Sécurisation du circuit des médicaments de thérapie génique en essais cliniques : application d’une analyse préliminaire des risques sein de l’Institut Universitaire du Cancer de Toulouse - Oncopole

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Sécurisation du circuit des médicaments de thérapie

génique en essais cliniques : application d’une analyse

préliminaire des risques sein de l’Institut Universitaire

du Cancer de Toulouse - Oncopole

Caroline Miguet

To cite this version:

Caroline Miguet. Sécurisation du circuit des médicaments de thérapie génique en essais cliniques :

application d’une analyse préliminaire des risques sein de l’Institut Universitaire du Cancer de Toulouse

- Oncopole. Sciences pharmaceutiques. 2018. �dumas-01911286�

Université de Bordeaux

U.F.R. DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES

Année 2018

N° 80

Thèse pour l’obtention du

DIPLOME d'ETAT de DOCTEUR EN PHARMACIE

Présentée et soutenue publiquement

Par

Caroline MIGUET

Née le 25 août 1990 à Oyonnax (01)

Le jeudi 13 septembre 2018 à Toulouse (31)

Sécurisation du circuit des médicaments de thérapie génique en

essais cliniques : application d’une analyse préliminaire des risques

au sein de l’Institut Universitaire du Cancer de Toulouse - Oncopole

Directeur de thèse :

Dr GRAND Anaïs

Jury :

Président : Professeur Sylvie CRAUSTE-MANCIET

Juges :

Docteur Florent PUISSET

Docteur Hélène BROCHOT-DECHET

Madame Aline SEAUME

« Ne prenez pas la vie au sérieux, de toute façon vous n’en sortirez pas vivant »

Bernard Le Bovier de Fontenell

REMERCIEMENTS

A Madame le Professeur Sylvie Crauste-Manciet,

Je suis honorée que vous ayez accepté de présider ma soutenance de thèse, ainsi que de

juger ce travail. Veuillez trouver ici le témoignage de ma considération.

A Monsieur le Docteur Florent Puisset,

Je te remercie d’avoir accepté de faire partie du jury (et ce même si elle fait plus de 80

pages). Merci de ta confiance pour la suite.

A Madame le Docteur Hélène Brochot-Déchet,

Merci pour ta gentillesse et ta disponibilité. C’est un réel plaisir de travailler avec toi, j’ai

beaucoup appris à tes côtés.

A Madame Aline Seaume,

Je te remercie pour tes précieux conseils, ta franchise et ta bonne humeur. J’espère qu’on

aura à nouveau l’occasion de travailler ensemble.

A Madame le Docteur Anaïs Grand,

Anaïs, merci de m’avoir accompagnée dans ce travail et de m’avoir fait découvrir le domaine

des MTI. Et surtout, merci de m’avoir fait confiance. J’espère un jour suivre tes pas en tant

que pharmacien hospitalier.

Je remercie également le groupe de travail pour leur implication dans cette analyse de

risques : Dr Hennebelle, Dr Debrock-Ducloux, Dr Marpinard, Mr Despiau, Mme Lassus, Mme

Alary et Mr Cretu. Sophie P., merci pour le temps que tu as consacré à cette thèse.

Et enfin, merci à toutes les personnes que j’ai pu rencontrer pendant mes différents stages

et qui m’ont aidée à devenir pharmacien. Merci pour tout ce que vous m’avez appris et

apporté : l’UMFA (sans doute l’un de mes meilleurs semestres !), Rodez (pour l’accueil

chaleureux en terre aveyronnaise), Rangueil, Logi, Genève (pour le partage franco-suisse),

l’EFS et toute l’équipe de l’UPCO et des essais.

Particulièrement,

A Michel, pour ta bienveillance et ta joie de vivre.

A Zoubeir, pour tes précieux conseils.

A Isa L., pour m’avoir dit un jour « fais ce qu’il te plait et tu verras »

A Charlotte M., pour m’avoir guidée dans mon parcours.

Et surtout un grand merci à tous ceux qui partagent ma vie. Si j’en

suis là aujourd’hui, c’est aussi et surtout grâce à vous. Merci de

m’avoir accompagnée et soutenue.

