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La tomographie par émission de positons
à
l'étude de la réponse hémodynamique
temporelle induite par activation cérébrale
(TEP-RHETIAC)
par
Hugo Tremblay
Unité de physique médicale
Institut neurologique de Montréal
Université McGill
Montréal, Québec, Canada
Janvier 2000
Mémoire présenté à la Faculté des Études Supérieures
et de la Recherche en vue de l'obtention du grade de
Maîtrise ès Sciences
(M.Sc.)
en physique médicale
I~I
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0-612-64469-3
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Table des matières
Table des matières, 1
Remerciements 4
Résumé 5
Abstract 7
Table des illustratiolls 8
Les abréviatiolls 9
1I.troductioll 11
CI.apitre1 To"r guidé de la ton,ograpl,ie par émission de positons (TEP} 13
1.1 Quelques incontournables principes de physique enTEP 13
1.1.1 Le positon et la TEP 13
1.1.2 Destin des photons d'annihilation 15
1.1.3 Stratégie simplifiée du repérage des photons d'annihilation 17
1.1.4 Les radiophannaceutiques et leur production 18
1.2 Imagerie fonctionneUe vs imagerie anatomique 20
1.2.1 Différences fondamentales entre un tomodensitomètre et une caméra TEP 20
1.2.2 L'imagerie par résonance magnétique (IRM) 21
1.2.3 Autres techniques d'imagerie cérébrale 23
1.3 Rôle de la TEP en physiologie et en pathologie 24
1.3.1 Cartographie deractivité cérébrale 25
1.3.2 Applications médicales 26
Cl,apitre 2 L'activatioIJ cérébrale 28
~1~Murop~~~g~mbRf ~
2.1.1 L'influx nerveu.x 28
2.1.2 Les capillaires et la barrière hémato-encéphalique 31
2.2 La réponse hémodynamique 31
2.2.1 Le débit sanguin cérébral régional ou OSCr 32
2.2.2 Le volume sanguin cérébral régional (VSCr) 33
2.3 L'aspect temporel de la réponse hémodynamique 3S
Chapitre3 La tee/u,ique TEP-RHETIAC 37
3.1 Origines de la technique TEP-RHETIAC 37
3.2 Choix du traceur radioactif 38
3.2.1 Emploi du IIC_CO comme indicateur du VSCr 38
3.2.2 Le rôle de l'hémoglobine 39
3.3 Types d'acquisition de données en TEP 39
3.3.1 Le RSB, indicateur de la qualité d'images TEP 40
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3.3.2 Acquisition simple d'activation cérébrale,ASAC~-=- 42 3.3.3 Acquisition dynamique d"activation cérébrale, ADAC 42 3.3.4 Acquisition cyclique d'activation cérébrale, ACAC 43 3.3.5 Méthode d'acquisition retenue pour la technique TEP-RHETIAC 45
CI,apitre4 Modifications logicielles & hardware requises pour implanter la technique
TEP-RHETIACà la caméra TEP HR+ de l'INM 47
4.1 Les entrailles du scanner ECAT HR+ de l'INM 47
4.1.1 Description globale du système du ECATEXAcr HR+ de CTI 47 4.1.2 Détection des événements et acquisition 3D duHR~ 49
4.1.3 La reconstruction des sinogrammes en images 59
4.1.4 La structure de certains types de fichiers gérés par le ECATHR~ 61 4.1.5 Avantages de l'utilisation de la compression angulaire 63 4.2 L'addition périodique des cases d'acquisition pour la technique TEP-RHETIAC 6S
4.3 La reconstruction de sinogrammes compressés 69
4.3.1 Implications de la compression angulaire des sinogrammes 69 4.3.2 Compression angulaire du fichier d'atténuation 20 69 4.4 Logistique de la synchronisation des cases d'acquisition avec l'application du stimulus _71 4.4.1 Résolution temporelle duHR+en acquisition dynamique 71
4.4.2 Script gérant l'ADAS 72
4.5 Vérification de l'efficacité du système de synchronisation proposé 74 4.5.1 Notions de base des communications en série applicablesà ce projet 74 4.5.2 Vérification primaire de la technique de synchronisation 75 4.5.3 Technique employée pour vérifier la justesse de l'acquisition dynamique synchronisée 75
4.6 Montage technique final de la méthode TEP-RHETIAC sO
4.6.1 Script Îmal de synchronisation 80
4.6.2 Convertisseur de communication série/parallèle ou vice versa 81
CI,apitre 5 Établisseme"t d'un protocole d'étude sur des sujets I,umaills 83
~I Ch~xdebstimubtion~ ~S3
5.1.1 Visualisation simplifiée de la physiologie des systèmes sensori-moteurs 84 5.2 Conséquences attribuables au choix du IIC comme marqueur SS
5.2.1 Inhalation duIle-co 85
5.2.2 Contrôle de qualité du système de transport du IIC _CO 86
5.2.3 Calibrage du compteuràpuits 87
5.2.4 Méthode d'inhalations multiples 87
5.3 Le protocole de la technique TEP-RHETIAC 88
5.3.1 Choix des sujets 88
5.3.2 Préparation préventive 88
5.3.3 Mise en place de l'appareillage technique 89
5.3.4 Préparation des sujets 90
5.3.5 La séance de scanographies TEP 91
5.3.6 La séance d'imagerie IRM 93
5.4 L'acceptation de protocoles TEPàl'INM 93
CI.apitre 6 Traitement des images TEP-RHETIAC 94
6.1 Formation des phases de l'activation cérébrale 94
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6.1.1 Addition périodique des sinogrammes 94
6.2 Matrice des coefficients d'atténuation 3D 94
6.2.1 Compression angulaire de la mappe des coefficients d'atténuation 2D et génération de la matrice 3D
équivalente 94
6.3 Reconstruction des sinogrammes additionnés en images TEP 95 6.4 Recalage d'une image MRI à une image TEP dans l'espace de coordonnées naturelles du
sujet 96
6.4.1 Qu'est-ce que le recalage? 96
6.5 Recalage d'une image TEP dans l'espace de Talairach 99
6.5.1 L'espace de Talairach? 99
6.5.2 Matrice de transformations linéaires 99
6.6 Choix des coupes d'intérêt 100 6.7 Normalisation des images TEP 101
6.7.1 Pourquoi normaliser? 101
6.7.2 Normalisation des images VSCà l'intérieur d'un masque standard 101
6.8 Brouillage des images TEP 104
6.9 Analyse statistique des images TEP 104
6.9.1 Soustraction de l'état de contrôle aux phases d'activation 104 6.9.2 Recherche des éléments de résolution significatifs 105 6.9.3 Détermination du volume d'intérêt statistique (VIS) 107 6.9.4 Variations relatives du VSCrà l'intérieur du VIS 107
CI,apitre 7 Les résultats 108
7.1 Statistiques d'absorption du IIC-CO 108
7.2 Foyer d'activation du VIS 109
7.3 RHETIAC individuelle 111
7.4 RHETIAC moyenne, 112
C/,apitre 8 Discussioll - 114
al
Acqubkionenli~e 1148.2 Travail futur 115
8.2.1 Corrections pour les mouvements du sujet durant l'acquisition 115
8.2.2 Le recalage automatique 115
8.2.3 Corrélation avec d'autres sites d'activation 116
8.2.4 Analyse de chacune des cases d'acquisition 116
8.2.5 Validation de la méthode d'analyse des images VSC de la TEP-RHETIAC 116
Conclusioll 117
Annexes 119
Références 138
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Remerciements
Je tiens premièrement à remercier mon patron, Raymond Carrier, de m'avoir soutenu durant la rédaction de ce mémoire. Son support m'a pennis de pouvoir terminer cette maîtrise tout en occupant un poste de physicien médical au Centre Hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM). L'expertise et la patience de mon directeur, le Dr Christopher Thompson, m'ont permis d'effectuer ce travail dans un cadre professionnel. Nos entretiens se sont avérés très utiles dans l'élaboration de ce projet. Les coûts reliés au projet ont été défrayés par le grant spécial du Dr Thompson alors qu'une bourse du CRSNG est venue arrondir mes fins de mois. Merci pour cette générosité, j'en suis très reconnaissant.
