HAL Id: dumas-01877984
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Étude de la toxicité de l’association BRAF et MEK
inhibiteurs instaurée rapidement après un traitement
par immunothérapie de type anti-PD1 dans le mélanome
métastatique
Gladys Guichard
To cite this version:
Gladys Guichard. Étude de la toxicité de l’association BRAF et MEK inhibiteurs instaurée rapidement après un traitement par immunothérapie de type anti-PD1 dans le mélanome métastatique. Sciences du Vivant [q-bio]. 2017. �dumas-01877984�
Etude de la toxicité de l'association BRAF et MEK inhibiteurs
instaurée rapidement après un traitement par immunothérapie de type
anti-PD1 dans le mélanome métastatique
T H È S E A R T I C L E
Présentée et publiquement soutenue devant
LA FACULTÉ DE MÉDECINE DE MARSEILLE
Le 13 Octobre 2017
Par Madame Gladys GUICHARD
Née le 4 décembre 1989 à Venissieux (69)
Pour obtenir le grade de Docteur en Médecine
D.E.S. de DERMATOLOGIE & VÉNÉRÉOLOGIE
Membres du Jury de la Thèse :
Monsieur le Professeur GROB Jean-Jacques
Président
Monsieur le Professeur SALAS Sébastien
Assesseur
Madame le Professeur GAUDY-MARQUESTE Caroline
Assesseur
Etude de la toxicité de l'association BRAF et MEK inhibiteurs
instaurée rapidement après un traitement par immunothérapie de type
anti-PD1 dans le mélanome métastatique
T H È S E A R T I C L E
Présentée et publiquement soutenue devant
LA FACULTÉ DE MÉDECINE DE MARSEILLE
Le 13 Octobre 2017
Par Madame Gladys GUICHARD
Née le 4 décembre 1989 à Venissieux (69)
Pour obtenir le grade de Docteur en Médecine
D.E.S. de DERMATOLOGIE & VÉNÉRÉOLOGIE
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*pour le Secteur Nord : Stéphane BERDAH
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CHAMPSAUR Pierre GIORGI Roch MOUTARDIER Vincent
CHANEZ Pascal GIOVANNI Antoine MUNDLER Olivier
CHARAFFE-JAUFFRET
Emmanuelle GIRARD Nadine NAUDIN Jean
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OUAFIK L'Houcine RIDINGS Bernard Surnombre THOMAS Pascal
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PAPAZIAN Laurent ROCHWERGER Richard TROPIANO Patrick
PAROLA Philippe ROLL Patrice TSIMARATOS Michel
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PELLETIER Jean SALAS Sébastien VIDAL Vincent
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PIARROUX Renaud SARLES/PHILIP Nicole VITON Jean-Michel
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PRAG
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ALTAVILLA Annagrazia BURKHART Gary
MAITRE DE CONFERENCES DES UNIVERSITE - PRATICIEN HOSPITALIER
ACHARD Vincent FABRE Alexandre MOTTOLA GHIGO Giovanna
ANDRE Nicolas FOUILLOUX Virginie NGUYEN PHONG Karine
ANGELAKIS Emmanouil FRERE Corinne NINOVE Laetitia
ATLAN Catherine GABORIT Bénédicte NOUGAIREDE Antoine
BACCINI Véronique GASTALDI Marguerite OUDIN Claire
BARTHELEMY Pierre GAUDY/MARQUESTE Caroline OVAERT Caroline
BARTOLI Christophe GELSI/BOYER Véronique PAULMYER/LACROIX Odile
BEGE Thierry GIUSIANO Bernard PERRIN Jeanne
BELIARD Sophie GIUSIANO COURCAMBECK Sophie RANQUE Stéphane
BERBIS Julie GOURIET Frédérique REY Marc
BERGE-LEFRANC Jean-Louis GRAILLON Thomas ROBAGLIA/SCHLUPP Andrée
BEYER-BERJOT Laura GREILLIER Laurent ROBERT Philippe
BOUCRAUT Joseph GRISOLI Dominique SABATIER Renaud
BOULAMERY Audrey GUIDON Catherine SARI-MINODIER Irène
BOULLU/CIOCCA Sandrine HAUTIER/KRAHN Aurélie SARLON-BARTOLI Gabrielle
BUFFAT Christophe HRAIECH Sami SAVEANU Alexandru
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CAMILLERI Serge KASPI-PEZZOLI Elise SOULA Gérard
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CASSAGNE Carole L'OLLIVIER Coralie TOGA Isabelle
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COZE Carole LAFAGE/POCHITALOFF-HUVALE Marina TROUSSE Delphine
DADOUN Frédéric (disponibilité) LAGIER Aude VALLI Marc
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DEGEORGES/VITTE Joëlle LEVY/MOZZICONACCI Annie VION-DURY Jean
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MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES
(mono-appartenants)
ABU ZAINEH Mohammad DESNUES Benoît STEINBERG Jean-Guillaume
BARBACARU/PERLES T. A. LIMERAT/BOUDOURESQUE Françoise THOLLON Lionel
BERLAND/BENHAIM Caroline MARANINCHI Marie THIRION Sylvie
BERAUD/JUVEN Evelyne (retraite
octobre 2016) MERHEJ/CHAUVEAU Vicky
BOUCAULT/GARROUSTE Françoise MINVIELLE/DEVICTOR Bénédicte
BOYER Sylvie POGGI Marjorie
DEGIOANNI/SALLE Anna RUEL Jérôme
MAITRE DE CONFERENCES DES UNIVERSITES DE MEDECINE
GENERALE
MAITRES DE CONFERENCES ASSOCIES DE MEDECINE GENERALE à MI-TEMPS ADNOT Sébastien BARGIER Jacques BONNET Pierre-André CALVET-MONTREDON Céline GUIDA Pierre JANCZEWSKI Aurélie
MAITRE DE CONFERENCES ASSOCIE à MI-TEMPS
PROFESSEURS ET MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES - PRATICIENS HOSPITALIERS PROFESSEURS ASSOCIES, MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES (mono-appartenants)
