Cycle de vie des méthodes, vers une maîtrise intégrée des performances quantitatives

(1)

Cycle de vie des méthodes,

vers une maîtrise intégrée

des performances quantitatives

Cédric Huberta_{, Pierre Lebrun}b_,

Bruno Boulangerb _{,Philippe Hubert}a

a _{Laboratory of Pharmaceutical Analytical Chemistry, CIRM,}

Department of Pharmacy, University of Liege (ULg), Liège, Belgium

b _{Arlanda S.A., Saint-Georges, Belgium}

Lyon, France – 11 mai 2017

(2)

Plan

1. Cycle de vie des méthodes analytiques

2. Développement et optimisation

Approche Analytical Quality-by-Design (AQbD)

3. Validation

Profil d’exactitude

Confirmation du caractère prédictif

4. Maîtrise des performances quantitatives

(3)

Plan

1. Cycle de vie des méthodes analytiques

2. Développement et optimisation

3. Validation

4. Maîtrise des performances quantitatives

(4)

Cycle de vie

Développement Validation Robustesse Routine Problématique Sélection Re-validation

Méthodes analytiques

4

(5)

Cycle de vie

Développement Validation Robustesse Routine Problématique Sélection Re-validation

Méthodes analytiques : Routine

(6)

Méthodes analytiques : Validation

• Etape “ultime” (GMP, ISO) • Aptitude versus Objectifs • Performances quantitatives

Validation

6

(7)

 International Conference on Harmonisation ICH Q2 R1 (1995 > 2005)

- Texte ICH (Q2A)

"Validation of analytical procedures :

terminology and definition"

- Texte ICH (Q2B) "Validation of analytical procedures : methodology"  International Conference on Harmonisation ICH Q2 R1 (1995 > 2005)

- Texte ICH (Q2A)

- Texte ICH (Q2B) "Validation of analytical procedures : methodology"  International Conference on Harmonisation ICH Q2 R1 (1995 > 2005)

- Texte ICH (Q2A)

- Texte ICH (Q2B) "Validation of analytical procedures : methodology"

Documents...

 Pharmacopées

 Documents FDA

 Washington

 ISO 57025

 ISO 17025

 Eurachem

 SANCO

2002/657/EC

… etc.

Documents...

 Pharmacopées

 Documents FDA

 Washington

 ISO 57025

 ISO 17025

 Eurachem

 SANCO

2002/657/EC

… etc.

Documents...

 Pharmacopées

 Documents FDA

 Washington

 ISO 57025

 ISO 17025

 Eurachem

 SANCO

2002/657/EC

… etc.

Guides

 SFSTP 92

 SFSTP 97

 SFSTP 03

Guides

 SFSTP 92

 SFSTP 97

 SFSTP 03

Guides

 SFSTP 92

 SFSTP 97

 SFSTP 03

Validation

7

(8)

Méthodes analytiques : Validation

Robustesse Routine

8

Vérification performances quantitatives

Cycle de vie

Problématique

Sélection Développement

(9)

Méthodes analytiques : Robustesse

Vérification performances quantitatives Robustesse Routine Validation 9

Cycle de vie

Problématique

(10)

Développement et optimisation

Pharmaceutical Form (PF)

Active Principal Ingredient (API)

Question to analyst

Method Development API / related compounds

Specificity Q b T Drug Formulation PF Specificity? NO Method adjustments YES Validation (PF) Verification of the robustness Routine Report Quality-by-Testing

A

pp

ro

ch

e

Q

b

T

10

(11)

Développement et optimisation

Pharmaceutical Form (PF)

Active Principal Ingredient (API)

Question to analyst

Method Development API / related compounds

Specificity Q b T Drug Formulation PF Specificity? NO Method adjustments YES Validation (PF) Verification of the robustness Routine Unexpected results Analytical issues Report NO Method understanding? NO YES QbD Approach QbD Approach Quality-by-Testing YES 11

A

pp

ro

ch

e

Q

b

T

(12)

Plan

1. Cycle de vie des méthodes analytiques

2. Développement et optimisation

3. Validation

4. Maîtrise des performances quantitatives

(13)

Développement et optimisation

Contexte réglementaire (ICH Q8)

« Quality-by-Design » pour les processus de fabrication Besoins du patient Conception et développement du processus de fabrication Evaluation du risque et élaboration du « Design Space » de fabrication Mise en place de stratégies de contrôle « Analytical Quality-by-Design » Performances requises de la méthode analytique Développement Développement de la méthode Evaluation du Evaluation du risque analytique Mise en place de stratégies de contrôle

(14)

Développement et optimisation

Contexte réglementaire

Problème  Sélection Développement  « Design Space » Vérification des performances  Validation Stratégie de contrôle  Routine Cycle de vie de la méthode analytique « Analytical Quality-by-Design » Performances requises de la méthode analytique Développement Développement de la méthode Evaluation du Evaluation du risque analytique Mise en place de stratégies de contrôle

“Analytical

Target Profile”

“Design Space”

“Validation”

“Control strategy” 14

(15)

15

Contexte réglementaire

International Conference on Harmonization (ICH)

• ICH Q8(R2): Pharmaceutical development

 Quality by Design (QbD)  Design Space (DS)

"travailler au sein du DS n'est pas considéré comme un changement."