L'aide que Peter Neelin m'a apportée est incommensurable et je le remercie particulièrement pour son respect et sa bonne humeur pennanente. Sans lui, je serais probablement encore en train de déchiffrer la logistique de la caméra TEP! L'analyse des images VSC était une étape cruciale et Sylvain Milot, auteur du logiciel DOT de l'INM, a toujours pu se libérer afin de me faire comprendre les subtilités de son programme, merci. Dean Jolly, opérateur du cyclotron, est une personne qui ne compte pas les services rendus et qui m'a aidé plus souvent qu'à son tour en ce qui a trait à la production et au transport du gaz radioactif. J'ai apprécié ton aide Dean, merci encore. Merci également au docteur Bing Wang qui n'a jamais refusé de partager ses précieuses connaissances avec moi. Son travail était indispensableàce projet, bonne chance Bing pour ta nouvelle vie.
Merci à toute l'équipe technique de la caméra TEP pour leur bon travail et leur bonne humeur quotidienne. Je pense particulièrement à Gary Sauchuk, Rick Fukasawa ainsi qu'à Jean-François Malouin. Un remerciement spécial à mes collègues de travail, Patrick Sciascia, Kavita Murthy et Marianne Aznar pour leur esprit de collaboration, leur soutien et leur joie de vivre.
Finalement, les personnes qui me tiennent le plus à coeur sont certainement tous les membres de ma famille immédiate. Mes parents, Julie et Jean-Marc, m'ont toujours soutenu, même dans les pires moments et jamais je ne pourrais les remercier à juste titre. Ma soeur, Christine, m'a enduré pendant ma première année de maîtrise et m'a toujours encouragé avec délicatesse. Merci à mes deux frères et colocataires, Justin et Nicolas, qui se sont toujours intéressés à mes projets de recherche. Un tendre merci àEve Caroline, mon amour, qui m'a apporté l'énergie nécessaire pour compléter la rédaction de ce mémoire.
Merci à tous
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Résumé
La tomographie par émission de positons (TEP) permet d'étudier le fonctionnement du cerveau humain en marquant des molécules pouvant être impliquées dans des processus métaboliques ou biochimiques ayant lieu à l'intérieur de cet organe clef. Des isotopes, émetteurs de positons, servent de marqueurs et leurs interactions avec la matière permettent de les localiser à l'aide d'une caméra possédant plusieurs anneaux disposés autour de la tête du sujet pour l'étude. Les caméras TEP récentes sont maintenant capables d'acquisitions 3D augmentant ainsi leur sensibilité. Plusieurs études TEP antérieures reconnues pour leur faible signal détectable peuvent maintenant être investiguées de nouveau suite aux perfectionnements des machines TEP.
Les études d'activation en TEP autorisent l'exploration du cerveau d'un sujet lorsqu'il effectue une tâche particulière. La différence en concentration régionale du marqueur utilisé entre un état activé (par un stimulus ou une tâche) et un état de contrôle pennet de localiser les régions cérébrales impliquées. Les neurones du cerveau forment des circuits logiques très complexes et leur activité augmentent lors de l'interprétation d'un stimulus par exemple. Les substances premières nécessairesà leur activité se retrouvent dans le sang dont la circulation est contrôlée par l'hémodynamique. Plusieurs facteurs régissant la réponse hémodYnamique temporelle induite par activation cérébrale (RHETIAC) sont encore méconnus. L'implantation d'une technique à la caméra ECAT EXACT HR+ (CTIISiemens) pennettant d'étudier plus convenablement cette réponse vasculaire est décrite en long et en large dans ce mémoire. Ce projet est une continuité des études doctorales d'un membre de notre équipe, lequel a implanté une technique similaire sur le Scanditronix PC2048-15B de l'Institut Neurologique de Montréal
(INM). Cette dernière caméra n'a pas l'habilité d'effectuer des acquisitions 3D alors que la nouvelle caméra HR+ de l'INM le peut. Cette option permet d'obtenir de meilleures images TEP caractérisant la RHETIAC via l'utilisation d'un marqueur ne quittant pas les vaisseaux sanguins. Ce traceur est le IlC-CO et il autorise la mesure du volume sanguin cérébral (VSC)
relié à l'activation cérébrale. Les études VSC sont les seules pouvant caractérisées la RHETIAC en TEP. Leurs images associées demeurent cependant très bruyantes et leurs analyses comportent des étapes cruciales.
La technique TEP-RHETIAC proposée dans ce mémoire permet de répéter une stimulation à plusieurs reprises et de fonner des images caractérisant la réponse vasculaire moyenne associée à l'activation cérébrale résultante. L'établissement d'un système de synchronisation entre l'application d'un stimulus et de l'acquisition de données pennet 5
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d'associer les différentes phases de l'activation avec des cases spécifiques de la mémoire de l'ordinateur du système HR+. Les phases identiques des différentes séquences de stimulation
peuvent alors être additionnées et les images résultantes affichent ainsi un rapport signal sur bruit (RSB) supérieur.
La vérification de l'efficacité du système implanté et ses implications lors d'études sur des sujets humains sont discutées au cours de ce mémoire. Les résultats préliminaires moyens de trois sujets sont significatifs et sont en accord avec plusieurs études antérieures autant au niveau de l'amplitude de la réponse que des variables spatiales et temporelles. La stimulation utilisée lors de ces expériences était une vibration appliquée sur le bout des doigts mais la technique TEP-RHETIAC implantée autorise n'importe quel agencement de stimulations.
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Abstract
Positron emission tomography (PET) allows brain functional studies by labelling molecules involved in metabolism or biochemical processes of the brain. Isotopes emitting positron are used as labels and their interactions with matter allow their localization with several detector rings surrounding the subject's head. Full tri-dimensional acquisitions can be performed with recent PET scanners, which increases their sensitivity. Many previous PET studies can now be re-investigated in arder to improve their signal to noise ratio (SNR).
The brain can be explored while a subject executes different tasks. Such techniques are commonly referred as activation studies. The regions of the brain involved in a particular task cao be located by comparing regional differences in tracer concentration to a control state. Group of neurons in the brain form complex logical circuits and their activities increase while they interpret a stimulation. These neuronal activities require glucose and oxygen and these substances travel in the blood following hemodYnamic mIes. Many factors influence the hemodYnamic response induced by brain activation (HERIBA), but certain aspects of its temporal behavior are still unclear. A special technique was implented with an ECAT EXACT HR+ (CTI/Siemens) to fulfil this lack in PET activation studies. This project is a continuation of a previous doctoral thesis at the Montreal Neurological Institute (MNI) and this work was done with a Scanditronix PC2048-15B. However, tbis scanner does not have the ability to perform 3D acquisitions, which results in a lower image quality. The new HR+ has this 3D option, which cao help to evalutate the HERIBA with a tracer
el
C-CO) that remains in the blood vessels to measure the cerebral blood volume (CBV) differenes. Only CBV studies can appreciate the temporal course of the HERIBA in PET. The resulting images are, however, very noisy and many pitfalls are present during their analysis.The proposed HERIBA-PET technique pennit to repeat the same stimulations and to create images which caracterise the mean vascular response following cerebral activation. A system that synchronises the application of a stimulus with the data acquisition was created to associate different activation phases with distinct memory regions of a computer. The identical activation phases can then be summed resulting in better quality images. The efficiency of the implemented system and its implications during studies involving human subjects are fully discussed troughout this work. The mean results across three subjects are significative and the magnitude of the response, as weil as its spatial and temporal variables, agree with previous studies. A vibrotactile stimulation was used in these studies, but the proposed technique allows any stimuli combinations.