ANATOMIE 4201 ANTHROPOLOGIE 20
CHAMPSAUR Pierre (PU-PH) ADALIAN Pascal (PR)
LE CORROLLER Thomas (PU-PH)
PIRRO Nicolas (PU-PH) DEGIOANNI/SALLE Anna (MCF)
LAGIER Aude (MCU-PH) BACTERIOLOGIE-VIROLOGIE ; HYGIENE HOSPITALIERE 4501
THOLLON Lionel (MCF) (60ème section) CHARREL Rémi (PU PH)
DRANCOURT Michel (PU-PH) FENOLLAR Florence (PU-PH) FOURNIER Pierre-Edouard (PU-PH) ANATOMIE ET CYTOLOGIE PATHOLOGIQUES 4203 NICOLAS DE LAMBALLERIE Xavier (PU-PH)
LA SCOLA Bernard (PU-PH)
CHARAFE/JAUFFRET Emmanuelle (PU-PH) RAOULT Didier (PU-PH)
DANIEL Laurent (PU-PH)
FIGARELLA/BRANGER Dominique (PU-PH) ANGELAKIS Emmanouil (MCU-PH)
GARCIA Stéphane (PU-PH) GOURIET Frédérique (MCU-PH)
XERRI Luc (PU-PH) NOUGAIREDE Antoine (MCU-PH)
NINOVE Laetitia (MCU-PH) DALES Jean-Philippe (MCU-PH)
GIUSIANO COURCAMBECK Sophie (MCU PH) CHABRIERE Eric (PR) (64ème section)
LABIT/BOUVIER Corinne (MCU-PH) LEVASSEUR Anthony (PR) (64ème section)
MAUES DE PAULA André (MCU-PH) DESNUES Benoit (MCF) ( 65ème section )
SECQ Véronique (MCU-PH) MERHEJ/CHAUVEAU Vicky (MCF) (87ème section)
BIOCHIMIE ET BIOLOGIE MOLECULAIRE 4401 ANESTHESIOLOGIE ET REANIMATION CHIRURGICALE ;
MEDECINE URGENCE 4801 BARLIER/SETTI Anne (PU-PH) ENJALBERT Alain (PU-PH)
ALBANESE Jacques (PU-PH) GABERT Jean (PU-PH)
AUFFRAY Jean-Pierre (PU-PH) Surnombre GUIEU Régis (PU-PH)
BRUDER Nicolas (PU-PH) OUAFIK L'Houcine (PU-PH)
KERBAUL François (PU-PH)
LEONE Marc (PU-PH) BUFFAT Christophe (MCU-PH)
MARTIN Claude (PU-PH) Surnombre MOTTOLA GHIGO Giovanna (MCU-PH)
MICHEL Fabrice (PU-PH) SAVEANU Alexandru (MCU-PH)
MICHELET Pierre (PU-PH) PAUT Olivier (PU-PH)
GUIDON Catherine (MCU-PH) VELLY Lionel (MCU-PH)
ANGLAIS 11 BIOLOGIE CELLULAIRE 4403
BRANDENBURGER Chantal (PRCE) ROLL Patrice (PU-PH)
BURKHART Gary (PAST) GASTALDI Marguerite (MCU-PH)
KASPI-PEZZOLI Elise (MCU-PH) LEVY/MOZZICONNACCI Annie (MCU-PH) BIOLOGIE ET MEDECINE DU DEVELOPPEMENT ROBAGLIA/SCHLUPP Andrée (MCU-PH) ET DE LA REPRODUCTION ; GYNECOLOGIE MEDICALE 5405
METZLER/GUILLEMAIN Catherine (PU-PH)
PERRIN Jeanne (MCU-PH)
BIOPHYSIQUE ET MEDECINE NUCLEAIRE 4301 CARDIOLOGIE 5102
GUEDJ Eric (PU-PH) AVIERINOS Jean-François (PU-PH)
GUYE Maxime (PU-PH) BONELLO Laurent (PU PH)
MUNDLER Olivier (PU-PH) BONNET Jean-Louis (PU-PH)
TAIEB David (PU-PH) CUISSET Thomas (PU-PH)
DEHARO Jean-Claude (PU-PH) BELIN Pascal (PR) (69ème section) FRAISSE Alain (PU-PH) Disponibilité RANJEVA Jean-Philippe (PR) (69ème section) FRANCESCHI Frédéric (PU-PH)
HABIB Gilbert (PU-PH)
CAMMILLERI Serge (MCU-PH) PAGANELLI Franck (PU-PH)
VION-DURY Jean (MCU-PH) THUNY Franck (PU-PH)
BARBACARU/PERLES Téodora Adriana (MCF) (69ème section) CHIRURGIE DIGESTIVE 5202
BERDAH Stéphane (PU-PH) HARDWIGSEN Jean (PU-PH)
BIOSTATISTIQUES, INFORMATIQUE MEDICALE LE TREUT Yves-Patrice (PU-PH) Surnombre ET TECHNOLOGIES DE COMMUNICATION 4604 SASTRE Bernard (PU-PH) Surnombre
SIELEZNEFF Igor (PU-PH) CLAVERIE Jean-Michel (PU-PH) Surnombre
GAUDART Jean (PU-PH) BEYER BERJOT Laura (MCU-PH)
GIORGI Roch (PU-PH)
CHAUDET Hervé (MCU-PH) CHIRURGIE GENERALE 5302
DUFOUR Jean-Charles (MCU-PH)
GIUSIANO Bernard (MCU-PH) DELPERO Jean-Robert (PU-PH)
MANCINI Julien (MCU-PH) MOUTARDIER Vincent (PU-PH)
SOULA Gérard (MCU-PH) SEBAG Frédéric (PU-PH)
TURRINI Olivier (PU-PH) ABU ZAINEH Mohammad (MCF) (5ème section)
CHIRURGIE ORTHOPEDIQUE ET TRAUMATOLOGIQUE 5002
ARGENSON Jean-Noël (PU-PH) CHIRURGIE INFANTILE 5402
BLONDEL Benjamin (PU-PH)
CURVALE Georges (PU-PH) ALESSANDRINI Pierre (PU-PH) Surnombre
FLECHER Xavier (PU PH) GUYS Jean-Michel (PU-PH)
PARRATTE Sébastien (PU-PH) JOUVE Jean-Luc (PU-PH)
ROCHWERGER Richard (PU-PH) LAUNAY Franck (PU-PH)
TROPIANO Patrick (PU-PH) MERROT Thierry (PU-PH)
VIEHWEGER Heide Elke (PU-PH)
CANCEROLOGIE ; RADIOTHERAPIE 4702
BERTUCCI François (PU-PH) CHIRURGIE MAXILLO-FACIALE ET STOMATOLOGIE 5503
CHINOT Olivier (PU-PH)
COWEN Didier (PU-PH) CHOSSEGROS Cyrille (PU-PH)
DUFFAUD Florence (PU-PH) GUYOT Laurent (PU-PH)
GONCALVES Anthony PU-PH) HOUVENAEGHEL Gilles (PU-PH)
MARANINCHI Dominique (PU-PH) Surnombre SALAS Sébastien (PU-PH)
VIENS Patrice (PU-PH) SABATIER Renaud (MCU-PH)
CHIRURGIE THORACIQUE ET CARDIOVASCULAIRE 5103 CHIRURGIE PLASTIQUE,
RECONSTRUCTRICE ET ESTHETIQUE ; BRÛLOLOGIE 5004 COLLART Frédéric (PU-PH)
D'JOURNO Xavier (PU-PH) CASANOVA Dominique (PU-PH)
DODDOLI Christophe (PU-PH) LEGRE Régis (PU-PH)
GARIBOLDI Vlad (PU-PH)
MACE Loïc (PU-PH) HAUTIER/KRAHN Aurélie (MCU-PH)
THOMAS Pascal (PU-PH)
FOUILLOUX Virginie (MCU-PH) GRISOLI Dominique (MCU-PH) TROUSSE Delphine (MCU-PH)
CHIRURGIE VASCULAIRE ; MEDECINE VASCULAIRE 5104
GASTROENTEROLOGIE ; HEPATOLOGIE ; ADDICTOLOGIE 5201 ALIMI Yves (PU-PH)
AMABILE Philippe (PU-PH) BARTHET Marc (PU-PH)
BARTOLI Michel (PU-PH) BERNARD Jean-Paul (PU-PH)
MAGNAN Pierre-Edouard (PU-PH) BOTTA-FRIDLUND Danielle (PU-PH)
PIQUET Philippe (PU-PH) DAHAN-ALCARAZ Laetitia (PU-PH)