« Seul, on va plus vite. Ensemble on va plus loin »

Proverbe africain

A mes parents,

Maman, pour ta douceur et ta sagesse, et surtout pour toutes les

attentions que tu me portes au quotidien,

Papa, pour ta joie de vivre, ta générosité et ce « caractère de

cochon » qui nous caractérise si bien,

Merci pour tout ce que vous avez fait pour moi. Voyez en cette thèse

toute ma reconnaissance et mon amour. Vous êtes mon inspiration. Je

vous aime.

A mon petit frère,

Seb, pour le bonheur de t’avoir à mes côtés et de pouvoir compter

sur ton soutien malgré la distance. Merci de me rappeler que tout

finit par s’arranger. Je suis fière de l’homme que tu es devenu. Je

t’aime.

A mes grands-parents, parce que vous avez forgé la femme que je suis

aujourd’hui,

Papi Gilou, pour cette complicité si singulière et surtout pour

m’avoir appris à rigoler de tout, j’en ai fait ma force au

quotidien.

Papi Paul, pour m’avoir donné la définition du « bon vivant ». J’ai

souvent pensé à toi et à ta machine à écrire en rédigeant cette

thèse.

J’espère que vous êtes fiers de moi. Vous me manquez chaque jour.

Mamie Ginette, pour ces moments de partage et toutes ces

confidences. Tu me manques tellement…

Mamie Agnès, pour avoir rempli mon enfance de moments riches en

créativité et en gourmandises. Merci pour tout ce que tu fais pour

moi.

A ma famille,

Il est vrai qu’on ne choisit pas sa famille mais je remercie ma

bonne étoile de m’avoir déposée là. Vous êtes ma boussole quand je

n’ai plus de repère. Merci de me ramener à l’essentiel. Merci pour

tout.

PS : vous pouvez arrêter de me demander combien d’années il me reste

à faire, si vous lisez ceci, c’est que j’ai enfin fini ! =D

Fla, merci d’être encore là après toutes ces années (26 ans quand

même!). Tu m’as tellement apporté. Grâce à toi, tout me semble

réalisable. On a grandi ensemble, j’espère vraiment qu’on vieillira

ensemble !

Tiff, parce qu’il n’est pas donné à tout le monde d’avoir une

relation si fusionnelle. Tu es mon équilibre. Merci de toujours

croire en moi. M.

Marion, ma petite, j’ai tout de suite su en te voyant que tu allais

avoir une place spéciale dans ma vie, et j’avais raison ! Je ne

pouvais rêver mieux comme coéquipière de révisions et aujourd’hui

comme amie de tous les jours. Merci de m’épauler et d’avoir toujours

les bons mots pour me réconforter.

Guixou, pour ton soutien indéfectible et pour les galères qu’on a

partagées et qu’on partagera encore ensemble (je crois que cette

chkoumoune n’est pas prête de nous laisser tranquille). Heureusement

que t’es là pour me rappeler que «ce n’est pas la mort du petit

cheval» ! J’ai de la chance de t’avoir.

A mes copines d’amour de la fac,

Ali, Angie, Guillou, Julie, Manon, Perrine, parce que vous êtes

vraiment des copines en or ! Je regrette de ne pas pouvoir vous voir

plus souvent. Vous me manquez !

Pierrot, pour être ce grand frère qui veille sur moi au quotidien.

Tu es ma roue de secours. Merci pour cette complicité et ces fous

rires qui n’en finissent pas. Je ne sais pas ce que je ferais si tu

n’étais pas là.

Scotty, scottyyyyy ! Pour tous ces moments inoubliables ! Pour les

parties de Mario Kart, les soirées à Lille (mais je ne te dis pas

merci pour les parties de 421…), le Népal ou encore les fameuses

tartes aux po*** ! Ton amitié m’est précieuse.

Mathieu, pour ta bienveillance et toutes les phrases que je ne

comprends pas mais qui illuminent nos conversations. Merci d’être ce

que tu es.

Eve-Marie, pour ce qu’on a pu partager et ce qu’on partagera lors

d’un futur voyage ! Je vais avoir le temps d’y réfléchir

maintenant ;)

Maxou, simplement merci ! Pour cette amitié unique qui m’est si

chère. Pour avoir été un de mes plus fidèles partenaires pendant ces

années de fac, pour tous ces fous rires et tout ce qu’on a pu

partager, et parce que je crois bien que c’est toi « ma loupe pour

m’éclairer dans ce monde quand je suis totalement overbookée ».