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Table des illustrations
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Figure 1 Figure 2 Figure 3 Figure 4 Figure 5 Figure 6 Figure 7 Figure 8 Figure 9 Figure 10 Figure II Figure 12 Figure 13 Figure 14 Figure 15 Figure 16 Figure 17 Figure 18 Figure 19 Figure 20 Figure 21 Figure 22 Figure 23 Figure 24 Figure 25 Figure 26 Figure 27 Figure 28 Figure 29 Figure 30 Figure 31 Figure 32 Figure 33 Figure 34 Figure 35 Figure 36 Figure 37Production de deux photons d'annihilation; p. 14 Diffusion Compton; p. 16
Repérage d'une source ponctuelle par une caméra TEP; p. 17 Fonctionnement d'un cyclotron; p. 18
Coupes correspondantes d'un volume TEP et IRM; p.21 Le neurone; p.29
Le potentiel d'action (l'influx nerveux); p. 29 Couplage VSC - OSC; p. 34
Distribution de Gauss; p. 41
Acquisition cyclique d'activation cérébrale; p.44
Acquisition dynamique d'activation synchronisée; p.46 Composante du système ECAT EXACT HR+; p. 48 Utilité des septums en imagerie 2D; p. 50
Concept d'enjambée et de différence annulaire maximale; p.51 Enjambée de cinq et segment principal; p.52
Segment secondaire-+l'; p. 53 Segment secondaire --1 '; p. 53
Géométrie de l'intercalage et de la compression angulaire transverse; p.54 La géométrie des variables d'un sinogramme; p. 56
L'application de la CAT dans les deux modes de classement duHR+; p.57 Géométrie de l'angle d'acceptation; p. 58
Montage technique de la vérification du système de synchronisation; p. 76 Mouvement de la source utilisée lors des tests de vérification; p.78
Résultats des tests de synchronisation; p. 79
Schéma illustrant la logjstique du système de synchronisation implanté; p.82 Le gyms postcentral; p.85
Montage technique d'une expérience TEP-RHETIAC; p.90 Positionnement de la tête du sujet dans le COV duHR+; p. 91 Les veines et les sinus vasculaires du cerveau; p. 98
Le recalage d'une image TEP VSC avec une image IRM; p. 98
Un masque standard utilisé lors de la nonnalisation des images VSC; p. 103 Un deuxième masque standard; p. 103
Histogramme représentant les statistiques de l'absorption du IIC_CO; p. 109 Le foyer d'activation détecté suite à une stimulation vibrotactile; p. 110 Graphiques des RHETIAC individuelles mesurées; p. III
Graphique de la RHETIAC moyenne; p. 112
RHETIAC moyenne mesurée avec le HR+ vs Scanditronix; p. 113
Les abréviations
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ACAC
Acquisition Cyclique d'Activation CérébraleADAC
Acquisition Dynamique d'Activation CérébraleADAS
Acquisition Dynamique D'Activation SynchroniséeASAC
Acquisition Simple d'Activation CérébraleASCII
'American Standard Code for Information Interchange'BUE Barrière Hémato-Encéphalique
BBB Brain Blood Barrier
CAA
Compression Angulaire AxialeCAT
Compression Angulaire TransverseMashing
COV
Champ De Vision (de la caméra TEP)FOV Field Of View
DAMA
Différence Annulaire MAximaleMRD Maximum Ring Difference
DAMI
Différence Angulaire MInimale•
RdMIN Minimun ring differenceOSC
Débit Sanguin CérébralCBF Cerebral Blood Flow
OSCr
DSC régionalrCBF regional Cerebral Blood Flow
EEG ElectroEncéphaloGraphie
Hb Hémoglobine
HbO:z Oxyhémoglobine
Hbd Hémoglobine désoxygénée
INM Institut Neurologique de Montréal
MN! Montreal Neurological Institute
IRM ImagerieparRésonance Magnétique
MRI Magnetic Resonance Imaging
IRMf ImagerieparRésonance Magnétique fonctionnelle
fMRI functional Magnetic Resonance Imaging
LOR
Ligne De RéponseLOR Line Of Response
LlO
Limite Inférieure de Détection•
LLD Lower Limit of DetectionLSO
Limite Supérieure de DétectionULD Upper Limit of Detection
MEG Magnéto-EncéphaloGraphie
•
NDOS
Niveau de Dépendance de l'Oxygénation du SangBOLD Blood Oxygenation Level Dependant
PACP
Paquet d'Applications Cliniques ProgrammablesCAPP Clinical Applications Programming Package
RHET
Réponse HÉmodynamique TemporelleRHETIAC
RHET Induite par Activation CérébraleRSB Rapport Signal sur Bruit
SNR Signal to Noise Ratio
RVI
Réponse Vasculaire InduiteEVR Evoked Vascular Response
RXD Signal de réception de données en communication sérielle
SCA
Système de Calculs AvancésACS Advanced Computational System
SO
Sinus DroitSIR
Spectroscopie par InfraRougeNIRS Near Infrared Spectroscopy
SNC
Système Nerveux CentralNCS Nervous Central System
•
SSI
Sinus Sagittal InférieurSSS
Sinus Sagittal SupérieurST
Sinus TransversesTEP
Tomographie par Émission de PositonsPET Positron Emisson Tomography
TEP-RHETIAC
La Tomographie par Émission de Positons à l'étude de la Réponse HÉmodynamique Temporelle Induite par Activation CérébraleTPM
Tube PhotoMultiplicateurPMT PhotoMultiplier Tube
TTR
Trieur en Temps RéelRTS Real-Time Sorter
TXD
Signal de transmission de données en communication sérielleVIS
Volume d'Intérêt StatistiqueVOl Volume Of Interest
VSC
Volume Sanguin CérébralCBV Cerebral Blood Volume
VSCr
VSC régional•
rCBV regional CBV•
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Introduction
La quête du savoir de l'organisation du cerveau humain occupe l'humanité depuis déjà plus d'un siècle. La recherche commença en 1861 avec les interrogations du chirurgien Paul Broca sur les effets que certains dommages cérébraux pourraient entraîner sur notre cerveau. Ses questions poussèrent un bon nombre de chercheursà connaître le fonctionnement même de cette partie de l'encéphale. Dès lors, la recherche de nouvelles méthodes d'extraction d'informations in vivo au cerveau humain ne cessa de préoccuper la communauté scientifique. Le célèbre physiologiste italien Angelo Mosso fut le premier à démontrer que la fréquence des pulsations artérielles augmentent avec l'activité mentale et conclut correctement que la circulation sanguine cérébrale est intimement reliée à l'activité neuronale. Au tournant de la deuxième guerre mondiale, Seymour Kety et ses collègues développèrent de nouvelles techniques de quantification de la circulation cérébrale et démontrèrent que le débit sanguin varie avec l'activité cérébrale aussi bien chez l'animal que l'humain. Une technique, façonnée sur mesure pour l'étude fonctionnelle du cerveau, voit le jour à l'Université de Washington: la tomographie par émission de positons ou TEP. Cette technique d'imagerie, qui fait d'ailleurs l'objet de ce mémoire, est basée sur les propriétés uniques qu'ont les radio-isotopes émetteurs de positons et offre la possibilité de produire des autoradiographies in vivo du fonctionnement du cerveau humain. La TEP combinée à l'émergence de nouvelles théories en neuropsychologie marqua le début d'une nouvelle ère de la cartographie du métabolisme et du débit sanguin cérébral (DSC). Le domaine de l'imagerie médicale, toujours en pleine expansion, donna naissance à une autre technique, l'imagerie par résonance magnétique ou IRM, qui est en mesure non seulement de produire des images anatomiques ultra précises mais aussi capable d'en extraire des informations métaboliques et physiologiques. En fait, l'IRM fonctionnelle ou IRMf se développe de façon exponentielle à en juger par l'abondance de la littérature traitant du sujet ces dernières années.
Le perfectionnement continu de ces techniques procure de nouveaux indices permettant de démystifier le fonctionnement du cerveau humain. La technique proposée dans ce mémoire, la TEP-RHETIAC, porte sur l'aspect temporel de la réponse hémodynamique induite par l'activation cérébrale suivant une stimulation sensorielle. Sachant que la TEP a une résolution temporelle limitée, cette technique apporte un renfort notable à cette lacune connue. La technique TEP-RHETIAC se base sur les propriétés d'un radiopharmaceutique
e
IC-CO) qui ne quitte pas les capillaires sanguins donnant ainsi une mesure du volume sanguin cérébral (VSC).•
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•
Seulement ce type d'étude permet d'étudier l'hémodynamique cérébrale avec une résolution temporelle acceptable en TEP.
Les étapes requises à l'implantation de la technique TEP-RHETIAC au tomographe TEP ECAT HR+ de l'Institut Neurologique de Montréal (INM) fonnent le corps de ce mémoire. En fait, les deux premiers chapitres apportent les connaissances de base nécessaires à une bonne compréhension du projet. Le chapitre 3 tente d'expliquer le plus clairement possible ce qu'est la technique TEP-RHETIAC. Le suivant décrit en long et en large ce qui constitue la majeure partie du projet, soit l'apport de modifications, principalement logicielles, au tomographe HR+ de Siemens/CTI à l'INM. L'établissement d'un protocole d'étude sur des sujets humains est l'essence du cinquième chapitre. Le chapitre 6 décrit la chaîne de traitements spécifiques que doivent subir les images résultantes de la méthode TEP-RHETIAC. Enfin, les résultats sont présentés et discutés à la fin de ce mémoire. Bonne lecture!