ICH Q2(R1): Analytical validation

"La robustesse est une mesure de la capacité d’une méthode à rester inchangée face à des faibles variations délibérées des paramètres

affectant le procédé ou la méthode analytique."

(16)

Développement et optimisation

Phase II (PF) Phase I (API)

C

o

m

p

a

ra

is

o

n

e

n

tr

e

a

p

pr

oc

h

e

Q

b

D

e

t Q

b

T

Quality-by-Design Method understanding? Question to analyst

Robust Method Development Design of Experiments (DoE)

API DESIGN SPACE (DS) PF Specificity? Validation (PF) Control Strategy Routine Stability Studies O O S O O T Analytical issues NO YES

Stability Study Report QbT

Approach

YES

NO

Knowledge Space: API DS

DoE Refined PF DS DoE LEARNING PROCESS 16

(17)

Développement et optimisation

17

Modélisation des comportements chromatographiques par la planification expérimentale.

Plans factoriels complet et fractionnaire Plan central composite Plan optimal (d-optimal) Y = β₀ + β₁×X₁ + β₂×X₂ + … + ε

réponse facteurs erreur

X₁ X₂ X₁ X₂ X₁ X₂ Y X₂ X₁

(18)

Développement et optimisation

18

Sélection d’une réponse

R_S = 1,18 × tR,2 – tR,1 δ₁ + δ₂

Sélection des facteurs

temps X R_S 0 t_R,1 t_R,2 δ₁ δ₂

(19)

Développement et optimisation

19

Sélection d’une réponse Sélection des facteurs

temps

X

t_R

t_R = f(X) _{Facteurs ayant le plus d’effet :} - Phase stationnaire - Modificateur organique - pH - Temps de gradient - Température - … X’ t_R

(20)

Développement et optimisation

20 - log(k) k = (t_R-t₀)/t₀ - log(ω_{/2 gauche}) - log(ω_{/2 droite}) Réponses modélisées

(équation linéaires multiples)

p.ex. temps de gradient (t_G) et pH

log(k) = β₀ + β₁·t_G + β₃·t_G2 _{+ β} 4·pH + β₅·pH2 _{+ β} 6·pH3 + β7·pH4 + β₈·t_G·pH + ε Modèles mathématiques - S = t_R,début – t_R,fin - R_S - Temps d’analyse … Critères optimisés S t_R,2 t_R,1 t₀

(21)

Développement et optimisation

21 temps S 0 P(S > 0) = 85% t_R tE tB t_R Simulations de Monte-Carlo SS > 0= t_B - t_E

(22)

Analytical Quality-by-Design

22

X

P(S > 0)

π

Le design space  zone de probabilité de succès

Domaine expérimental

= (β₁,…,β₁₀, ε)

(23)

Analytical Quality-by-Design

23 9 composés : Prazepam (IS) CBDA, CBGA CBD, CBG THCA, d9-THC,d8-THC CBN Facteurs Niveaux pH 2,6 4,45 6,3 8,15 10 T_G (min, %_ini95%) 10 20 30 %_ini(MeOH) 5 40 75

Plan factoriel complet

t_R prédits (min) t R e xp . (m in ) R é si du s (m in ) t_R prédits (min) XBridge C18 150 mm × 4.6mm, 5µm

(24)

24

Analytical Quality-by-Design

p ra ze p a m _CBDA CBGA C B D C B G THCA CBN d9-THC d8-THC 3 5 7 9 pH 3 5 pH 7 9 %_ini 10 30 50 70 %_ini 10 30 50 70 10 20 30 t_G 10 20 30 0 0,2 0,4 P (S > 0 )

Condition optimale: pH 5.2 - %_ini = 68% - t_G = 30 mintG

(25)

25

• Incertitude estimée

• Plan d’expériences

• CMP

• CQA

• Réponses

• Modèle statistique

Méthodologie DoE-DS :

R é p on se Facteur Limite prédiction Intervalle de prédiction à 95% Domaine expérimental DS

P. Lebrun et al., J. Biopharm. Stat., 2013

(26)

Plan

1. Cycle de vie des méthodes analytiques

2. Développement et optimisation

3. Validation

4. Maîtrise des performances quantitatives

(27)

Résultats analytiques

en unité de concentration (ex.: µg/ml) ou quantité (ex.: µg)

Utiliser pour prendre des

décisions critiques

• Mise sur le marché • Shelf life

• Etudes PK

• Etat d’un patient • …

Réaliser seulement

1 analyse

et non pas 100 analyses

du même échantillon pour prendre une décision …

Analyses de routine

Validation

(28)

Résultats analytiques

en unité de concentration (ex.: µg/ml) ou quantité (ex.: µg)

Utiliser pour prendre des

décisions critiques

• Mise sur le marché • Shelf life

• Etudes PK

• Etat d’un patient • …

Doivent être fiables !