Théo, pour ton soutien et tous les bons moments. Il est grand temps

qu’on se fasse ce resto dans le nord !

Aux autres copains de la fac, en souvenir de ces belles années !

A mes premières co-internes, pour ce 1

_{semestre qui était}

génialissime ! Merci pour ces fous rires à répétition et ce

trop-plein de bonne humeur ! J’espère que ce n’est que le début d’une

grande amitié.

Zozo, pour cette belle personne que tu es.

Mathildou (flit) pour cette force dont toi seule a le secret.

Laura pour être cette oreille attentive. Merci d’avoir été là pour

cette dernière ligne droite. Mais aussi pour tous ce qu’on a partagé

ensemble pendant l’internat… et après avoir monté les marches d’un

certain podium, celles du Népal, reste plus qu’à (trouver et) gravir

notre Kilimandjaro !

Marion (Vancass), heureusement que tu es venue faire quelques

semestres à Toulouse, l’internat n’aurait pas été le même sans toi !

Merci pour tous ces moments de folie et ceux à venir :)

Quentin, pour ces délires et ce premier semestre au top ! Avec les

parties de baby, Nopé et ta croupe, c’est un sacré (p’tit) bazar !

Babz… non mais Babz ! Que de souvenirs… Les choix et Bordeaux,

l’internat, ce fameux WE à Gruissan, les soirées, l’AG, la coloc,…

Merci d’avoir égayé ces 4 années d’internat.

Chloé, parce qu’on devrait tous avoir une danette comme toi dans la

vie. Merci pour tout. On a déjà tellement partagé en 3 ans, j’ai

hâte de voir ce qui nous attend !

Camille pour ce petit rayon de soleil qui est venu éclairer ces

longues heures de rédaction de thèse… plus que quelques jours et tes

2 colocs seront à nouveau dispo ! La vie n’a qu’à bien se tenir !

A mes 3 belles rencontres chez les « petits » :

Nono, pour tes précieux conseils et ce grain de folie, merci d’être

toi !

Rémi (loud), parce que t’es quelqu’un d’extraordinaire.

Sophie D, pour ce petit bout de femme que j’ai plaisir à découvrir.

A mes co-internes de Rangueil, Juju, Céline et Gogo qui m’ont permis

de tenir un semestre en pharmacie clinique ! Heureusement que vous

étiez là !

A mes co-internes de l’Oncopole, Alexia, Coco, Dédèle, Kéké, Mimi,

Pauline et Tibo. Pour ces 2 semestres tout en finesse et en

discrétion…!

A Axelle et Faustine, mes 2 belles rencontres belge et suisse !

A mes co-internes de logi, MC, Laura, Coco, Vanessa, Sophie, Pauline

et Mélanie. Merci d’égayer ce dernier semestre qui n’est pas de tout

repos. Votre bonne humeur, le café et les glaces m’ont beaucoup

aidée !

Vaness, merci de m’avoir supportée et d’être si compréhensive (tata

yoyo, gilou et son accordéon, les steaks hachés… et inchallah !)