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Chapitre 1
Tour guidé de la tomographie par émission de
positons (TEP)
1.1 Quelques incontournables principes de physique en TEP
1.1.1 Le positon et la TEP
Comme la TEP est fondée sur des propriétés physiques du positon, cet exposé débutera avec ce sujet d'importance. Au cours des années 1920, Paul Adrien Maurice Dirac, un théoricien renommé, élabora une théorie qui fusionnait la relativité restreinte à la mécanique quantique réussissant ainsi à expliquer l'origine de certaines caractéristiques physiques de l'électron. Selon cette théorie, à toute particule correspond une antiparticule de même masse mais de charge opposée. Par exemple, l'antiparticule de l'électron, appelée le positon ou positron, a une énergie de masse de 0.511 MeV et une charge positive de 1.6 x 10-[9 C. En 1932, Carl Anderson fut le premier à observer un positon et reçu un Prix Nobel pour cette découverte. Dès lors, les expériences se multiplièrent et le mécanisme de production de paires fut enfin observé. En effet, un photon d'énergie suffisante peut créer une paire électron-positon en entrant « en collision » avec le noyau d'un atome. Pour ce faire, l'énergie minimale du photon doit être égale ou supérieureàl'énergie au repos de la paire soit 1.022 MeV. L'énergie électromagnétique du photon est alors matérialisée conformément à la célèbre relation d'Einstein E=mc2• Par symétrie, le processus au cours duquel un électron et un anti-électron disparaissent l'un et l'autre en donnant naissance à un seul photon est également observable. Cependant, étant donné que la présence d'un troisième corps est nécessaire afin de satisfaire la conservation de l'énergie impulsion, ce type d'annihilation est plutôt rarissime. C'est la variante de ce dernier processus qui est le plus couramment observée, soit la création de deux photons suite à l'annihilation d'une paire électron-positon. Le positon est amené au repos sur une distance de l'ordre du millimètre· suite à des interactions d'ionisation, d'excitation et de bremsstrahlung[. La quantité de mouvement est donc nulle dans l'état initial et peut le rester dans l'état final pourvu que les deux photons soient émis à 1800
l'un de l'autre, c'est à dire
• Le libre parcours moyen du positron dépend de son énergie cinétique initiale.
•
•
selon des directions strictement opposées. La TEP repose d'ailleurs sur ce dernier processus
physiquement incontournable illustréàla figure 1et formulé àl'équation 1
.-Équation 1 e++ e- ~y+ y
hv=511keV
e~
--1e..._--.-..
e-hv~511keV
Figure 1 Schéma illustrant la production de deux photons d'annihilation
Heureusement, les sources de positons ne sont pas rare, et cela grâce à la radioactivité
rr
qui peut survenir lorsque la masse d'un noyau père X (M(X) est supérieureà la somme des masses du noyau fils Y et de l'électron (équation 2). En quête d'une plus grande stabilité, un atome qui possède un noyau riche en protons (plus de protons que de neutrons) est plus enclin àla désintégration
tr.
Équation 2 {M(X) - [m(Y)+me]}c2> 0
La forme générale d'une transition nucléaire
tr
est représentée par l'équation 3. Le neutrino v est une particule sans masse ni charge qui n'interagit que très peu avec la matière la rendant difficilement détectable. La variableQ
représente l'énergie disponible lors de la transition/T.
En guise d'exemple, la désintégrationrr
du carbone Il figure à l'équation 4 : Équation 3Équation 4
•
Il existe plusieurs isotopes émetteurs de positons et parmi ceux-ci, le carbone Il, l'oxygène 15, l'azote 13 (uN) et le fluor 18 ('8F) forment l'équipe isotopique d'élite de la TEP (voir tableau 1.1). Le carbone, l'azote et l'oxygène forment un groupe clé des éléments constituant les molécules biologiques naturelles. Leurs isotopes apparentés, émetteurs de positons, ont la capacité de les remplacer sans toutefois affecter le rendement biochimique et/ou métabolique des molécules dont ils font partis. La technique pennettant de substituer un élément stable d'une molécule par l'un de ces isotopes porte le nom de marquage isotopique.
Les nlolécules étudiées sont donc étiquetées et deviennent porteuses de signaux, les photons
•
•
d'annihilation, pouvant être retracés par un dispositif capable de les détecter, la caméra TEP.
La section 1.1.4 élabore davantage sur la production de radiophannaceutiques.
1.1.2 Destin des photons d'annihilation
Les photons, quanta du champ électromagnétique, n'interagissent pas avec la matière de la même façon que les particules chargées. En effet, ces dernières sont amenées au repos progressivement dès leur entrée dans la matière (par collisions, excitations et ionisations) alors que les photons y sont diffusés ou totalement absorbés. Le terme ralentissement ou arrêt ne s'appliquent pas aux photons, ils disparaissent lors de leur absorption ou bien, ils sont déviés de leur trajectoire par diffusion. La vitesse de déplacement des photons est un extremum et demeure constante à l'intérieur d'un même milieu. On parle donc d'atténuation de faisceau de photons, un concept physique qui englobe les interactions diffusantes et absorbantes. Les principaux types d'interactions que subissent les photons sont la diffusion Compton, l'effet photoélectrique et la production de paires2• Lors d'un effet photoélectrique, l'énergie du
photon initial est complètement absorbée par un électron orbital qui est expulsé de l'atome avec une énergie cinétique égale à celle du photon initial moins l'énergie de liaison de l'électron. Lors d'une diffusion Compton, le photon initial hv est dévié de sa trajectoire selon un angle
e
et un électron de recul est projeté hors de l'atome avec unanglecP(voir le point d'annihilation 2 à la figure 2). L'énergie résultante d'un photon diffusé hvl dépend de son angle de diffusione
et l'équation 5, dérivée par Compton, nous montre la relation entre ces deux variables:Équation 5 hvl = hv
1+E(l-cosS)
. hv
ou E =
-511keV
L'importance de chacune des interactions varie selon le milieu et l'énergie des photons incidents. Dans l'eau (l'eau constitue 75% du tissu musculaire et 92% du plasma sanguin3) età
une énergie de SIl keV, la diffusion Compton domine avec 99.7% du nombre total des interactions4• L'intensité résultante 1d'un faisceau de photons d'intensité initiale 10 est donnée
par l'équation 6 où J.l est le coefficient d'atténuation linéaire du milieu et x, l'épaisseur du milieu à traverser:
Équation6
•
provenant du point d'annihilation 1 de la figure 2 ont environ 25% de chance de traverser laEn considérant une épaisseur équivalente 'x' de 15cm d'eau, les deux photons tête du sujet sans subir d'atténuation selon l'équation 6(P eau (Jll keV) = 0.0960 cm-I) . De plus,•
•
les travaux en mécanique quantique de Klein et Nishina nous assurent que la probabilité dYobtention dYun petit angle de diffusion 8 est significativement supérieure à celle de grands angles de diffusion pour un photon initial de 511 keV5. Dans IYexemple donné précédemment,
75% des photons d'annihilation subiront une diffusion Compton mais plusieurs de ces photons ne seront que diffusés légèrement. Voyons pourquoi; Klein et Nishina ont démontré que la section efficace de diffusion par unité d'angle solide est donné par le produit de l'expression classique de la diffusion Thomson et du facteur FKN (équation 7). La variable roest appelé le
rayon classique de l'électron alors que la variable 8 est le rapport entre l'énergie du photon initial et l'énergie de masse de l'électron (Sil keV). Lorsque 8 ~ 0, FK.N tend vers 1 et Pexpression de la section efficace de Klein Nishina se simplifie à l'expression classique de Thomson. Dans ces dernières conditions, la probabilité que le photon de faible énergie soit diffusé vers l'avant ou l'arrière est la même alors que la probabilité que ce même photon soit diffusé à 90° est deux fois moins importante. En fait, les extremums de la courbe dO'o/dQ en fonction de l'angle de diffusion () se situent aux angles 90° (minimum), 0 et 1800
(maximums). Cependant, FKN est toujours inférieur à 1 pour une énergie du photon initial non-nulle et il
diminue rapidement avec l'augmentation de 8 et de 8. En TEP, l'énergie des photons d'annihilation est de Sil keV (8= 1)leur donnant au moins 5 fois plus de chance d'être diffusé entre 0 et 5° qu'entre 175 et 180°.