GEROLAMI-SANTANDREA René (PU-PH)
SARLON BARTOLI Gabrielle (MCU PH) GRIMAUD Jean-Charles (PU-PH)
LAUGIER René (PU-PH) HISTOLOGIE, EMBRYOLOGIE ET CYTOGENETIQUE 4202 SEITZ Jean-François (PU-PH)
VITTON Véronique (PU-PH) GRILLO Jean-Marie (PU-PH) Surnombre
LEPIDI Hubert (PU-PH) ACHARD Vincent (MCU-PH)
GENETIQUE 4704
DERMATOLOGIE - VENEREOLOGIE 5003 BEROUD Christophe (PU-PH)
BERBIS Philippe (PU-PH) LEVY Nicolas (PU-PH)
GROB Jean-Jacques (PU-PH) MONCLA Anne (PU-PH)
RICHARD/LALLEMAND Marie-Aleth (PU-PH) SARLES/PHILIP Nicole (PU-PH)
GAUDY/MARQUESTE Caroline (MCU-PH) KRAHN Martin (MCU-PH)
NGYUEN Karine (MCU-PH) TOGA Caroline (MCU-PH)
ENDOCRINOLOGIE ,DIABETE ET MALADIES METABOLIQUES ; ZATTARA/CANNONI Hélène (MCU-PH) GYNECOLOGIE MEDICALE 5404
BRUE Thierry (PU-PH) CASTINETTI Frédéric (PU-PH) NICCOLI/SIRE Patricia (PU-PH)
GYNECOLOGIE-OBSTETRIQUE ; GYNECOLOGIE MEDICALE 5403
EPIDEMIOLOGIE, ECONOMIE DE LA SANTE ET PREVENTION 4601 AGOSTINI Aubert (PU-PH)
AUQUIER Pascal (PU-PH) BOUBLI Léon (PU-PH)
BOYER Laurent (PU-PH) BRETELLE Florence (PU-PH)
CHABOT Jean-Michel (PU-PH) CARCOPINO-TUSOLI Xavier (PU-PH)
GENTILE Stéphanie (PU-PH) COURBIERE Blandine (PU-PH)
SAMBUC Roland (PU-PH) CRAVELLO Ludovic (PU-PH)
THIRION Xavier (PU-PH) D'ERCOLE Claude (PU-PH)
BERBIS Julie (MCU-PH)
LAGOUANELLE/SIMEONI Marie-Claude (MCU-PH)
MINVIELLE/DEVICTOR Bénédicte (MCF)(06ème section) TANTI-HARDOUIN Nicolas (PRAG)
IMMUNOLOGIE 4703 HEMATOLOGIE ; TRANSFUSION 4701
KAPLANSKI Gilles (PU-PH) BLAISE Didier (PU-PH)
MEGE Jean-Louis (PU-PH) COSTELLO Régis (PU-PH)
OLIVE Daniel (PU-PH) CHIARONI Jacques (PU-PH)
VIVIER Eric (PU-PH) GILBERT/ALESSI Marie-Christine (PU-PH)
MORANGE Pierre-Emmanuel (PU-PH)
FERON François (PR) (69ème section) VEY Norbert (PU-PH)
BOUCRAUT Joseph (MCU-PH) BACCINI Véronique (MCU-PH)
DEGEORGES/VITTE Joëlle (MCU-PH) CALAS/AILLAUD Marie-Françoise (MCU-PH)
DESPLAT/JEGO Sophie (MCU-PH) FRERE Corinne (MCU-PH)
ROBERT Philippe (MCU-PH) GELSI/BOYER Véronique (MCU-PH)
VELY Frédéric (MCU-PH) LAFAGE/POCHITALOFF-HUVALE Marina (MCU-PH)
BERAUD/JUVEN Evelyne (MCF) 65ème section) (retraite octobre 2016)
POGGI Marjorie (MCF) (64ème section)
MEDECINE LEGALE ET DROIT DE LA SANTE 4603
LEONETTI Georges (PU-PH)
PELISSIER/ALICOT Anne-Laure (PU-PH) MALADIES INFECTIEUSES ; MALADIES TROPICALES 4503 PIERCECCHI/MARTI Marie-Dominique (PU-PH)
BROUQUI Philippe (PU-PH) BARTOLI Christophe (MCU-PH)
PAROLA Philippe (PU-PH)
STEIN Andréas (PU-PH) BERLAND/BENHAIM Caroline (MCF) (1ère section)
LAGIER Jean-Christophe (MCU-PH)
MILLION Matthieu (MCU-PH) MEDECINE PHYSIQUE ET DE READAPTATION 4905
MEDECINE INTERNE ; GERIATRIE ET BIOLOGIE DU BENSOUSSAN Laurent (PU-PH) VIEILLISSEMENT ; MEDECINE GENERALE ; ADDICTOLOGIE 5301 DELARQUE Alain (PU-PH)
BONIN/GUILLAUME Sylvie (PU-PH) VITON Jean-Michel (PU-PH)
DISDIER Patrick (PU-PH)
DURAND Jean-Marc (PU-PH)
FRANCES Yves (PU-PH) Surnombre MEDECINE ET SANTE AU TRAVAIL 4602
GRANEL/REY Brigitte (PU-PH)
HARLE Jean-Robert (PU-PH) BOTTA Alain (PU-PH) Surnombre
ROSSI Pascal (PU-PH) LEHUCHER/MICHEL Marie-Pascale (PU-PH)
SCHLEINITZ Nicolas (PU-PH
SERRATRICE Jacques (PU-PH) disponibilité BERGE-LEFRANC Jean-Louis (MCU-PH) SARI/MINODIER Irène (MCU-PH) EBBO Mikael (MCU-PH)
GENTILE Gaëtan (MCF Méd. Gén. Temps plein) NEPHROLOGIE 5203
FILIPPI Simon (PR associé Méd. Gén. à mi-temps) BERLAND Yvon (PU-PH) BRUNET Philippe (PU-PH) ADNOT Sébastien (MCF associé Méd. Gén. à mi-temps) BURTEY Stépahne (PU-PH) BARGIER Jacques (MCF associé Méd. Gén. À mi-temps) DUSSOL Bertrand (PU-PH) BONNET Pierre-André (MCF associé Méd. Gén à mi-temps) MOAL Valérie (PU-PH) CALVET-MONTREDON Céline (MCF associé Méd. Gén. à temps plein)
GUIDA Pierre (MCF associé Méd. Gén. à mi-temps) JOURDE CHICHE Noémie (MCU PH)
NUTRITION 4404 NEUROCHIRURGIE 4902
DARMON Patrice (PU-PH) DUFOUR Henry (PU-PH)
RACCAH Denis (PU-PH) FUENTES Stéphane (PU-PH)
VALERO René (PU-PH) REGIS Jean (PU-PH)
ROCHE Pierre-Hugues (PU-PH) SCAVARDA Didier (PU-PH) ATLAN Catherine (MCU-PH)
BELIARD Sophie (MCU-PH) CARRON Romain (MCU PH)
GRAILLON Thomas (MCU PH) MARANINCHI Marie (MCF) (66ème section)
NEUROLOGIE 4901 ONCOLOGIE 65 (BIOLOGIE CELLULAIRE)
ATTARIAN Sharham (PU PH)
CHABANNON Christian (PR) (66ème section) AUDOIN Bertrand (PU-PH)
SOBOL Hagay (PR) (65ème section) AZULAY Jean-Philippe (PU-PH)
CECCALDI Mathieu (PU-PH) EUSEBIO Alexandre (PU-PH) OPHTALMOLOGIE 5502 FELICIAN Olivier (PU-PH)
PELLETIER Jean (PU-PH)
DENIS Danièle (PU-PH) POUGET Jean (PU-PH) Surnombre
HOFFART Louis (PU-PH) MATONTI Frédéric (PU-PH)
RIDINGS Bernard (PU-PH) Surnombre PEDOPSYCHIATRIE; ADDICTOLOGIE 4904
DA FONSECA David (PU-PH)
POINSO François (PU-PH)
OTO-RHINO-LARYNGOLOGIE 5501
PHARMACOLOGIE FONDAMENTALE -
DESSI Patrick (PU-PH) PHARMACOLOGIE CLINIQUE; ADDICTOLOGIE 4803
FAKHRY Nicolas (PU-PH)
GIOVANNI Antoine (PU-PH) BLIN Olivier (PU-PH)
LAVIEILLE Jean-Pierre (PU-PH) FAUGERE Gérard (PU-PH)
