassortiment génétique entre les fragments génomiques (exemple de 1968 avec la souche A/H2N2 adaptée à l’homme et A/H3N2 aviaire). En effet, les récepteurs pour les virus aviaires sont différents de ceux des virus humains et les cellules porcines possèdent quant à elles les deux types de récepteurs entraînant ainsi la possibilité de co-infection par réassortiment génétique entre les souches.

Secondairement, la variabilité du virus est la conséquence des variations dites mineures (glissement antigénique, dérive d’antigène) caractérisée par l’apparition de nouveaux variants au sein d’un sous-type donné, responsable d’épidémies interpandémiques (ou « grippe saisonnière ») entraînant une actualisation plus ou moins annuelle du vaccin.

Le mécanisme génétique de ces variations est expliqué par la sélection de mutants (pression immunitaire) et par des réassortiments génétiques entre souches proches (appartenant au même sous-type).

1.1.1.3. Epidémiologie

D’un point de vue épidémiologique, la grippe est à l’origine de pandémies, tous les 10 à 30 ans par émergence d’un nouveau sous-type A dans la population non-immunisée et peut toucher jusqu’à 50% de la population mondiale en quelques mois.

Exemple de mortalité : 1918 _{à 40 millions de décès; 1957 à 1 million de décès} (baisse de la mortalité expliquée par l’utilisation des antibiotiques diminuant les surinfections bactériennes) ; 1968 _{à 1 million de décès (30000 en France).}

Parallèlement ce virus infecte la population sous forme d’épidémies interpandémiques par émergence d’un nouveau variant au sein d’un sous-type « A » donné ou au sein du type « B » avec une fréquence de 2-3 ans pour les sous-types « A » et 3 - 6 ans pour le type « B ». Dans ces cas de grippe saisonnière l’extension de la maladie est plus lente que pour les pandémies (5 - 20 % de la population) expliquée par le fait que la population est partiellement immunisée.

On dénombre approximativement de 3 à 5 millions de cas en France par an avec une mortalité évaluée à 2000 - 4000 décès par an.

Certains cas sporadiques de type C ou de type A en provenance directe de l’animal (grippe aviaire A/H5N1 avec une mauvaise adaptation à l’homme) peuvent aussi être observés.

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1.1.1.4. Manifestations cliniques de la grippe

Au niveau clinique, le virus de la grippe nécessite une incubation courte de un à trois jours avant de déclencher l’infection débutant de manière brutale, caractérisée par des frissons, une fièvre à 40°C et un malaise général.

La phase d’état est définie par un syndrome général (fièvre, asthénie, sudation), un syndrome algique (céphalées, rachialgies) et un syndrome respiratoire (toux). La baisse de la fièvre est observée aux alentours du cinquième jour en l’absence de surinfection bactérienne (Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae,

Staphylococcus aureus…).

Les formes compliquées affectent généralement les personnes présentant un terrain particulier comme l’âge (nourrissons et personnes âgées), les patients souffrant d’insuffisances respiratoires et/ou cardiaques, diabétiques, immunodéprimés ou en état de grossesse.

Le diagnostic de la grippe est essentiellement clinique (lié au contexte de période épidémique) ou biologique (intérêt diagnostique et épidémiologique) effectué dans ce cas sous forme de diagnostic rapide, de culture virale ou de sérologie.

1.1.1.5. Traitements

Le traitement préconisé est symptomatique (traitement antipyrétique, hydratation) et éventuellement antibiotique pour éviter les surinfections bactériennes.

Il existe des traitements antiviraux spécifiques de deux types.

Le premier appartenant à la classe médicamenteuse des « inhibiteurs de décapsidation » avec comme molécule l’ «amantadine », agoniste dopaminergique (commercialisée par le laboratoire Bristol Myers Squibb sous le nom de marque Mantadix®) ainsi que la « Rimantadine » (commercialisée par le laboratoire Roche sous le nom de marque Roflual®).