Équation 7 - = - - · FdO' dao =-(I+cos-~ 18)·F
dO dO K..'l 2 KN où ra
=
2.81794xIO-ls m et { } 2 { 1 1 } F - 1 1 &-(l-cosB)-K..'l - l+&(1-cose) +[1
+&(I-cose)].(I+cos2e)•
Figure Z Les photons du point d'annihilation 1 ne sont pas atténués alors que l'un des photons du point d'annihilation 2 subit une diffusion Compton.
1. 1.3 Stratégie simplifiée du repérage des photons d'annihilation
Afin de comprendre les explications subséquentes, le lecteur est fortement encouragé à consulter la figure 3 illustrant les principales étapes franchies par un système TEP affairé à repérer une source ponctuelle énlettrice de positons.
Puisque plusieurs couples de photons d'annihilation parviennent à sortir du corps sans atténuation, la caméra TEP peut localiser les lignes de réponses (LDR) formées par chacune de ces paires de photons émis à 1800
l'un de l'autre. Pour ce faire, des anneaux circulaires, formés de petits détecteurs à scintillation sensibles aux photons, sont disposés autour du sujet radioactif. Des tubes photomultiplicateurs (TPMs) convertissent d'abord la lumière provenant des cristaux à scintillation en impulsions électriques et les amplifient pour ensuite être analysés par un circuit de coïncidence. Deux impulsions électriques forment un événement de coïncidence Rétroprojection
Trieur en temps réel Circuits de coïncidence événements:lri) 2 0 3 . . ::_'~"';;-Y;"~ .:~. '"~
."-."
:·':·~<~l'~~l.~.:,;
'J.:
. . . . .·e~.,.. ;... Pseudo-sinogramme-*
Reconstruction~
1
-Figure 3 Vue latérale illustrant le repérage d'une source Donctuelle Dar une caméra TEP.
lorsque la durée séparant leur détection est inférieure à la fenêtre temporelle spécifique au système TEP (12 ns pour le HR.+ de
l'INM). Les événements de coïncidence sont ensuite enregistrés à l'intérieure d'une matrice de localisation des LDRs appelée sinogramme. Un événement de coïncidence nous dit que la désintégration positon-électron s'est effectuée à quelque part sur la ligne joignant les deux détecteurs (LDR). À partir de ces informations, les images TEP peuvent être reconstruites à l'aide d'un algorithme de rétroprojection semblable à celui élaboré par Cormack pour le tomodensitomètre6• Biens
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qu'imparfaits,reconstruction afin de soustraire des événements de coïncidence erronés. La formation de lades algorithmes complexes de correction sont appliquées lors de la LDR mauve de la figure 3 montre un exemple d'événement fautif causé par une diffusion Compton subit par l'un des photons d'annihilation. En effet, on peut constater que cette LDR ne croise pas le site de l'annihilation venant ainsi dégrader la qualité de l'image TEP résultante. Les limites de la caméra TEP ECAT EXACT HR+ de Siemens/CTI seront discutées plus endétails au chapitre 4.
1.1.4 Les radiopharmaceutiques et leur production
•
Dès 1934, Klemperer fabriquait des radioéléments artificiels émetteurs de
13+
en bombardant du bore et du carbone par des protons et des deutons obtenant ainsi des sources intenses de positons7. Des expériences similaires ont conduit à la production d'une gammed'isotopes d'éléments constituants la matière vivante telles que le carbone, l'oxygène et l'azote. L'élément radioactif imite son homologue stable naturel et est capable en plus de manifester sa présence dans l'ensemble des atomes par un rayonnement électromagnétique associé à l'annihilation de paires positon-électron. Ceci permet de marquer des molécules impliquées dans différentes phases de processus biochimiques ou métaboliques.
Dans les centres pratiquant la TEP, les radiochimistes sont confrontés au double problème de préparation de vecteurs spécifiques et de la mise au point de techniques de marquage extrêmement rapides en raison de la très courte durée de vie des radio-isotopes produits par le cyclotron. C'est à ce petit bijou technologique que l'on doit la production contrôlé des éléments artificiels utilisés en TEP. Un cyclotron consiste en une paire d'électrodes accélératrices semi-circulaires creuses appelées «dees» situés entre les pôles d'un grand aimant (voir figure 4). Les dees sont espacés l'un de l'autre par un gap et une source
Plaques de déviation
Figure 4 À gauche se trouve un schéma du fonctionnement d'un cyclotron. L'aspect extérieur d'un cyclotron est photographiéàdroite.
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d'ions se situe près du centre de ce gap pour produire des particules chargées. Ces ions se voient imprimer une trajectoire circulaire par une induction magnétique et ils sont accélérés progressivement à chaque passage entre les dees portés à une tension alternative. Cette augmentation d'énergie acquise lors du passage au travers du gap augmente graduellement le rayon de l'orbite circulaire donnant donc au faisceau d'ions une trajectoire spiralée. Les ions sont extraits une fois parvenus àl'extrémité de l'enceinte du cyclotron et dirigés par des canaux magnétiques.
Le tableau 1.1 résume les principaux radio-isotopes utilisés en TEP ainsi qu'un de leur mode de production associé. La molécule marquée à l'aide d'un radio-isotope porte le nom de radiopharmaceutique. On peut distinguer quatre catégories de radiopharmaceutiques pouvant étudier le fonctionnement cérébral: les radiophannaceutiques du débit sanguin cérébral (OSC), du volume sanguin cérébral (VSC), du métabolisme énergétique et des marqueurs des systèmes de neurotransmission. L'eau ou un alcool marqué avec de l'oxygène 15 foonent des exemples de radiopharmaceutiques du OSC alors que le monoxyde de carbone marqué avec du carbone II
e
IC-CO) est une molécule bien connue pour des mesures de VSC en TEP. Le lecteur doit se référer au chapitre 2 pour un traitement plus en profondeur des concepts de DSC et de VSC. De nos jours, la fameuse molécule 18F-FDG est le radiopharmaceutique du métabolisme énergétique le plus utilisé en TEP à cause de son rôle diagnostique en oncologie. Enfin, les récepteurs, les transporteurs des neurotransmetteurs et différentes enzYmes peuvent être marqués pour étudier les systèmes de neurotransmission.Radio-isotope Élément cible Énergie de la Particule Période du
particule incidente radio-isotopes
Ile
Azote 16 MeV Proton 20 minutes13
N Oxygènel6 16 MeV Proton 10 minutes
150 Azote 8 MeV Deuton 2 minutes
18F Oxygène 18 16 MeV Proton 1,9 heures
Tableau 1.1 Liste caractérisant les principaux radioéléments de la TEP ainsi que l'un de leur mode de production associé.
L'avenir de la TEP et son impact sur la recherche médicale sont liés à la production de nouvelles molécules spécifiques des atteintes physiopathologiques des organes. Cette approche fonctionnelle constitue un outil diagnostique puissant, distinct de l'évaluation des seules 19
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changements structuraux qui peuvent être appréciés par d'autres méthodes diagnostiques (tomodensitomètre ou IRM standard).
1.2 Imagerie fonctionnelle vs imagerie anatomique
Cette section décrit les principales techniques d'imagerie médicale en mettant l'accent sur leurs différences majeures, leurs faiblesses et leurs points forts. Puisque ces techniques évoluent à des rythmes différents, l'avancement plus marqué de certaines d'entre elles vient tracer la ligne directrice à suivre par les autres méthodes complémentaires.
1.2.1 Différences fondamentales entre un tomodensitomètre et une
caméra TEP
Bien que les algorithmes de reconstruction des images et que l'aspect physique d'un tomodensitomètre (CT) et d'une caméra TEP soient similaires, leur méthode respective d'acquisition d'images ainsi que leurs contenus informationnels sont quant à eux bien différents. En TEP, les signaux proviennent du sujet radioactif lui-même alors que la source des rayons X utilisée en tomodensitométrie est externe. En TEP, ce sont les molécules du vivant qui sont marqués avec des isotopes émetteur de positons qui forment le signal. Cela renseigne sur le fonctionnement du métabolisme jusqu'aux actions des neurotransmetteurs de notre organisme. C'est ce genre d'infonnations qui justifie l'appellation 'imagerie fonctionnelle « radio-isotopique» attribuée à la TEP.