NICOLLAS Richard (PU-PH) MICALLEF/ROLL Joëlle (PU-PH)
TRIGLIA Jean-Michel (PU-PH) SIMON Nicolas (PU-PH)
DEVEZE Arnaud (MCU-PH) Disponibilité BOULAMERY Audrey (MCU-PH)
VALLI Marc (MCU-PH) REVIS Joana (MAST) (Orthophonie) (7ème Section)
ROMAN Stéphane (Professeur associé des universités mi-temps)
PHILOSPHIE 17
PARASITOLOGIE ET MYCOLOGIE 4502
LE COZ Pierre (PR) (17ème section) DESSEIN Alain (PU-PH)
PIARROUX Renaud (PU-PH) ALTAVILLA Annagrazia (PR Associé à mi-temps)
CASSAGNE Carole (MCU-PH) L’OLLIVIER Coralie (MCU-PH) MARY Charles (MCU-PH) RANQUE Stéphane (MCU-PH) TOGA Isabelle (MCU-PH)
PEDIATRIE 5401 PHYSIOLOGIE 4402
CHAMBOST Hervé (PU-PH) BARTOLOMEI Fabrice (PU-PH)
DUBUS Jean-Christophe (PU-PH) BREGEON Fabienne (PU-PH)
GIRAUD/CHABROL Brigitte (PU-PH) CHAUVEL Patrick (PU-PH) Surnombre
MICHEL Gérard (PU-PH) JOLIVET/BADIER Monique (PU-PH)
MILH Mathieu (PU-PH) MEYER/DUTOUR Anne (PU-PH)
REYNAUD Rachel (PU-PH)
SARLES Jacques (PU-PH) BARTHELEMY Pierre (MCU-PH)
TSIMARATOS Michel (PU-PH) BOULLU/CIOCCA Sandrine (MCU-PH)
DADOUN Frédéric (MCU-PH) (disponibilité)
COZE Carole (MCU-PH) DELLIAUX Stéphane (MCU-PH)
FABRE Alexandre (MCU-PH) GABORIT Bénédicte (MCU-PH)
OUDIN Claire (MCU-PH) REY Marc (MCU-PH)
OVAERT Caroline (MCU-PH) TREBUCHON/DA FONSECA Agnès (MCU-PH)
PSYCHIATRIE D'ADULTES ; ADDICTOLOGIE 4903 LIMERAT/BOUDOURESQUE Françoise (MCF) (40ème section) RUEL Jérôme (MCF) (69ème section)
AZORIN Jean-Michel (PU-PH) STEINBERG Jean-Guillaume (MCF) (66ème section)
BAILLY Daniel (PU-PH) THIRION Sylvie (MCF) (66ème section)
LANCON Christophe (PU-PH) NAUDIN Jean (PU-PH)
PSYCHOLOGIE - PSYCHOLOGIE CLINIQUE, PCYCHOLOGIE SOCIALE 16
PNEUMOLOGIE; ADDICTOLOGIE 5101 AGHABABIAN Valérie (PR)
ASTOUL Philippe (PU-PH) RADIOLOGIE ET IMAGERIE MEDICALE 4302 BARLESI Fabrice (PU-PH) CHANEZ Pascal (PU-PH)
BARTOLI Jean-Michel (PU-PH) CHARPIN Denis (PU-PH) Surnombre
CHAGNAUD Christophe (PU-PH) REYNAUD/GAUBERT Martine (PU-PH)
CHAUMOITRE Kathia (PU-PH)
GIRARD Nadine (PU-PH) GREILLIER Laurent (MCU PH)
GORINCOUR Guillaume (PU-PH) MASCAUX Céline (MCU-PH)
JACQUIER Alexis (PU-PH)
MOULIN Guy (PU-PH) TOMASINI Pascale (Maitre de conférences associé des universités)
PANUEL Michel (PU-PH) PETIT Philippe (PU-PH) VIDAL Vincent (PU-PH)
THERAPEUTIQUE; MEDECINE D'URGENCE; ADDICTOLOGIE 4804
REANIMATION MEDICALE ; MEDECINE URGENCE 4802 AMBROSI Pierre (PU-PH)
BARTOLIN Robert (PU-PH) Surnombre
GAINNIER Marc (PU-PH) VILLANI Patrick (PU-PH)
GERBEAUX Patrick (PU-PH)
PAPAZIAN Laurent (PU-PH) DAUMAS Aurélie (MCU-PH)
ROCH Antoine (PU-PH)
HRAIECH Sami (MCU-PH) UROLOGIE 5204
RHUMATOLOGIE 5001 BASTIDE Cyrille (PU-PH) KARSENTY Gilles (PU-PH)
GUIS Sandrine (PU-PH) LECHEVALLIER Eric (PU-PH)
LAFFORGUE Pierre (PU-PH) ROSSI Dominique (PU-PH)
PHAM Thao (PU-PH) ROUDIER Jean (PU-PH)
REMERCIEMENTS
À mon jury de thèse,
À Monsieur le Professeur Jean-Jacques GROB,
Vous me faites l’honneur de présider ce jury. Je garderai longtemps en mémoire les consultations à vos côtés, enrichissantes autant sur le plan médical qu’humain. Merci pour la confiance que vous m’avez accordée durant mes semestres d’interne dans votre service. Recevez à travers ce travail ma plus profonde gratitude et mon respect le plus sincère.
À Madame le Professeur Caroline GAUDY,
Il me semble qu’il s’agit de la première thèse de médecine dont tu honores la présence en tant que Professeur et j’en suis honorée. Merci pour tes conseils et tes remarques toujours pertinentes, qui m’ont permis d’avancer dans ce travail ainsi que pour ta précision et ta rigueur. Plus généralement, merci pour ta disponibilité et ton écoute au quotidien au sein du service, qui me sont précieuses.
À Monsieur le Professeur Sébastien SALAS,
Vous avez accepté avec beaucoup de gentillesse de siéger dans mon jury et je vous en remercie. Merci également pour les conseils avisés que vous m’avez apportés au cours de mon semestre dans votre service.
Soyez assuré de ma profonde reconnaissance et de ma grande gratitude.
À Madame le Docteur Sandrine MONESTIER,
Merci d’avoir accepté d’être ma directrice de thèse. Merci pour toute l’aide et le soutien que tu m’as apportés tout au long de ce travail. Plus encore, merci pour la formation que tu m’apportes chaque jour dans le service. Ta passion de la dermatologie se ressent à travers ta pédagogie quotidienne.
À mes Maîtres dans les hôpitaux,
À Madame le Professeur RICHARD,
Je vous suis très reconnaissante pour votre grande disponibilité au sein du service. Je garderai en mémoire l’incroyable qualité de votre enseignement. Veuillez recevoir l’expression de ma profonde reconnaissance et de tout mon respect.
À Monsieur le Professeur BERBIS,
Je vous remercie de m’avoir enseigné la sémiologie de l’étude des maladies de système en dermatologie et la finesse de l’examen dermatologique au cours de mon semestre passé dans votre service. Recevez mon respect le plus sincère et ma profonde gratitude.