Le second type de traitement concerne les « inhibiteurs sélectifs de la neuraminidase » avec le « Zanamivir », administré sous forme d’inhalation (commercialisé par le laboratoire GlaxoSmithKline sous le nom de marque Relenza®) et l’« oseltamivir », administré par voie orale (commercialisé par le laboratoire Roche sous le nom de marque Tamiflu®). Ces deux médicaments, utilisés de préférence en prophylaxie d’une infection grippale, sont à administrer le plus tôt possible (dans les 48 heures

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après le début des premiers signes cliniques).

Ces médicaments sont très peu prescrits et la vaccination reste à ce jour la meilleure protection efficace contre ce fléau de santé publique.

1.1.2.

La vaccination antigrippale

1.1.2.1. Intérêts et mécanisme d’action de la vaccination

La vaccination antigrippale a pour objectif de diminuer les complications et la mortalité liée à l’infection grippale, surtout pour les personnes présentant des facteurs de risques (insuffisance respiratoire et/ou cardiaque, immunodépression, diabète, grossesse…). Elle permet de limiter la circulation du virus et présente une réelle efficacité si la couverture vaccinale est importante. De plus, la vaccination permet de limiter considérablement l’impact sur l’activité économique et sociale du pays.

La vaccination antivirale repose sur trois notions fondamentales de l’immunologie : - la spécificité de la réponse immunitaire

- la succession d’une réponse immunitaire primaire et secondaire - la mémoire immunitaire.

Le vaccin antigrippal pour être efficace devra induire une mémoire immunitaire et conférer une protection durable contre l’infection virale. Cette efficacité est déterminée essentiellement par la nature et la qualité (présentation) de l’antigène viral, la voie d’administration du vaccin, l’utilisation ou non d’adjuvants ainsi que les facteurs spécifiques de l’hôte.

La séroprotection est généralement obtenue dans les 2 à 3 semaines. La durée de l'immunité post-vaccinale vis-à-vis des souches homologues ou très proches des souches du vaccin est variable mais elle est en général de 6 à 12 mois. Le vaccin doit être exempt d’effets indésirables graves et il est contre-indiqué en cas d’hypersensibilité avérée aux substances actives, à l’un des excipients, aux œufs, aux protéines de poulet, aux substances présentes à l’état de traces, tels certains antibiotiques.

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1.1.2.2. Surveillance et sélection des souches vaccinales

L’évolution constante des antigènes de surface du virus influenza justifie une vaccination annuelle, différente de l’année précédente, expliquée par la perte partielle de protection immunitaire de l’individu.

Tous les ans, les 125 centres de la Global Influenza Surveillance Network (GISN), répartis dans 96 pays, collectent des échantillons des virus circulants et les envoient aux 4 observatoires internationaux de l’Organisation Mondiale de la Santé (situés à Tokyo, Atlanta, Melbourne et Londres) où sont effectués des tests spécifiques.

Les résultats sont ensuite transmis au « Center for Pathogen Evolution », à l’Université de Cambridge, USA, pour une caractérisation antigénique et une identification des nouvelles souches. L’OMS sélectionne ensuite les trois souches (H1N1, H3N2 et B) les plus virulentes et présentes en circulation et annonce ses recommandations pour la formulation du vaccin antigrippe en Septembre pour l’hémisphère sud et en Février pour l’hémisphère nord. Les entreprises pharmaceutiques engagées dans la production vaccinale ont ensuite six mois pour effectuer tout le processus de production.

1.1.2.3. Les vaccins antigrippaux

En fonction du contexte épidémiologique la vaccination antigrippale peut être pandémique ou inter-pandémique (grippe saisonnière).

Il existe deux types de vaccins, les vaccins vivants atténués et les vaccins inactivés injectables qui sont composés soit d’antigènes de surface du virus grippal, soit de virion fragmenté.

Les vaccins contre la grippe saisonnière sont des vaccins trivalents inactivés, sans adjuvant, qui contiennent les antigènes des trois virus grippaux les plus susceptibles de circuler cette saison.