Le faisceau de photons externes utilisés en tomodensitométrie traversent le sujet sous plusieurs angles différents ce qui pennet de reconstruire une distribution de coefficients d'atténuation linéaires. De cette distribution, les tissus peuvent être caractérisés et des images anatomiques précisément reconstruites. Il est également possible en tomodensitométrie d'augmenter le contraste de structures corporelles (ex : organes, vaisseaux sanguins) en injectant certains agents de contraste mais les informations tirées des images résultantes ne permettent guère d'étudier convenablement le métabolisme ou la biochimie humaine. Cependant, l'apport de nouvelles techniques et l'utilisation de certains agents autorisent la mesure du débit sanguin cérébral (DSC) et/ou du volume sanguin cérébral (VSC) à l'aide d'un tomodensitomètre[8.9.101. De nos jours, la vaste utilisation clinique des tomodensitomètres est due à son coût modéré, sa rapidité d'exécution, son pouvoir diagnostique ainsi qu'à sa simplicité d'opération et d'installation.
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1.2.2 L'imagerie par résonance magnétique (IRM)
Premièrement età titre d'exemple, l'image de gauche de la figure 5 est une image TEP obtenue lors d'une étude de volume sanguin cérébrale (VSC) alors que sa voisine est une image IRM standard. L'activité présente à un endroit quelconque de l'image TEP VSC est proportionnelle au niveau de gris attribué régionalement. Les niveaux de gris de l'image IRM sont tant qu'à eux proportionnels à la densité de protons de l'eau et fournissent donc des infonnations sur la morphologie du cerveau.
Figure 5 Coupes correspondantes d'un volume TEP etmM.
L'imagerie par résonance magnétique (IRM) produit des images anatomiques très précises. Le contraste des images IRM impliquant principalement des tissus mous est de loin supérieur à celui qu'un système CT peut produire. De plus, le CT est physiquement limité à l'acquisition de coupes axiales alors qu'un imageur IRM permet d'acquérir des coupes d'orientation arbitraires11.
L'IRM est fondée sur l'existence d'un moment magnétique non nul (le spin) associé à certains noyaux d'atome comme l'hydrogène (H) qui possède un nombre impair de nucléons. Comme le corps humain est essentiellement formé d'eau et que l'on compte deux atomes d'hydrogène par molécule d'eau(H20), le noyau de l'hydrogène, le proton, s'avère un choix de premier plan en tant que«substance première» de l' IRM. Le signal de résonance magnétique nucléaire (RMN) sera donc proportionnel à la densité de protons (appartenant à l'eau) du milieu. L'imageurIR.Mutilise d'abord un fort champ magnétique Bo(de l'ordre du Tesla) pour
aligner les spins des protons oscillant à la fréquence de Larmor,
fi :
•
Équation 8 f = - x BYp
l 21t où yp est le rapport gyromagnétique du proton
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Les spins sont ensuite excités à l'aide d'une impulsion rf transversale appliquée à la fréquence de résonance du proton (équation 8). Des signaux rfcaractérisés également par cette fréquence de Larmor sont émis lors de la désexcitation des spins et captés par des antennes appropriées fonnant ainsi le corps du signal RMN. Le temps de relaxation de la composante longitudinale (parallèle à Bo) du vecteur du moment magnétique global (somme des spins individuels) est appelée Tl alors que sa composante transversale porte le nom T2. De plus, on superpose un faible gradient de champ magnétique au champ principal Bo afin d'affecter au
corpsà l'étude un champ magnétique total B variant précisément dans l'espace. Cette variation spatiale de B permet de différencier les signaux captés par l'antenne puisque la fréquence de l'onde rfvarie linéairement avec B (équation 8). La fonnation des images IRM est basée sur le fait que le signal (amplitude et fréquence des ondes rfcaptées par l'antenne) reçu à n'importe quel temps t correspond à la transfonnée de Fourier de la magnétisation transverse à une certaine fréquence spatiale 12.
Les applications de l'IRM ne s'arrêtent pas simplement à l'imagerie anatomique. En effet, l'IRM fonctionnelle, IRMf, se taille une place de plus en plus importante comme alternative à la TEP pour l'étude de réponses hémodynamiques cérébrales associées à certaines tâches ou stimulations externes. Bien que la TEP demeure la référence dans le domaine de l'imagerie fonctionnelle, l'IRMf corrobore plusieurs résultats antérieurs de la TEP avec une meilleure résolution spatiale et temporelle, particulièrement pour la réponse hémodynamique associée aux études d'activation cérébrale(l3,14,15]. L'IRMf mesure entre autres l'effet du Niveau de Dépendance d'Oxygénation du Sang (NOOS) ou plus communément appelé l'effet BOLD (Blood Oxygen Level Dependant) dans la littérature anglophone. Cette méthode utilise essentiellement la susceptibilité magnétique de l'hémoglobine désoxygénée (Hbd) pour étudier
in vivo les changements hémodynamiques découlant de l'activité neuronale. La quantité de Hbd est modulée par les variations du transport de l'oxygène au cerveau (débit et volume sanguin cérébraux) et par la consommation d'oxygène gérée par le métabolisme du tissu cérébral.
Enfin, les ondes rf utilisées en IRM ne sont pas ionisantes contrairement aux photons d'annihilation de la TEP ou des rayons X employés en tomodensitométrie éliminant ainsi la dose attribuée aux sujets ou aux sujets participant à des protocoles de recherche. Il est cependant reconnu que les champs magnétiques oscillants peuvent augmenter sensiblement la température corporelle, mais une fois ce paramètre contrôlé, il n'existe pas d'effets secondaires à long tenne attribuables aux ondesrfde l'IRM.
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La spectographie par résonance magnétique (SRM) est une autre technique apparentée à l'IRM qui permet de mesurer in-vivo les amplitudes des signaux RM obtenus à différentes fréquences de résonance pour divers noyaux. En effet, la fréquence de résonance du type de noyaux étudiés (exemple: IH, 31p ou nC) et l'amplitute de leur signal RM mesuré varie selon
leur environnement chimique16. En pratique, pour une molécule donnée, un ensemble de
déviations chimiques (chemical shifts) et de couples-J (J-coupling) spécifie les fréquences et les intensités de ses lines spectrales RM17. La SRM utilise des gradients de champ magnétique
pour localiser un volume d'intérêt rendant possible l'observation de métabolites spécifiques dans des sujets vivants. L'acquisition de SRM est très longue puisque chaque volume d'intérêt doit être excité séparément et que le signal mesuré est très faible. Cette technique est donc utile afin d'observer, par exemple, les métabolites d'une tumeur cérébrale mais son utilité dans des études d'activation cérébrale demeure limitée.
1.2.3 Autres techniques d'imagerie cérébrale
Plusieurs autres méthodes d'imagerie fonctionnelle, qui possèdent des caractéristiques intéressantes venant élargir les connaissances du fonctionnement du cerveau humain, existent. Par exemple, l'électro-encéphalographie (EEG) et la magnéto-encéphalographie (MEG) sont des techniques qui démontrent un rendement exceptionnel à l'égard de l'aspect temporel de la dYnamique cérébrale (de l'ordre de la milliseconde). L'EEG, très utilisée et la MEG recueillent des signaux électriques ou magnétiques issus du cerveau. Ces techniques enregistrent, grâce à
des électrodes ou à des détecteurs supraconducteurs répartis sur le scalp, les variations en fonction du temps du champ électrique ou magnétique produit par des ensembles estimés de 107 à 109 cellules cérébrales actives simultanément18. La localisation de la source de ces
signaux est cependant peu précise et ces méthodes ne donnent aucune indication sur le métabolisme, les enzymes ou les neuromédiateurs responsables de cette activité. Les potentiels mesurés en EEG peuvent être générés par les courants associés aux potentiels d'action, soit par les courants associés aux potentiels post-synaptiques ou par une combinaison des deux (voir section 2.1.1). L'origine du signal MEG est directement reliée àcelle de l'EEG. En effet la loi de Bio-Savart indique que chaque courant élémentaire issu de l'activité des cellules nerveuses produit un chanlp magnétique perpendiculaire. Il est donc possible de mesurer à la surface du scalp les variations du champ magnétique global, somme des champs générés par tous les courants. Ces signaux sont cependant très faibles et des centaines de réponses doivent être regroupées afin d'obtenir un signal utile. Sachant que la TEP n'a pas la résolution temporelle requise (0.01 à 10 hz) pouvant étudier le traitement de l'activité neuronale, les dernières
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techniques mentionnées viennent donc compléter nos connaissances relatives au fonctionnement de notre cerveau.