À Madame le Professeur DUFFAUD,
À ceux qui m’ont aidée pour la réalisation de cette thèse,
À Monsieur Anderson Loundou,
Merci pour votre collaboration et votre disponibilité. Vous avez su me guider dans ce monde inconnu que sont les statistiques et je vous en remercie.
Au Docteur Nausicaa Malissen,
Merci pour ta disponibilité et tous tes conseils.
Au Docteur Quentin Magis et à Sébastien pour l’aide que vous m’avez apportée pour la réalisation technique de ce travail.
À Marie, ma co-interne en or, merci pour ton soutien.
À tous les Professeurs, médecins, attachés de recherche clinique, secrétaires à travers la France entière, qui ont pris de leur temps pour m’aider à réaliser ce travail.
À tous les médecins qui m’ont guidée durant mon internat, Au Docteur Sylvie Hesse
Au Docteur Stéphanie Mallet Au Docteur Sandrine Monestier Au Docteur Marie-Christine Koeppel Au Docteur Anne-Marie Collet-Villette Au Docteur Renaud Laurans
Au Docteur Jean-Laurent Deville Au Docteur Adriana Nicoara À mes chefs de clinique,
Au Docteur Yasmine Beaussault Au Docteur Emilie Marmottant Au Docteur Caroline Horreau Au Docteur Cécilia Huynh Au Docteur Laure Baudoux Au Docteur Nausicaa Malissen Au Docteur Safia Abed,
Au Docteur Nicolas Macagno Au Docteur Laura Troin Au Docteur Quentin Magis
À tous mes co-internes futurs dermatologues : Laurène, Maxime G, Paola et Alexis pour le semestre passé ensemble, Claire, Marie et Antoine pour m’avoir soutenue au quotidien pendant l’écriture de ce travail et tous les autres.
Au personnel médical du service de dermatologie de la Timone,
Vous me supportez depuis maintenant 3 semestres… Merci pour votre gentillesse à tous.
À mes proches, À ma famille,
A mes parents. Merci pour votre soutien et votre présence indispensable dans toutes les étapes, parfois difficiles, qu’auront imposé ces longues études.
A Suzie et à Octave.
A mon grand-père, Pampam. Merci de prendre soins de ta grande famille comme tu le fais, pour ta présence et ton soutien.
A Dominique, pour ta présence dans toutes les étapes marquantes de ma vie.
À mes amis lyonnais d’externat. Je suis si fière de nous. La preuve que tout est possible en se serrant les coudes.
À Laura SP, pour tous ces bons moments partagés lors de nos retrouvailles aux quatre coins de la France ; Laura B, pour ton rire inimitable, Gaspard, Clément, Nicolas, Guillaume, Louis et tous les autres.
À Nadia et Jean-Guillaume, présents avant même que l’aventure ne débute. À Maxime, 12 ans d’amitié et pas une ride…
À Laura K. Que de chemin parcouru ensemble… ! La préparation de l’internat, pendant laquelle tu m’as tant soutenue, notre migration commune à Marseille, nos colocations, nos voyages… et quand je pense à tout ce qu’il reste à venir… ! Je sais que tu seras toujours là pour moi, un merci ne sera jamais suffisant.
À Clémentine. Dire qu’il aura fallu attendre d’être à Marseille pour te rencontrer ! Merci pour ton soutien psychologique plus que déterminant dans la réalisation de ce travail… et pour ton amitié, tout simplement.
À mes amis marseillais. Vous avez su m’accueillir dès les premiers jours de mon arrivée et depuis je ne vous ai plus quittés !
À Marie, pour ta gentillesse sans égal ; Axelle pour ton brin de folie qui égaye mes journées ; Mathilde, pour ces parties de tennis endiablées ; Claire pour tes petits chants mélodieux, Manon MP, pour tes conseils modes ; Clémence, Julie, Audrey, Zou, Natacha, Sébastien, JB, Aurélien, Axel…
Et pour finir, le plus important
À Mathieu. Merci pour ta patience et ton éternel soutien au quotidien. À notre beau voyage à venir et tous les beaux moments qui nous attendent.
1
SOMMAIRE
INTRODUCTION ... 2 1) MATERIEL ET METHODES ... 5 a. Population ... 5 b. Recueil de données ... 5 c. Analyse statistique ... 6 2) RESULTATS ... 7 a. Caractéristiques de la population ... 7 b. Evènements indésirables sévères ... 10 c. Atteintes multi‐systémiques ou inhabituellement sévères ... 16 d. Conséquences du switch ... 18 3) DISCUSSION ... 19 4) CONCLUSION ... 25 BIBLIOGRAPHIE ... 26 ANNEXE ... 30 a. Questionnaire de recueil des données ... 302
INTRODUCTION
Depuis l’année 2011, deux avancées majeures dans le traitement du mélanome métastatique ont rendu obsolète les chimiothérapies, révolutionnant la prise en charge et le pronostic des patients. La première révolution, l’immunothérapie (IT), ou inhibiteurs de « check‐points », a permis de freiner certains blocages physiologiques de la réponse immunitaire, stimulant ainsi l’immunité anti‐tumorale du patient. Initialement, grâce à l’Ipilimumab (anti‐CTLA4) avec un taux de réponse de l’ordre de 10‐15% (1,2), qui agit indirectement au niveau ganglionnaire entre la cellule présentatrice d’antigène et le lymphocyte T (phase d’initiation). Puis, les anti‐PD1 se sont rapidement imposés (Nivolumab et Pembrolizumab notamment), anticorps monoclonaux dirigés contre la protéine programmed‐death protein (PD‐1) agissant directement entre le lymphocyte T et la cellule tumorale (phase effectrice) avec un taux de réponse de 30 à 40% (3–5). La supériorité des anti‐PD1 par rapport à l’Ipilimumab a clairement été démontrée dans plusieurs études que ce soit pour le Pembrolizumab (6) ou le Nivolumab (7). L’association d’un anti‐CTLA4 et d’un anti‐PD1 s’est révélée être encore plus efficace que leur utilisation en monothérapie ; un essai de phase III retrouve un taux de réponse de 61% pour la combinaison contre 52% pour le Nivolumab seul et 16% pour l’Ipilimumab seul chez des patients naïfs de traitement (7). Depuis Octobre 2016, la « combinaison » Ipilimumab + Nivolumab dispose d’une AMM aux Etats‐Unis, et a obtenu en France un avis favorable de la commission de transparence en Juillet 2017, en première ligne chez les patients BRAF non mutés.En parallèle sont apparues les thérapies ciblées (TC) BRAF/MEK inhibiteurs (inh), capables d’inhiber sélectivement la croissance des cellules de mélanome porteuses d’une mutation oncogénique activatrice du gène BRAF (environ 45‐50% des mélanomes, dont 80% de mutation V600E), décrite pour la première fois dans le mélanome en 2002 (8).
Cette mutation entraine une activation du gène BRAF qui code pour une sérine‐thréonine‐ kinase au sein de la voie des MAP Kinases, entrainant une cascade de signalisation aboutissant
3 à l’activation des MAPK ERK ½ qui contrôlent les processus de migration, de survie et de prolifération cellulaire.
Initialement prescrits en monothérapie, les BRAF inh ont rapidement été associés à un anti‐ MEK, protéine située en aval dans la voie des MAPK, pour augmenter l’efficacité et la durabilité de la réponse, permettant d’obtenir un taux de réponse globale entre 64% et 70% (9–12), malheureusement limité dans le temps avec une résistance apparaissant après un délai médian d’environ 12 mois de traitement. Les résultats sont similaires, quelles que soient les molécules disposant d’une AMM : Dabrafenib (anti‐BRAF) et Trametinib (anti‐MEK) ou Vémurafenib (anti‐BRAF) et Cobimetinib (anti‐MEK).