Les vaccins classiques contre la grippe saisonnière disponibles en pharmacie d’officine en France sont :

-AGRIPPAL® (Novartis Vaccines) : vaccin antigrippal inactivé à antigènes de surface

-FLUARIX® (GSK) : vaccin antigrippal inactivé à virion fragmenté

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-INFLUVAC® (Abbott) : vaccin antigrippal inactivé à antigènes de surface

-VAXIGRIP® (Sanofi Pasteur MSD) : vaccin antigrippal inactivé à antigènes de surface

1.1.2.4. Vaxigrip®

Sanofi-Pasteur, leader mondial du vaccin contre la grippe représente approximativement la moitié du marché mondial du vaccin contre la grippe avec la commercialisation de deux vaccins : Vaxigrip® et Fluzone®. En effet, 1,4 milliards de doses de vaccins antigrippe de Sanofi-Pasteur ont été administré dans le monde au cours de ces 60 dernières années et plus de 150 pays ont enregistré le vaccin contre la grippe fabriqué par Sanofi-Pasteur.

VAXIGRIP® est un vaccin antigrippal inactivé trivalent de types A et B administré par voie intramusculaire. C’est une suspension stérile préparée à partir de trois souches de virus de la grippe cultivées dans des œufs de poules embryonnés, concentrés, purifiés par centrifugation zonale avec fractionnement par gradient de densité du saccharose, fragmentés à l’aide du Triton® X-100, inactivés avec du formaldéhyde, et dilués dans une solution saline tamponnée au phosphate de sodium. Le type et la quantité d’antigènes viraux contenus dans VAXIGRIP® sont conformes aux exigences actuelles de l’Organisation mondiale de la Santé (OMS).

VAXIGRIP® est indiqué pour l’immunisation active contre la grippe causée par les souches spécifiques du virus de la grippe contenues dans le vaccin, chez les adultes et les enfants de 6 mois ou plus.

Ce vaccin se présente sous la forme d’une suspension légèrement blanchâtre et opalescente contenue dans des flacons multidose, des seringues pré-remplies unidose ou des ampoules unidose. Il est disponible en paquets de :

-1 x 5 mL fiole (multidose)

-1 x 0,25 mL seringue (unidose) avec aiguille intégrée (25G, 16 mm) -1 x 0,5 mL seringue (unidose) avec aiguille intégrée (25G, 16 mm)

-1 x 0,5 mL seringue (unidose) fournie avec deux aiguilles de 25G de longueurs différentes (16 mm et 25 mm)

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Il existe à ce jour quatre sites de production Sanofi-Pasteur pour les vaccins antigrippaux :

- Val-de-Reuil (France) [Vaxigrip®, commercialisé]

- Swiftwater, en Pennsylvanie (Etats-Unis) [Fluzone®, commercialisé] - Shenzhen (Chine) [Vaxigrip®, non-commercialisé]

- Ocoyoacac (Mexique) [Vaxigrip®, commercialisé]

1.2. « Águila 1 »

1.2.1.

Définition du projet

Le projet « Águila 1 », entrepris et réalisé par Sanofi-Pasteur correspond au développement d’un site de production d’antigènes monovalents pour la fabrication d’un vaccin antigrippe (Vaxigrip®).

Le 9 mars 2009, Sanofi-Aventis annonce au cours d’une cérémonie en présence de M Felipe Calderon (Président du Mexique) et Nicolas Sarkozy (Président de la République Française) la signature d’un contrat avec les autorités mexicaines pour la construction de ce site, représentant un investissement de 100 millions d’euros.

Le contrat, signé par les représentants respectifs de Birmex (Laboratorio de Biológicos y Reactivos de Mexico) et de Sanofi-Aventis, en présence du Dr. José Ángel Córdova Villalobos, ministre de la Santé du Mexique, déclare que Sanofi-Pasteur produira le vaccin contre la grippe en collaboration avec Birmex, producteur national mexicain de vaccins. Ce dernier réalisera certaines étapes de la production (la formulation, le remplissage des flacons et/ou seringues et le conditionnement secondaire) et sera responsable de la distribution des vaccins contre la grippe sur les marchés publics au Mexique.