La spectroscopie par infrarouge (Near-Infrared Spectroscopy ou NIRS) est une méthode permettant de quantifier les variations hémodYnamiques cérébrales suite à l'absorption de lumière infrarouge par l'oxyhémoglobine (Hb02) et par 1'Hbd. Cette technique offre une résolution temporelle de quelques dixièmes de seconde et ne peut pas être utilisée pour l'imagerie cérébrale d'un humain adulte suite à la portée limitée du signal infrarouge utilisé l9. Cependant, l'imagerie NIRS pourrait être utile pour la prévention de lésions cérébrales suite à
de l'hypoxie ischémique chez les nouveaux nés par exemple2o• La vélocimétrie laser par effet
Doppler est une autre technique qui possède une excellente résolution temporelle pouvant étudier le débit sanguin cérébral (OSC) en examinant les changements de la longueur d'onde du laser suite à des variations du OSC. Le décalage de la longueur d'onde du laser est une fonction de la vitesse de déplacement du flux sanguin et celui-ci est quantifiable grâce à un phénomène physique connu; l'effet Doppler. Cette technique est limitée à l'étude du OSC et ne pourra jamais démystifieràelle seule le fonctionnement du métabolisme humain.
La TEP et la tomographie par émissions de photons simples (TEPS ou SPECT pour
Single Photon Emission Computed Tomography) sont les seules méthodes qui autorisent à la
fois l'étude du fonctionnement biochimique, physiologique et pathologique du cerveau humain vivant. Tout comme la TEP, la TEPS utilise des marqueurs radioactifs, mais ceux-ci n'émettent que des photons simples et, par conséquent, le concept d'événements de coïncidence ne tient pas en TEPS. Un important désavantage de la TEPS est qu'il n'existe pas d'isotope émetteur de rayons gamma des principaux atomes biologiques (carbone, azote et oxygène) s'avérant utile en TEPS. De plus, il ne reste qu'une méthode semiquantitative de VSCr qui permette d'étudier l'activation cérébrale en TEPS21 . En TEPS, la détection des photons uniques émis lors de la désintégration des marqueurs se fait à l'aide d'une gamma-caméra d'Anger classique. L'obtention d'images réside dans la prise de soixante-quatre ou cent vingt-huit images, chacune correspondant à une position angulaire de la caméra autour de la tête du sujet (ou du sujet). Des images tomographiques de la concentration radioactive peuvent être reconstruitesàpartir de ces matrices de données.
Des radiotraceurs comme le 1231, le 1311, le 99mTc et le 133Xe utilisés en TEPS ont une période assez longue comparativement aux traceurs utilisés en TEP. Un système TEPS est donc beaucoup moins coûteux qu'un système TEP puisque ce dernier nécessite la proximité d'un cyclotron pour produire des isotopes de courtes périodes. De plus, le type de cristal de scintillation utilisé en TEP, le BGO, est très dispendieux. Ces deux raisons économiques sont 24
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les facteurs principaux expliquant le nombre supérieur de caméras TEPS par rapport au nombre de caméras TEP. La gamma-caméra à détection de coïncidence, hybride des caméras TEP et TEPS, fonne peut-être une solution intermédiaire mais les résultats qu'elle permet d'obtenir en terme de détection ne font pas l'unanimité dans la profession médicale. La gamma-caméra présente une sensibilité cent fois inférieure à de la TEP et une résolution spatiale inférieureà la TEP. La gamma-caméra à détection de coïncidence équipée de cristaux NaI réduit cet écart de sensibilité d'un facteur dix.
1.3 Rôle de la TEP en physiologie
et
en pathologie
Comme il a été déjà mentionné, la TEP joue un rôle de premier plan dans l'étude des fonctions biochimiques de notre cerveau. Cet aspect sert aussi bien le physiologiste que le thérapeute dans leur compréhension de l'organe le plus complexe de l'homme. Les experts de la physiologie s'attarderont entre autres sur des études d'activation cérébrale afin de mieux comprendre les différentes variables interagissant lors de la réalisation d'une tâche particulière. Dans le domaine de la pathologie, on utilisera des notions tirées d'études physiologiques afin de mieux cerner le déploiement de maladies, ce qui pourrait éventuellement mener à des diagnostics plus rapides ou àl'évaluation de l'efficacité de certains traitements.
1.3.1 Cartographie de l'activité cérébrale
Mettre en évidence des régions activées du cerveau engagées lors de tâches sensori-motrices ou cognitives constitue une partie du travail des neurophysiologistes. Comme toute activité, l'activité cérébrale régionale a des besoins énergétiques; cette énergie provient de l'adénosine triphosphate (ATP) et donc du glucose et de l'oxygène amenés aux cellules par microcirculation. La TEP peut donc observer et/ou mesurer indirectement l'activité neuronale via l'augmentation régionale du métabolisme ou de la perfusion sanguine par rapport à sa
. '2
consommatIon au repos- .
En TEP, la mesure du débit sanguin cérébral (OSC) est la méthode la plus efficace afin d'associer à une aire cérébrale une fonction particulière. Pour ce faire, le radiopharmaceutique le plus utilisé est l'eau marquée avec de l'oxygène 15 puisque sa courte période de désintégration permet de mesurer le DSC en moins d'une minute tout en procurant des images de très bonne qualité. La soustraction d'images obtenues lors de l'exécution de tâches différentes pennet alors de voir les régions activées par une fonction cérébrale spécifique. L'imagerie radio-isotopique et sa capacité de cartographier l'activité cérébrale a ouvert de
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nombreuses portes aux sciences en général et plus particulièrement aux sciences cognitives[23.24.25.26]. En effet, la TEP permet maintenant l'élaboration de nouveaux projets de recherches en linguistique et en psychologie[27.28.29.30]. De nos jours, il est plus qu'intéressant de constater la grande variété de chercheurs oeuvrant en concert pour la TEP. Enfin, pour améliorer la cartographie cérébrale, les neuroscientistes (physiciens médicaux, physiologistes, radiochimistes, ingénieurs biomédicaux, neuropsychologues, neurologistes ...) doivent partager leurs connaissances afin d'élaborer des techniques de plus en plus précises et d'imaginer de nouveaux paradigmes d'études capables de mettre en valeur de nouvelles fonctions associées à
des régions cérébrales spécifiques.
1.3.2 Applications médicales
La consommation de glucose d'un tissu nous renseigne directement sur la nature de son fonctionnement cellulaire. Un analogue du glucose, le déoxyglucose marqué avec le fluor 18, est utilisé abondamment non seulement en neurologie mais également en psychiatrie et en oncologie31. Une fois les parois cellulaires traversées, le métabolisme de ce traceur s'arrête après sa phosphorylation (une des premières étapes de la glycolyse). Sa concentration dans les tissus est donc proportionnelle à la consommation tissulaire de glucose. Sachant que la consommation en glucose des tumeurs malignes est supérieure àcelle des tumeurs bénignes, le ISF-FDG permet de les diagnostiquer justement sans avoir recours àde biopsies. Ce n'est pas tout, la TEP pennet même de juger du stade évolutif de certains cancers (comme celui de Hodgkin[32.33!) ou de suivre l'efficacité des traitements pharmacologiques ou radiothérapeutiques. Certaines analyses ont même conclu que la TEP engendre des économies importantes suiteà des contre-indications opératoires provenant de l'interprétation des examens TEP concernant le cancer du poumon, le cancer côlorectal, le mélanome métastasique, la maladie de Hodgkin et les cancers cervicaux[34.35].
La TEP étudie également les maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson en traquant un neurotransmetteur qui joue un rôle important dans le comportement moteur et psychologique: la dopamine. Celle-ci est marquée avec du 1sF afin de suivre l'évolution de la maladie de Parkinson et d'évaluer l'efficacité des thérapies substitutives employées comme la greffe de neurones36. Divers psychotropes (comme la cocaïne) marqués avec du 18F ou du II C servent également à détenniner la concentration des sites de transport de la dopamine, paramètre important de la maladie de Parkinson37. Les maladies mentales comme la schizophrénie font aussi partie de projets de recherches en TEP utilisant des neuroleptiques marqués[38.39].