En l’absence de comparaison directe, les places respectives des anti‐PD1 et des thérapies ciblées dans la stratégie thérapeutique chez les patients présentant une mutation du gène BRAF ne sont pas établies. Le schéma recommandé jusqu’à récemment en France était d’utiliser en première ligne une association de TC puis un anti‐PD1 en deuxième ligne en cas de progression (par acquisition de résistances aux BRAF et MEK inhibiteurs). Aujourd’hui, du fait des changements de pratique dans le mélanome métastatique, plusieurs situations cliniques peuvent aboutir à la prescription séquentielle d’anti‐PD1 puis de TC chez les patients BRAF‐mutés. La première situation, que l’on peut appeler « de retraitement », concerne les patients qui après avoir reçu un traitement par TC en première ligne, ont ensuite été traités par immunothérapie en raison d’une progression ou d’une toxicité sévère de la TC) et chez qui l’on décide de tenter à nouveau un traitement par TC (séquence TC anti‐PD1 TC). La seconde situation correspond aux patients BRAF‐mutés ayant reçu une immunothérapie en 1ère ligne (souvent dans le cadre d’essais thérapeutiques) et qui reçoivent ensuite une TC lors de la progression. Cette situation, encore rare, risque de devenir plus fréquente puisqu’il est maintenant possible de prescrire les anti‐PD1 en première ligne également chez les patients BRAF‐mutés. Les profils de tolérance de ces deux grandes classes thérapeutiques sont différents et liés à leur mécanisme d’action anti‐tumoral. Les effets secondaires des anti‐PD1, en lien avec leur effet de stimulation de l’immunité, sont de type « immuns » : les principaux sont les rashs
4 cutanés, les dysthyroïdies, les colites, les hépatites et les pneumopathies (13,14). Le taux d’EI immuns grade 3‐4 sous anti‐PD1 varie entre 5 et 10% (5,7).
Les effets secondaires des thérapies ciblés BRAF et MEK inhibiteurs sont multiples, en lien avec l’inhibition de la voie des MAP Kinases.
Les essais de phase III des associations de BRAF et MEK inh rapportent des taux d’évènements indésirables (EI) tous grades de 98% avec un taux d’EI grade ≥ 3 de 56,9% pour l’association Dabrafenib + Trametinib et de 71,3% pour l’association Vémurafenib + Cobimetinib (9–12, 15‐ 16).
Les toxicités diffèrent entre les deux associations : surtout de la fièvre, des frissons, des diarrhées et des nausées pour l’association Dabrafenib et Trametinib (DT) et surtout des rashs cutanés, des réactions de photosensibilité, des cytolyses hépatiques et des diarrhées pour l’association Vemurafenib + Cobimetinib (VC).
Si la toxicité des TC en première ligne est bien connue, celle après anti‐PD1 n’a jamais été étudiée dans les essais.
L’observation de plusieurs cas de toxicité inhabituellement sévère lors de la séquence thérapeutique anti‐PD1 TC au sein de notre centre et de plusieurs autres centres français appartenant au Groupe de Cancérologie Cutanée nous a conduit à interroger une éventuelle sur‐toxicité liée à cette séquence spécifique de traitement. L’objectif principal de cette étude rétrospective multicentrique menée de Juillet 2014 à Mai 2017 dans 11 centres appartenant au Groupe de Cancérologie Cutanée (GCC) était d’étudier l’incidence et le type d’évènements indésirables sévères (grade ≥ 3) chez les patients traités par une association de BRAF et MEK inhibiteurs dans les suites immédiates d’un traitement par anti‐PD1.
5
1) MATERIEL ET METHODES
a. Population Étaient inclus tous les patients répondant aux critères d’inclusion suivants : Mélanome métastatique stade IIIC non résécable ou IV Patients BRAF‐mutés Traitement par BRAF et MEK inh prescrit dans les 2 mois suivant l’arrêt d’un traitement par immunothérapie de type anti‐PD1 (Nivolumab ou Pembrolizumab). Le moment du passage entre les deux classes thérapeutiques sera par convention appelé « switch » b. Recueil de donnéesLes données cliniques étaient recueillies entre Mars et Juin 2017 à partir des dossiers médicaux informatisés ou papiers des centres participants à l’aide d’un questionnaire standardisé (annexe). Les effets secondaires liés à la TC étaient gradés en accord avec le CTCAE 4.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) et tous les grades 3, 4 et 5 (décès) étaient recensés. La durée sans traitement entre l’IT et la TC était calculée à partir du jour de la dernière cure de l’anti‐PD1 et le premier jour de prise de la TC. Les variables suivantes étaient également recueillies :
Caractéristiques initiales du mélanome : stade, type de mutation BRAF, sites métastatiques
Antécédents de maladie auto‐immune
Données en lien avec le traitement par anti‐PD1 : molécule administrée, durée du traitement, ECOG et LDH en fin de traitement.
6 Causes du passage des TC aux anti‐PD1 : progression métastatique ou survenue d’un
effet secondaire
Données en lien avec le traitement par TC : molécules administrées, durée du traitement Exposition antérieure à une TC par BRAF/MEK inh et survenue antérieure d’évènement indésirable sévère Conséquences de l’EI grade ≥ 3 en distinguant 3 sous‐groupes : reprise de la même TC à pleine dose, reprise de la même TC à plus faible dose, arrêt de la TC/changement de classe thérapeutique c. Analyse statistique Les analyses statistiques étaient réalisées à l’aide du logiciel IBM SPSS Statistics version 20.0 (Inc., IL., USA). Les variables continues sont présentées sous forme de moyennes +/‐ écart type, ou sous forme de médiane avec l’étendue (minimum, maximum). Les variables qualitatives sont présentées sous forme d’effectifs et de pourcentages. La comparaison des pourcentages était évaluée à l’aide du test du chi deux de Pearson ou le test exact de Fisher si les effectifs théoriques étaient inférieurs à 5. La comparaison des moyennes entre deux groupes était évaluée à l’aide du test de Student ou le test de Mann Whitney si la distribution des variables quantitatives n’était pas normale. Pour tous les tests, la signification statistique est fixée à p < 0,05.
7
2) RESULTATS
a. Caractéristiques de la population Soixante et un patients, dont les caractéristiques détaillées sont présentes dans le tableau 1, répondaient aux critères d’inclusion de notre étude. L’âge médian des patients était de 59 ans. 39,3% étaient des femmes et 60,7% des hommes. 93,9% (46/49 données recueillies) étaient porteurs d’une mutation BRAF V600E. 84% (37/44 données recueillies) des patients présentaient un ECOG entre 0 et 1 et 16% (7/44) un ECOG ≥2. 49,2% (30/61) des patients étaient traités par Pembrolizumab, 45,9% (28/61) par Nivolumab et 4,9% (3/61) par une combinaison associant Nivolumab + Ipilimumab. La durée médiane sous traitement par anti‐PD1 était de 127 jours (minimum 1 jour (1 cure) et maximum 727 jours). Dix patients étaient inclus dans un essai thérapeutique au moment de l’introduction des TC. Le motif du switch vers une TC était une progression de la maladie dans 98,4% des cas et une toxicité dans 1,6% des cas (1 patient présentait une colite auto‐immune grade III sous combinaison Ipilimumab + Nivolumab).
Dix patients (16,4%) présentaient un EI immuns sous IT : colite auto‐immune (n=7), hypothyroïdie (n=2) et thrombopénie auto‐immune (n=1).