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Le but de ce projet est de produire jusqu’à 25 millions de doses annuelles de vaccin contre la grippe saisonnière pour le marché mexicain dès 2012. Ce projet, débuté dès le deuxième trimestre 2009, doit permettre de fournir toute l’infrastructure nécessaire aux opérations industrielles (bâtiments de production, laboratoire de contrôle qualité, aires techniques, atelier, magasin…), toute la documentation nécessaire ainsi que la mise en place de l’organisation générale indispensable à la mise en place routinière de la production, en répondant aux normes des autorités locales, aux Bonnes Pratiques de Fabrication et aux exigences corporatives de Sanofi.

1.2.2.

Transfert technologique de Val-de-Reuil à

Ocoyoacac

1.2.2.1. Transfert de procédé

Ce projet est un transfert de technologie du site français de Sanofi-Pasteur Val-de-Reuil et correspond à la copie du Site Sanofi-Pasteur de Shenzhen réalisée en Chine (avec un an de d’avance).

Le but de ce projet était de créer un site de production de haute technologie afin de reproduire le procédé biotechnologique existant sur le site Sanofi-Pasteur de Val-de-Reuil.

De manière générale, les industries pharmaceutiques suivent les instructions données des Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) pour la production des produits de santé.

Les BPF des médicaments constituent un des éléments de l'assurance de la qualité qui garantit que les produits sont fabriqués et contrôlés de façon cohérente, reroductible et selon les normes de qualité adaptées à leur emploi.

Les BPF s'appliquent à la fois à la production et au contrôle de la qualité et imposent que tout procédé de fabrication soit clairement défini et revu systématiquement. Il doit être démontré que le procédé est capable de produire de façon répétée des médicaments répondant à leurs spécifications, que les étapes critiques de la fabrication et toutes les modifications importantes soient validées, et que tous les moyens nécessaires à la mise en œuvre des BPF soient fournis.

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Pour ce faire, il fut nécessaire de développer le site d’Ocoyoacac en suivant les normes de construction en vigueur et d’adapter la construction aux conditions environnementales de cette région du Mexique (zone sismique, inondable, située à 2800 mètres d’altitude…) tout en respectant les normes HSE imposées localement et corporativement.

Le site compte un bâtiment de production, construit avec des spécifications particulières liées au caractère du produit fabriqué. En effet, la production des antigènes monovalents en vrac impose la stérilité du produit final impliquant donc certaines contraintes concernant les aires de production. Certaines d’entre-elles sont des Zones à Atmosphère Contrôlée (ZAC) de type « C » ou « D » et d’autres sont soumises à la classification « BSL 2 », justifiée par la manipulation virale et la nécessité de biocontention. En effet le niveau 2 de sécurité biologique (risque modéré pour les individus, faible pour la collectivité), est relatif au germe pathogène capable de provoquer une maladie humaine ou animale mais qui ne présente vraisemblablement pas un sérieux danger pour le personnel de laboratoire, la collectivité, le bétail ou l’environnement. Une exposition en laboratoire est susceptible d’entraîner une infection grave, mais qui peut être traitée ou prévenue efficacement; par ailleurs le risque de propagation de l’infection est limité. Ce bâtiment se divise en cinq zones de productions principales (séparées afin de limiter le temps de non-production durant les décontaminations entre deux souches) permettant la réalisation du procédé de fabrication (Supersuite 1, 2, 3, 4 et 5), en aires annexes (préparation de solutions, préparation de matériel, nettoyage…) permettant l’approvisionnement en matériel et solutions et dispose de systèmes de décontamination et traitements des déchets relatifs à la production (cuves de décontamination, deshydrateurs…).

De plus, ce bâtiment dont les flux de matériel et de personnel sont clairement définis, possède un magasin provisoire et une zone de livraison permettant l’approvisionnement des matières premières nécessaire au suivi du procédé.