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Les causes les plus fréquentes de l'épilepsie sont les traumatismes crâniens, les tumeurs et les accidents cérébraux vasculaires. La TEP est un outil pré et post-chirurgical et permet de mieux comprendre la pathophysiologie et la neurochimie associées à cette maladie[40,41.421. L'Alzheimer est un trouble neurologique invalidant qui touche environ Il% de la population âgée de 65 ans et plus formant ainsi la quatrième cause de décès chez ce groupe de personnes43. Bien que le diagnostic de cette maladie ne peut être confirmé qu'à un stade avancé (ou même à l'autopsie), plusieurs études TEP sont en cours afin de mieux comprendre la maladie d'Alzheime~44,45,46I. La sclérose en plaques est un autre trouble neurologique dont les causes demeurent toujours inconnues. Bien que l'IRM soit plus performante, la TEP est en mesure de suivre l'activité de cette maladie afin de saisir son expression pathophysiologique ou d'évaluer la réponse thérapeutique47.
La TEP contribue également à l'apport de connaissances au sujet des maladies cérébro-vasculaires telles l'attaque ischémique transitoire, l'anévrisme ou l'accident cérébro-vasculaire (ACY) dans le but éventuel de diagnostiquer de façon plus précoce les personnes à risque[48.49,SO,5I,S21• La TEP permet de caractériser l'hémodynamique cérébrale, laquelle joue un rôle capital dans les manifestations de la migraine, certains maux de tête, la maladie de Moyamoya, 1'hyperventilation ou l'hypocapnie[53,54,551.
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Chapitre 2
L'activation cérébrale
2.1 La neurophysiologie en bref
Le cerveau est constitué d'environ 80-85% de neurones et de glie, l'espace vasculaire occupe 5% de son volume total et le reste de la fraction fonne l'espace extracellulaire. Le neurone est le siège des changements biochimiques et biophysiques produits lors d'une activation cérébrale et constitue l'unité fonctionnelle du système nerveux en générant, en transmettant et en emmagasinant de l' infonnation. Le maintien de l'environnement des quelques mille milliards de neurones du cerveau est géré par les cellules gliales (ou névroglie). Les neurones et les cellules gliales forment le tissu nerveux et fonctionnent ensemble en parfaite harmonie. Les ramifications des vaisseaux sanguins, les artérioles et les veinules, s'unissent pour former les capillaires autorisant ainsi les échanges gazeux et nutritifs entre le sang et les cellules nerveuses du cerveau. Peu importe l'état cérébral (sommeil, éveil, inconscient), il y a toujours de l'activité dans le cerveau sous forme d'échanges de signaux électriques entre les neurones.
2.1.1 L'influx nerveux
Alors que certains neurones du système nerveux central (SNC) n'atteignent pas le mm de longueur, d'autres peuvent s'étirer sur des dizaines de cm. Le signal parcourant le neurone, l'influx nerveux, voyage à des vitesses inégales passant de 0.5 à 130 m par seconde. L'influx nerveux n'est rien d'autre qu'un signal électrique produit par des variations de charges ioniques à travers la membrane cellulaire du neurone. C'est la façon dont il est produit et propagé qui affecte localement le métabolisme énergétique et l'hémodynamique.
Les principales caractéristiques physiques du neurone sont le corps cellulaire et ses prolongements, les dentrites et l'axone (voir figure 5). Le corps cellulaire (de 5 à 135 J.1ITl) contient un noyau entouré de cytoplasme comprenant les organites types comme les mitochondries. L'axone est un long filament qui peut être myélinisé et qui s'unit au corps cellulaire via le cône d'implantation du neurone. La jonction de ce cône avec la première partie du neurone, le segment initial, fonnent la zone de gâchette, l'endroit de production de l'influx nerveux. Les extrémités des terminaisons axonales se nomment boutons terminaux synaptiques
lesquels contiennent plusieurs vésicules
synaptiques renfermant les
neurotransmetteurs. Ces derniers jouent un rôle clef dans la propagation chimique de l'influx nerveux.
..
Potentiel d'action bouton synaptique..
1 1 Zone gâchette..
1 R t - - - -A ..xone Figure 6 Le neurone 8msFigure 7 Le potentiel d'action
OrnV 70rnV seuil -55 rnV
---_._-~
Na. Na. -70 rnV N a . .Au repos, le cytoplasme du neurone affiche une concentration d'anions (ions chargés négativement) supérieure à celle des cations (ions positifs) lui conférant un potentiel d'environ -70 mV. Sous certaines conditions (la réception d'un stimulus par exemple), des canaux de la membrane cellulaire près de la zone de gâchette s'ouvre momentanément pour laisser entrer des ions Na+ qui viennent
dépolariser le cytoplasme du neurone. Si le seuil d'excitabilité est atteint (environ -55 mV), des canaux ioniques réglés par cette tension s'ouvriront soudainement et plusieurs ions Na+ porteront la tension de
la membrane à 30 mV fonnant ainsi ce que l'on appelle un potentiel d'action (PA) ou influx nerveux. Cette production est schématisée à la figure 7. Le PA se dirige alors vers l'extrémité de l'axone· jusqu'au
bouton synaptique en provoquant
chimiquement la libération d'un
neurotransmetteur (synapse chimique) ou en se dirigeant directement vers le ou les neurones voisins (synapse électrique). La propagation des potentiels d'action d'un neurone à un autre se fait de façon unidirectionnelle puisqu'il existe un laps de temps pendant lequel une cellule excitable ne peut générer de potentiels d'action. Cette période réfractaire coïncide avec le retour à l'état de repos assuré par les
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pompes ioniques. La fonction du synapse est de faire suivre l~influxnerveux d'un neuroneàun autre, il constitue le contact fonctionnel des neurones. Puisque la fonction des synapses électriques demeure toujours inconnue dans le cerveau, nous nous attarderons plus longuement sur le fonctionnement des nombreux synapses chimiques cérébraux, là où les neurotransmetteurs ont un rôle prédominant.
Les neurones présynaptique et postsynaptique sont séparés par une fente de quelques dizaines de nanomètres ne permettant pas à l'influx nerveux de passer directement à la zone gâchette de la neurone voisine (postsynaptique). Un autre moyen doit alors être employé afin de traverser le liquide extracellulaire, soit la diffusion d'un neurotransmetteurà travers la fente synaptique. Ce neurotransmetteur sera ensuite capté par des récepteurs situés dans la membrane plasmique du neurone postsynaptique pour venir y déclencher un potentiel gradué. Ce petit potentiel peut provoquer une dépolarisation (excitation) ou une polarisation (inhibition) de la membrane du neurone postsynaptique suite aux types d'interactions chimiques causées par le neurotransmetteur en question. Si la somme spatio-temporelle des potentiels postsynaptiques excitateurs (PPSE) dépasse le seuil d'environ -55 mV, un potentiel d'action est produit dans le neurone postsynaptique et l'influx nerveux reprend sa course folle. Par contre, si le neurotransmetteur provoque 1'hyperpolarisation de la membrane suite à la production d~un potentiel postsynaptique inhibiteur (pPSI)~ la production d'influx nerveux devient plus difficile puisque le potentiel de la membrane devient encore plus négatif s'éloignant donc du seuil de production du PA.
Plusieurs groupes de neurones reliés entre eux forment en quelque sorte, des circuits logiques disposés dans le cortex cérébral de façon stratégique afin de réaliser des tâches spécifiques. Ces groupes jouent des rôles indispensables dans la régulation de l'homéostasie par exemple. D' autres neurones sont spécialisés dans la production de neurotransmetteurs qui influencent la formation de neurotransmetteurs des neurones voisins. On appelle ces phénomènes facilitation et inhibition présynaptiques.
Une fois que le potentiel d'action a traversé un neurone, des pompes à ions doivent alors rétablir la tension au repos du neurone (environ -70 mV). Ce processus comme tous les autres mécanismes biochimiques (élimination des neurotransmetteurs par exemple) prenant place à l'intérieur du neurone requiert de l'énergie sous la forme pratique de molécules
d~adénosine triphosphate (ATP). Ce sont les mitochondries qui oxydent le glucose afin de
• Il est à noter que le voyage de l'influx nerveux le long de l'axone est beaucoup plus rapide et moins coûteux en énergie lorsque l'axone est myélinisée.