Le délai médian d’introduction des TC était de 21 jours (minimum 2 jours et maximum 57 jours) après l’arrêt des anti‐PD1.
50,8% des patients (31/61) recevaient une association de Dabrafenib + Trametinib (DT) et 49,2% une association de Vémurafénib + Cobimetinib (VC).
8 Quinze patients (24,6%) étaient naïfs de traitement par TC (séquence anti‐PD1 ‐> TC) tandis que 46 patients (75,4%) avaient déjà reçu des BRAF‐MEK inh avant la mise sous IT (séquence TC ‐> IT) : D (n=4), V (n=13), associations DT (n=20) et VC (n=9) (Figure 1). Neuf (19,6%) de ces 46 patients déjà traités par TC avaient présenté un EI ≥ grade 3 lors de la première introduction des TC.
Figure 1. Distribution des séquences thérapeutiques TC IT TC et IT TC.
9 Tableau 1. Caractéristiques des patients à l’inclusion Patients n=61
Agemédian(années) 59
Genre,n(%) Masculin
Féminin
37(60,7) 24(39,3)
Antécédentsdemaladieimmune,n(%) Sarcoïdose
SyndrômedeGoujerot‐Sjögren
2(3,3) 1(1,6) 1(1,6)
Stadedumélanomelorsduswitch,n(%) StadeIIICnonrésécable
StadeIV
2(3,3) 59(96,7)
Nombredesitesmétastatiques,n(%) <3 ≥3 26(44,4) 30(53,6) MutationBRAF,n(%) V600E V600K Autres 46(93,9) 1(2) 2(4,1) Traitementadjuvant,n(%) Interferon anti‐PD1 5(8,2) 4(6,7)
Immunothérapie(IT)précédantlathérapieciblée,n(%) PEMBROLIZUMAB NIVOLUMAB NIVOLUMAB+IPILIMUMAB 30(49,2) 28(45,9) 3(4,9)
Patientdansunessaithérapeutiquelorsdel'IT,n(%) 12(19,7)
Duréemédianedel'immunothérapie,(jours) 127
TauxdeLDHàlafindel'IT,n(%) Normaux
>limitesupérieuredelanormalemais<2foislanormale
>2foislalimitesupérieuredelanormale
19(52,8) 11(30,5) 6(16,7)
ECOGàlafindel'IT,n(%) ≤1
≥2
37(84) 7(16)
Antédentd'effetsindésirableauto‐immun,n(%) Hypothyroïdie Coliteauto‐immune Thrombopénie 10(16,4) 2(3,3) 7(11,5) 1(1,6)
Motifdeswitchdel'ITverslathérapieciblée(TC),n(%) Progression
Toxicité
60(98,4) 1(1,6)
ExpositionantérieureàunethérapiecibléeparBRAFet/ouMEKinhibiteurs,n(%) Dabrafénib Vémurafénib Dabrafénib+Tramétinib Vémurafénib+Cobimétinib 46(74,4) 4(6,5) 13(21,3) 20(32,7) 9(14,7)
Antécédentsd'effetindésirable(EI)≥3
sousBRAF/MEKinh,n(%) 9(14,7)
Thérapiecibléeaprèsleswitch,n(%) Dabrafénib+Tramétinib
Vémurafénib+Cobimétinib
31(50,8) 30(49,2)
PatientdansunessaithérapeutiquelorsdelaTC,n(%) 10(16,4)
10 b. Evènements indésirables sévères Des effets indésirables (EI) de grade ≥3 (sévère) étaient observés chez 33 patients (54%). Vingt‐sept patients (44,2%) présentaient un EI grade 3 ; 4 (6,6%) un EI grade 4 et deux un EI grade 5 (3,3%) (décès). Le délai médian d’apparition de l’EI grade ≥3 après l’introduction était de 12 jours (minimum 5 jours et maximum 120 jours). La proportion d’EI de grade ≥3 était similaire, quel que soit le délai séparant l’arrêt des anti‐ PD1 de l’introduction des TC, sans aucune tendance en faveur d’une augmentation de la toxicité sévère en cas de switch plus rapide, sous réserve du petit nombre d’évènements : délai moyen de 23 jours pour les patients avec EI grade ≥ 3 et de 25 jours pour les patients n’ayant pas eu d’EI sévère (p= 0,457) (Tableau 2 et 3, Figure 4). La proportion d’EI grade 4 était également similaire quelle que soit la durée sans traitement entre l’anti‐PD1 et la TC (délai moyen de 23 jours).
11 Tableau 2. Répartition des EI sévères en fonction du délai entre l’arrêt des anti‐PD1 et le début de la TC Figure 2. Répartition des EI sévères en fonction du délai entre l’arrêt des anti‐PD1 et le début de la TC Tableau 3. Délais moyens entre l’arrêt des anti‐PD1 et le début de la TC
Délaiséparantl'arrêtdel'anti‐ PD1etledébutdelaTC (semaines) EI≥3 n=33 SansEI≥3 n=28 p 1semaine,n(%) 2(33) 1(67) 2semaines,n(%) 8(50) 8(50) 3semaines,n(%) 5(58) 7(42) 5semaines,n(%) 6(33) 3(67) 6semaines,n(%) 3(50) 3(50) 7semaines,n(%) 1(67) 2(33) 8semaines,n(%) 0(0) 1(100) 3(73) 8(27) 4semaines,n(%) 0,717 0 1 2 3 4 5 6 2 5 8 9 10 13 14 15 20 21 22 23 24 25 26 28 29 30 34 35 36 37 38 41 42 45 48 49 57 EI ≥3 Sans EI ≥3 Délai de switch en jours
No m br e de pa ti e nt s EI ≥ 3 Sans EI ≥ 3 p Délai moyen séparant
l'arrêt de l'anti‐PD1 et le début de la TC (jours)
12 Des EI grade ≥3 étaient observés chez 23 (50%) des 46 patients déjà traités par BRAF inh. Cinq patients avaient déjà présenté un EI grade ≥3 lors de la première introduction : 4 récidivaient selon le même type de toxicité (2 hépatites aigues, 1 hyperlipasémie et 1 toxidermie). Parmi ces 4, trois patients (75%) avaient reçu la même association, avant et après les anti‐PD1 (VC pour les 3).
Les EI sévères les plus fréquents étaient : les rashs cutanés (tout confondus) (29,5%), l’hyperthermie (18%), les syndromes d’hypersensibilité médicamenteuse (SHM) (9,8%), l’insuffisance rénale aigue et les cholestases (8,2%), les hépatites aigües 6,6%). Suivaient les rhabdomyolyses, myalgies et arthralgies pour 4,9 % des patients (Tableau 4).
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Tableau 4. Types et grades des évènements indésirables sévères recensés (SHM=syndrome d’hypersensibilité médicamenteux)
Les caractéristiques socio‐démographiques (âge, sexe), l’état général, la sévérité de la maladie (stade AJCC, taux de LDH, nombre de sites métastatiques) et le type de mutation BRAF n’étaient pas statistiquement associés au risque d’EI sévère. Il n’existait pas non plus de lien en rapport avec un risque d’EI sévère selon le type et la durée de traitement par immunothérapie, ou la durée de switch entre IT et TC (Tableau 5). L’exposition antérieure aux TC n’était pas associée à un sur‐risque d’EI sévère : 23 (50%) des 46 patients déjà exposés ont présenté une toxicité ≥ grade 3 lors de la réintroduction versus 10 (66,7%) des 15 patients naïfs de traitement par TC (p=0,37) et il n’y avait pas plus d’EI sévère chez les 9 patients ayant présenté un EI sévère lors de la première introduction : 55,5% (5/9) versus 46% (17/37) respectivement (p=0,13).