La partie technique se situe au-dessus des zones de production et administre les différents services nécessaires au bon fonctionnement de la réalisation du procédé. Elle compte un réseau électrique, un système HVAC (permettant le contrôle de l’air, de la température et de l’humidité), les utilités industrielles (air comprimé industriels, système d’eau, vapeur industrielle) qui servent à produire les utilités propres, critiques, utilisés tout au long du procédé de production (air comprimé de process, Eau PPI, Eau purifiée, vapeur pure)…

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On trouve aussi sur le site un laboratoire de contrôle de qualité soumis aux mêmes règles de construction et aussi classé « ZAC » et « BSL2 » pour certaines aires d’analyse. D’autres bâtiments sont présents sur le site, on trouve un bâtiment administratif, un atelier, un bâtiment technique pour la maintenance et un pont reliant le site Sanofi-Aventis, seulement séparé du site Sanofi-Pasteur par le cours d’eau « Ocoyoacac ».

1.2.2.2. Transfert documentaire

Le transfert documentaire fut un élément clé dans le projet « Águila 1 ».

L’objectif étant de transférer toute la documentation nécessaire (plus de 200 documents) depuis le site donneur de Val-de-Reuil en France vers le site receveur d’Ocoyoacac en respectant les exigences des BPF (référentiel réglementaire opposable lors des inspections des établissements pharmaceutiques par leurs autorités de tutelle).

Les règles imposées par les BPF imposent aux industries pharmaceutique une certaine rigueur en matière de documentation, de maintenir un haut degré de qualité documentaire afin de fournir les documents de référence pour chaque zone, chaque spécialité, chaque opération et permettre une traçabilité totale des activités.

Selon les BPF, la documentation est essentielle au système de l’assurance de la qualité (AQ). Les spécifications, les formules de fabrication, les instructions de fabrication et de conditionnement, les procédures et les relevés, comptes rendus et enregistrements couvrent l’ensemble des opérations de fabrication.

Les instructions et les procédures sont rédigées dans un style approprié et utilisent un vocabulaire clair et sans ambiguïté, particulièrement adapté aux moyens fournis et doivent être approuvées.

Le fabricant doit disposer de documents préétablis, relatifs aux opérations et aux conditions générales de fabrication, et de documents particuliers concernant la fabrication de chaque lot. En effet, des dossiers de fabrication et notamment de distribution sont établis en vue de retracer l'historique complet d'un lot, sont rédigés de façon claire et restent facilement accessible.

Les documents relatifs à un lot de médicaments doivent être conservés au moins un an après la date de péremption du lot concerné et au moins cinq ans après la libération du lot.

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Pour réaliser ce transfert, il a fallu dans un premier temps identifier tous les documents existant applicables pour le site Sanofi-Pasteur Ocoyoacac et les répartir par spécialités pour ensuite les transmettre à leurs futurs auteurs.

Un planning de transfert fut établi pour respecter les délais fixés en fonction des besoins d’utilisation de ces documents. Ce transfert impose un gros travail de traduction et d’adaptation des documents au site d’Ocoyoacac. Une fois ce travail effectué, les documents suivent un flux précis d’approbation. En effet, durant son adaptation au Mexique, un document évolue sous plusieurs statuts qui sont :

- Premier brouillon : Ce statut documentaire correspond à la traduction brute en espagnol du document provenant du site donneur (en français) ou de Chine (en anglais). Ces documents ne sont donc pas adaptés au site mexicain.

- Brouillon actualisé : Le document est ici adapté au procédé de fabrication en vrac de l’antigène monovalent contre la grippe pour le site d’Ocoyoacac (il existe des différences entre le procédé du site mère et les sites).

- Document revu par l’expert : Il s’agit de la révision par un expert du document adapté au projet. Pour chaque document, le spécialiste du département concerné vérifiera le document afin de vérifier sa conformité aux équipements et aux locaux d’Ocoyoacac.

-Document approuvé : L’approbation finale du document est placé sous la responsabilité du responsble des Opérations Qualité du Projet « Águila ».

Une fois approuvé, le document doit être intégré à un logiciel informatique interne qui finalise le format du document et qui lui attribue son numéro de référence officiel.

Une signature électronique par les différents approbateurs du document est nécessaire et le document est alors officiellement en vigueur.