Analyses de routine

Le budget d’erreurs de la méthode

est-il acceptable ?

28

(29)

µ

_T

x

_i

x_i = µ_T + Erreurs

X_i = résultat observé µ_T = vraie valeur inconnue

Acceptable ?

29

(30)

X_m = moyenne des

résultats observés µT = vraie valeur inconnue

µ

_T

x

_m

_{Erreur aléatoire}

Erreur systématique

Inconnue lors des analyses de routine

30

(31)

X_m = moyenne des

résultats observés µT = vraie valeur inconnue

µ

_T

x

_m X_i X_i = résultat observé Erreur totale x_i = µ_T + Erreurs

Erreur systématique

Erreur aléatoire

31

Erreurs analytiques

(32)

Exactitude

(ICH Q2R1 – ISO 5725 – SFSTP)

L’exactitude d’une procédure analytique exprime l’étroitesse de l'accord entre la valeur conventionnellement vraie, ou comme valeur de référence, et la valeur trouvée.

L’erreur totale est en parfait accord avec la définition de

l’exactitude.

L’erreur totale est donc le bon critère de décision pour

accepter la validité d’une méthode analytique avant son

utilisation en routine.

D. Kringle et al.,Pharma.Research, 24, (2007) 1157

32

(33)

Objectif de la validation

est de donner au laboratoire ainsi qu’aux instances

réglementaires des garanties que chaque résultat qui sera obtenu en routine sera suffisamment proche de la vraie

valeur inconnue de l’analyte dans l’échantillon.









_min





P

X

_i



µ

_T





π_min= probabilité minimum qu’un résultat sera inclus dans ± 

= limites d’acceptation prédéfinies

E. Rozet et al., J. Chromatogr.A, 1158 (2007) 126

33



_T   __T _ _



(34)

0 Conc. % Biais 



-



= limites d’acceptation par exemple 5 % Biais + Variance Expériences de Validation Bias + Variance Expériences de Validation 2 , 2 , ˆ ˆ_W _j  _B _j   Fidélité Intermediaire . . ˆ _j _j j µ x biais   Biais Expériences de Validation 



__,_



Pr



x

_i



µ







/



ˆ

,



ˆ







Intervalle prédictif avec un risque connu

Erreur totale

(

)

100 







i IP i c B

x

s

k

x

TL

34

Profil d’exactitude

(35)

L’objectif de la validation est l’évaluation de la

probabilité que chaque futur résultat soit inclus dans les limites d’acceptations.

 Sur la base des estimations du biais et de la fidélité.





_min ˆ , ˆ _







ˆ

,



ˆ





P

X

i



T





E

35

Objectif de la validation

(36)





_min ˆ , ˆ _







ˆ

,



ˆ





P

X

i



T





E

Exactitude (erreur totale) attendue de chaque futur résultat

36

(37)





_min ˆ , ˆ _







ˆ

,



ˆ





P

X

i



T





E

Exactitude (erreur totale) attendue de chaque futur résultat

Estimateurs des performances de la méthode obtenus en

phase de validation

Lien manquant

37

(38)

Objectifs (routine)

 Chaque futur résultat individuel / pas les résultats antérieurs.

 Futurs résultats / pas sur les performances de la méthode.

 Performances passées de la méthode sont sans intérêt pour prendre une décision même s’il s’agit d’une source d’informations utiles sur la méthode.

 Important de clarifier la façon dont la décision sera prise sur la base des résultats disponibles.

38

Résumé des objectifs

(39)

IT =



± k.(







_

)

IC =



± k.



Intervalles

 Intéressants car englobent les erreurs systématique et

aléatoire (= erreur total).

 Intervalle de confiance

 Descriptif des résultats passés  Centré sur la moyenne

 Intervalle de tolérance

 Prédictif des futurs résultats

 Considère l’incertitude sur la moyenne

39

Outils de décision

(40)

-Expectation Tolerance Interval (



TI) permet de prédire où

chaque futur résultat a des chances de se trouver (Wald, 1942).





_T



_

_T

_

_



Limites d’acceptation Intervalle de tolérance

 Si le



-expectation tolerance interval est inclus dans les limites d’acceptation, alors la probabilité que chaque futur résultat soit dans les limites d’acceptation est au moins de



(ex. 80%).