Touttyped'EI,n(%) 33(54) 27(44,2) 4(6,6) 2(3,3) RashcutanédontSHM,n(%) 18(29,5) 15(24,6) 1(1,7) 2(0) Hyperthermie,n(%) 11(18) 11(18) 0(0) 0(0) SHM,n(%) 6(9,8) 2(3,3) 1(1,7) 2(3,3) Insuffisancerénaleaigue,n(%) 5(8,2) 3(4,9) 2(3,3) 0(0) Cholestase,n(%) 5(8,2) 5(8,2) 0(0) 0(0) Hépatiteaigue,n(%) 4(6,6) 4(6,6) 0(0) 0(0) Myalgies,n(%) 3(4,9) 3(4,9) 0(0) 0(0) Rabdomyolyse,n(%) 3(4,9) 1(1,7) 2(3,3) 0(0) Arthralgies,n(%) 3(4,9) 3(4,9) 0(0) 0(0) Hyperlipasémie,n(%) 3(4,9) 0(0) 3(4,9) 0(0) Neutropénie,n(%), 2(3,3) 2(3,3) 0(0) 0(0) Uvéite,n(%) 1(1,6) 1(1,6) 0(0) 0(0) Pancréatiteaigüe,n(%) 1(1,6) 1(1,6) 0(0) 0(0) Diarrhées,n(%) 1(1,6) 1(1,6) 0(0) 0(0) AltérationdelafonctionVG,n(%) 1(1,6) 1(1,6) 0(0) 0(0) EI≥3 n=33 Grade3 n=27 Grade4 n=4 Grade5 n=2
14 Tableau 5. Analyse du taux d’EI grade ≥3 en fonction des caractéristiques des patients Les EI grade ≥3 étaient par contre significativement plus fréquents chez les patients traités par l’association VC (73,3% des patients sous VC) que chez ceux traités par l’association DT (35,5% des patients sous DT) (p=0,003) avec significativement plus de rashs cutanés et de syndromes d’hypersensibilité médicamenteuse (respectivement 53,3% (16/30) versus 6,45% (2/31) pour les rashs tous confondus (p ≤0,001) et 20% (6/30) versus 0% (0/31) pour les SHM (p=0,01)). On ne retrouvait pas de différence significative entre les deux associations pour les autres types d’EI (Tableau 6). EI ≥ 3 n=33 Sans EI ≥ 3 n=28 p
Age médian (ans)
< 65 21 (50) 21 (50)
>/= 65 12 (63,2) 7 (36,8)
Genre, n (%)
Masculin 20 (54,1) 17 (45,9)
Féminin 13 (54,2) 11 (45,8)
Stade du mélanome lors du switch, n ( %)
Stade IIIC non réséquable 1 (50) 1 (50)
Stade IV 32 (54,2) 27 (45,8)
Nombre de sites métastatiques, n (%)
< 3 17 (58,6) 12 (41,4) ≥ 3 16 (50) 16 (50) Mutation BRAF, n (%) V600E 22 (50) 22 (50) V600K 0 1 (100) Autres 1 (50) 1 (50)
Immunothérapie (IT) précédant la thérapie ciblée, n (%)
Pembrolizumab 17 (56,7) 13 (43,3)
Nivolumab 14 (50) 14 (50)
Nivolumab + Ipilimumab 2 (66,7) 1 (33,3)
Taux de LDH à la fin de l'IT, n (%)
Normaux 7 11
> limite supérieure de la normale mais < 2 fois la normale 6 4
> 2 fois la limite supérieure de la normale 2 4
ECOG à la fin de l'IT, n (%)
0‐1 17 18
≥ 2 5 2
Durée médiane de l'IT (jours) 140 114
Exposition antérieure à une thérapie ciblée par BRAF et/ou MEK inhibiteurs, n (%)
Oui 23 (50) 23 (50)
Non 10 (66,7) 5 (33,3)
Antécédents d'effet indésirable (EI) >ou= grade 3 aux TC, n (%) Thérapie ciblée après le switch, n (%)
Dabrafénib + Tramétinib 11 (35,5) 20 (64,5)
Vémurafénib + Cobimétinib 22 (73,3) 8 (26,6)
Délai du switch entre IT et TC (jours) <21 jours >21 jours 0,99 0,34 0,49 15 18 16 12 0,36 0,003 1 1 0,91 0,58 0,41 0,37
15 Tableau 6. Répartition des EI sévères en fonction de l'association de BRAF/MEK inh reçue D+T V+C n=31 n=30
Toustypesd'EI≥3,n(%) 11(35,5) 22(73,3) 0,003
Rashs(dontSHM),n(%) 2(6,45) 16(53,3) ≤0,001
Hyperthermie,n(%) 4(12,9) 7(23,3) 0,33
SHM,n(%) 0(0) 6(20) 0,011
Insuffisancerénaleaigue,n(%) 1(3,2) 4(13,3) 0,19
Hépatiteaigue,n(%) 2(6,45) 2(6,7) 1 Arthralgies,n(%) 2(6,45) 1(3,3) 1 Myalgies,n(%) 2(6,45) 1(3,3) 1 Rabdomyolyse,n(%) 2(6,45) 1(3,3) 1 Cholestase,n(%) 1(3,2) 4(13,3) 0,19 Hyperlipasémie,n(%) 1(3,2) 1(3,3) 1 Neutropénie,n(%), 2(6,45) 0(0) 0,49 Uvéite,n(%) 1(3,2) 0(0) 1 Pancréatiteaigue,n(%) 0(0) 1(3,3) 0,49 Diahrées,n(%) 0(0) 1(3,3) 0,49 AltérationdelaFEVG,n(%) 0(0) 1(3,3) 0,49 Décès,n(%) 0(0) 2(6,7) 0,24 p
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c. Atteintes multi‐systémiques ou inhabituellement sévères
Neuf patients (14,75% de la cohorte) présentaient une atteinte multi‐systémique ou inhabituellement sévère définie comme l’association d’au moins deux EI grade ≥ 3 avec atteinte d’un ou plusieurs organes nobles (atteinte hépatique, rénale, cardiaque ou cérébrale) (Tableau 7). Il s’agissait d’un syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse chez 6 de ces patients (9,8% de la cohorte, 66,7% des atteintes multi‐systémiques).
La majorité (8/30) des patients avec atteinte multi‐systémique ou inhabituellement sévère étaient traités par VC, avec 26,7% (8/30) des patients sous VC ayant présenté une atteinte multi‐systémique. Seulement 3,3% (1/31) des patients sous DT avaient présenté une telle atteinte (p=0,013). Les atteintes multi‐systémiques apparaissaient après un délai médian de 10 jours (minimum 7 jours et maximum 14 jours) après le début du traitement Une hospitalisation était nécessaire chez les 9 patients, dont trois en services de réanimation. L’évolution était fatale chez 2 patients, décédés respectivement à J16 et J11 de l’introduction de VC avec des délais respectifs entre l’arrêt de l’anti‐PD1 et le début de la TC de 9 et 10 jours. Aucune tendance en faveur d’un sur‐risque d’atteinte multi systémique en cas de switch plus rapide n’était retrouvée, sous réserve du petit nombre d’évènements : délai moyen de switch de 21 jours pour les patients avec une atteinte multi systémique et de 23 jours pour les patients ayant fait un EI grade ≥3 (p=0,647).