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Le transfert documentaire est suivi grâce à une plateforme informatique commune dans laquelle sont organisés tous les documents (organisation par services, spécialités, aires de production…). Cet outil informatique permet la révision en ligne des documents par les différents experts et le suivi de l’avancement du flux d’approbation par transparence du statut des documents.

1.2.3.

Réalisation du projet

La réalisation du projet a été effectuée en partie par Sanofi-Pasteur qui avait à sa charge la définition du projet, de ses spécifications, la mise en place des équipes mexicaines locales destinées à développer les aspects généraux du fonctionnement du site, les services, la documentation…

L’exécution de ce projet passe par le lien étroit avec les équipes de Sanofi France qui ont coordonné ce projet. En effet, l’encadrement a été réalisé par des français salariés de Sanofi qui ont participé à la mise en place d’équipes mexicaines opérationnelles.

La plupart des français présents au Mexique dans le but de développer le site de production proviennent du groupe Sanofi, que ce soit Pasteur ou Aventis. Ces personnes affectées initialement à des sites implantés en France, ou plus rarement à des sites localisés à l’étranger sont dédiées au développement d’un site receveur (projet « Águila » au Mexique, ou le projet « Marco Polo » en Chine).

De plus, des experts (salariés de groupes externes) sont sollicités pour contribuer au bon développement du site fille. Ils sont moins nombreux que les salariés du groupe Sanofi et ont pour mission d’utiliser leur savoir dans le but de développer des systèmes bien précis (HVAC, systèmes automatisés, eau purifiée, eau pour préparation injectable (PPI), vapeur pure...)

Ces experts, présents en général sur les deux projets jumeaux du Mexique et de Chine (le projet chinois se développant avec un an d’avance sur le projet mexicain) ne participent pas à l’ensemble du projet mais se consacrent à leurs spécialités respectives.

Parallèlement, une équipe basée sur le site donneur en France joue un rôle de support à l’équipe localisée sur le site Ocoyoacac fournissant ainsi leur connaissance approfondie du procédé et participent à la formation des équipes sur le site receveur. Ces personnes participent au bon déroulement de la fabrication des lots d’essai, aux qualifications des

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équipements, systèmes et installations, à la validation du procédé... Leur appui technique théorique est souvent accompagné d’une visite sur le site receveur.

En collaboration avec les équipes de Sanofi-Pasteur, locales et françaises, suite au processus d’appels d’offre, fut retenue une entreprise américaine Jacobs pour la réalisation de l’ingénierie de détail et les phases d’exécution dites de Construction Management.

En effet, cette entreprise a réalisé les plans (architecturaux, des installations, des systèmes électriques, HVAC, utilités…) sur la base des spécifications de Sanofi et a ensuite encadré, en lien direct avec les équipes locales, la réalisation des phases de construction et d’installation.

Les phases d’exécution furent réalisées par des sous-traitants, spécialisés pour chaque discipline (architecture, civil, HVAC, électricité…) sous la supervision de Jacobs et de Sanofi-Pasteur.

Localement, les différents services (achats, production, qualité, HSE, maintenance…) se constituent et se structurent assurant chacun leurs tâches respectives.

Les bâtiments prirent forme, les équipements s’installèrent progressivement, suivant les étapes de pré-commissioning, commissionning, les qualifications (IQ, OQ et PQ) pour finalement permettre la validation du procédé et réaliser les premiers lots d’essais.

Les notions de pré-commissioning, commissionning, les qualifications et validations seront définies en détail postérieurement.

Il est important de préciser que le projet « Águila 1 » a été réalisé en tenant compte des modifications futures qui allaient être nécessaires pour mener à bien le projet « Águila 2 ».

En effet, des espaces libres ont été construits pour permettre l’installation d’équipements additionnels et les systèmes (électriques, HVAC…) ont été conçus pour être étendus.

Nous verrons par la suite le développement complet du projet « Águila 2 », projet réellement initié lors du démarrage du projet « Águila ».