B. Boulanger et al., J. Chromatogr. B, 877 (2009) 2235

40

Intervalles de tolérance

(41)

Confirmation du caractère prédictif

41

Lévonorgestrel (proportion (β) : 95%)

Méthode Fonction de réponse (matrice) Concentration (ng/mL) Limite inférieure de β (%) Limite supérieure de β (%) LC-UV 1 Régression linéaire 30 500 - 19,1 - 5,4 25,2 5,6 2 Régression linéaire après transformation Log

30 500 - 7,2 - 4,5 10,4 7,5 3 Régression linéaire pondérée (1/X) 30 500 - 7,5 - 5,2 10,5 5,4 1) 2) 3)

(42)

42 30 ng/mL 500 ng/mL 98% 99% 99%

Routine : 252 QC (m = 21; n = 6 ; k = 2)

1) 2) 3) 99% 85% 93% 93% 94% 98% 94%

C. Hubert et al., Journal of Chromatography A, 2007

(43)

43

Gestion du risque

quantitatif du processus

analytique

Gestion du risque

qualitatif du processus

analytique

Empirique Surface de réponse Design Space

99%

(44)

Plan

1. Cycle de vie des méthodes analytiques

2. Développement et optimisation

3. Validation

4. Maîtrise des performances quantitatives

(45)

45

Vers une approche intégrée

Définition de l’espace opérationnel

Glucosamine / galactosamine dans plasma humain (SPE-UHPLC-MS/MS)

• CMPs : ACN, pH, T.

• Acquity BEH Amide 2,1x100 mm (1,7 μm) • Custom central composite DoE (n = 15)

• CQAs : S_{all compounds} > 0,2 min et T_run < 30 min.

0.2 0.4 0.6 0.8 80 82 84 86 88 90 5 6 7 8 9 10 80 82 84 86 88 90 5 6 7 8 9 10 X.ACN pH ACN = 88,5% pH = 5,75 T = 50°C

(46)

46

Vers une approche intégrée

Protocole de validation de l’espace opérationnel (T = 50°C)

: Condition optimale : Nombre de répétition

Bleu : 1 Blanc : 2 Rouge : 3

Condition optimale : 86% ACN / pH : 6 / 50°C

SC

pH : 5,25 – 6,75

(47)

47

Vers une approche intégrée

Condition optimale : 86% ACN / pH : 6 / 50°C

SC SV

(48)

48

Vers une approche intégrée

Condition optimale : 86% ACN / pH : 6 / 50°C

Niveau de concentration 1 (25 ng/mL)

A la condition optimale : SC, duplicat SV, triplicat

SC

SV

(49)

49

Vers une approche intégrée

: Condition optimale : Nombre de répétition Bleu : 1 Blanc : 2 Rouge : 3 A la condition optimale : SC : duplicat SV : triplicat

Design du protocole de validation :

3 séries X 3 répétitions / niv.

(50)

50

Vers une approche intégrée

(51)

51

Vers une approche intégrée

Condition optimale : 86% ACN / pH : 6 / 50°C

(52)

52

Vers une approche intégrée

Probabilité de succès

Y = β₀ + β₁ × pH + β₂ × ACN + β₃ × concentration + β₄ × pH × ACN + β₅ × concentration × pH + β₆ × concentration × ACN + ε

Glucosamine (25 à 500 ng/mL) :

(53)

53

Vers une approche intégrée

Validation de l’espace opérationnel

Glucosamine (condition optimale)

Validation à partir des données Validation à partir des données acquises acquises sur tous le domaine à la condition optimale (classique)

(54)

54

Vers une approche intégrée

(55)

Conclusions

55

 La méthodologie DOE-DS permet la modélisation de comportements chromatographiques

 L’étude de la propagation de l’erreur de prédiction permet de définir le design space (AQbD).

 Cette méthodologie globale permet le développement de méthodes chromatographiques optimales et robustes.

(56)

56

 L’erreur total (exactitude) est le bon critère de décision pour accepter l’aptitude d’une méthode à quantifier (en routine).

 La qualité des futurs résultats (≈ ) doit être l’objectif et non pas les performances passées de la méthode.

 Le



-expectation tolerance interval répond à cet objectif.  Dans ces conditions, les risques sont connus au terme de

la validation.

(57)

57

 L’intégration des étapes d’optimisation et validation en un seul exercice est possible.

 L’évaluation approfondie du coût du DS quantitatif devra encore être réalisée (nombres expériences versus la somme des expériences d’optimisation et de validation).

 La vérification du caractère prédictif de l’approche pour différentes conditions de l’espace opérationnel

 L’application à d’autres cas d’étude et à d’autres techniques séparatives

(58)