Voici les dates clés du projet « Águila » :

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· Mai 2009 : Fin des fondations de construction · Novembre 2009 : Buildings Hors d’eau · Juin 2010 : Mechanical completion · Février 2011 : Fin du commissioning · Mai 2011: Fin des étapes d’IQ et OQ

· Octobre 2011 : Lots de consistance terminés

· Décembre 2011 : Première soumission de fichiers aux autorités de santé · Janvier 2012 : Début de la production commerciale

· Août 2012 : Approbation du dossier d’enregistrement Vaxigrip®

1.3. Site Sanofi-Pasteur Ocoyoacac

1.3.1.

Le procédé de fabrication

Le procédé de fabrication utilisé sur le site d’Ocoyoacac est connu et identique à celui des autres sites Sanofi -Pasteur (VDR et Chine) produisant le vaccin antigrippal trivalent. C’est un processus en 22 étapes allant de la réception des matières premières au stockage en vrac des antigènes monovalents dans des cuves closes, en acier inoxydable, conservées en chambre froide (5°C +/- 3°C). Tout au long de ce processus sont effectués différents échantillonnages destinés à être analysés au laboratoire de contrôle de qualité ou directement dans les zones de production pour des analyses rapides (pH, Osmolarité…).

- Etape 1 _{à Réception des œufs : Deux fournisseurs (Valo et Alpes) assurent les} livraisons de 130000 œufs (5 jours par semaine) en répondant aux spécifications de températures lors du transport (34°C +/- 4°C). La réception a lieu sur les quais de déchargement des camions où des opérateurs vérifient la documentation (format de contrôle de température, certificat de contrôle de qualité, facture…) et la température des palettes d’œufs à l’aide d’une sonde de température avant de transférer le chargement dans une chambre chaude (34°C +/- 4°C). A la réception, les œufs doivent être âgés de 11jours (+/- 1jour).

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- Etape 2 _{à Echantillonnage et contrôle des œufs à la réception : Un échantillonnage} représentatif de 1620 œufs par parquet (lot d’œufs issus d’une même lignée de poules) et camion est réalisé pour ensuite effectuer l’ovoscopie (test utilisant une lampe permettant de vérifier l’intégrité de la coquille de l’œuf, la position de la chambre à air, la présence et vitalité de l’embryon…). D’autres tests sont effectués directement sur l’embryon en utilisant cette fois un échantillon de 6 œufs par portée (aspect, poids, évaluation de l’âge de l’embryon…) et l’on va réaliser aussi un dénombrement microbien de la coquille en comparaison avec un blanc (contrôle de qualité). Un autre échantillon témoin de 36 œufs est prélevé, directement placé dans l’incubateur (sans être inoculé) et l’âge des œufs sera évalué à la fin de la période d’incubation.

- Etape 3’ à Préparation de l’inoculum viral : Elle consiste en la dilution de la souche virale dans une solution spécifique où le facteur de dilution varie en fonction des souches. Les dilutions successives s’effectuent dans une cabine de biosécurité et la zone de production dans laquelle se réalise cette étape est classée « BSL2 ».

- Etape 3’’ _{à Transfert des œufs : Les alvéoles d’œufs en carton sont sorties de la} chambre chaude (34°C +/- 4°C), qui avait servi de lieu de stockage préliminaire, pour être déposées sur un robot qui assure le transfert des œufs vers l’étape d’inoculation.

- Etape 4 _{à Inoculation des œufs : L’inoculatrice injecte dans la cavité allantoïque des} œufs des volumes définis d’inoculum viral ainsi qu’une solution désinfectante.

- Etape 5 _{à Incubation : Les alvéoles sont ensuite placées dans des incubateurs à} température contrôlée (34°C +/- 1°C) pour une durée allant de 60 à 72 heures (selon la souche). Cette étape permet au virus de se multiplier dans les cellules allantoïques. A la fin de cette étape, l’échantillon prélevé à l’étape 2 est analysé afin de déterminer l’âge de l’embryon et d’autres critères physiologiques.

à Transfert des œufs dans les chambres froides (5°C +/- 3°C) pendant une durée allant de 8 à 96 heures. Cette étape a pour but de tuer l’embryon et de permettre la coagulation du système vasculaire afin de faciliter la récolte ultérieure du liquide allantoïque.