Aux autres copains de l’internat,

Margaux L (Ba, Ba, Bazardé…), Franfran, Céline P, Clémence riri,

Barni, Adeline, Elodie P, Isa (merci d’être là), Féfel, Amélie, Jean

(pour notre capacité à prendre des coups de soleil en présence des

requins), Anaëlle, Lucie P, Charlotte Vert (dommage que je ne puisse

pas mettre cet émoticône qui te représente si bien), Chloe L (parce

que tu es tout simplement géniale), Flex, Grunny, Jojo, Léa,…

A tous ceux que j’oublie et qui ne sont pas moins importants pour

autant…

SOMMAIRE

LISTE DES ABREVIATIONS ... 1

TABLE DES ILLUSTRATIONS... 4

TABLE DES TABLEAUX ... 6

TABLE DES ANNEXES ... 7

INTRODUCTION ... 9

PARTIE I : MEDICAMENTS DE THERAPIE INNOVANTE ... 11

1- MTI... 11

a. Définition et réglementation ... 11

b. Essais cliniques ... 20

i. Généralités ... 20

ii. Demande d’autorisation d’essais cliniques ... 21

iii. Méthodologie des essais cliniques ... 22

c. AMM ... 23

2- Z

OOM SUR LES

MTI

DE THERAPIE GENIQUE ET LEUR POSITIONNEMENT EN ONCOHEMATOLOGIE

... 24

a. Du génome au médicament ... 24

b. Mécanismes d’action ... 25

i. Thérapie génique in vivo ... 28

ii. Thérapie génique ex vivo ... 29

c. Aspects pharmaceutiques du circuit des médicaments de thérapie génique ... 33

PARTIE II : GESTION DES RISQUES EN ETABLISSEMENT DE SANTE ... 35

1- C

ONTEXTE ET REGLEMENTATION

... 35

2- G

ESTION DES RISQUES

... 42

3- D

IFFERENTES CATEGORIES DE RISQUES APPLICABLES AUX

MTI ... 46

a. Risques liés aux soins ... 46

b. Risques professionnels ... 49

c. Risques environnementaux ... 52

4- D

IFFERENTES METHODES D

’

ANALYSE DE RISQUES

... 53

a. APR ... 55

b. AMDE(C) ... 55

c. Méthode ALARM ... 56

d. Arbre des causes ... 56

e. Choix de la méthode ... 56

5- D

ESCRIPTION DE LA METHODE

APR ... 57

a. APR système ... 60

b. APR scénario... 61

i. Eléments d’évaluation et de décision ... 61

ii. Analyse des scénarios ... 65

i. Plan d’actions de réduction des risques ... 67

ii. Catalogue des paramètres de sécurité ... 68

iii. Evaluation du rapport coûts/risques ... 68

PARTIE III : PRESENTATION DE L’ANALYSE DE RISQUES SUR LE CIRCUIT DES MEDICAMENTS

DE THERAPIE GENIQUE ... 71

1- R

APPEL DU CONTEXTE

... 71

2- A

PPLICATION DE LA METHODE

APR ... 72

a. Cartographie des dangers ... 73

b. Cartographie des situations dangereuses ... 73

c. Construction de l’APR scénarios ... 73

d. Gestion des actions ... 75

3- R

ESULTATS

... 77

a. APR système ... 77

b. APR scénarios et cartographies ... 81

i. Circuit pharmaceutique ... 81

ii. Parcours patient ... 84

c. Plan d’action ... 88

4- D

ISCUSSION

... 97

CONCLUSION ... 103

REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ... 105

ANNEXES ... 115

SERMENT DE GALIEN ... 195

LISTE DES ABREVIATIONS

AES : Accident d’Exposition au Sang

AFSSET : Agence Française de Sécuritaire Sanitaire de l’Environnement et du Travail

AGR : Analyse Globale des Risques

ALARM : Association of Litigation And Risk Management

AMDE (C) : Analyse des Modes de Défaillances, de leurs Effets (et de leur Criticité)

AMM : Autorisation de Mise sur le Marché

ANAES : Agence Nationale d'Accréditation et d'Évaluation en Santé

ANSES : Agence Nationale de Sécurité Sanitaire, de l’alimentation, de l’environnement

et du travail

ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé

APR : Analyse Préliminaire des Risques

ARC : Attaché de Recherche Clinique

ARS : Agence Régionale de Santé

AS : Aide-Soignant

ASH : Agent des Services Hospitaliers

ATU : Autorisation Temporaire d’Utilisation

BEC : Bureau des Essais Cliniques

BPC : Bonnes Pratiques Cliniques

BPF : Bonnes Pratiques de Fabrication

BPP : Bonnes Pratiques de Préparation

BPPH : Bonnes Pratiques de Pharmacie Hospitalière

BSDAS : Bordereau de Suivi des Déchets d’Activité de Soins

CAQES : Contrat d’Amélioration de la Qualité et de l’Efficience des Soins

CAPES : Contrat d’Amélioration des Pratiques en Etablissement de Santé

CAQOS : Contrat pour l’Amélioration de la Qualité et de l’Organisation des Soins

CAR : Chimeric Antigen Receptor

CAT : Committee for Advanced Therapies

CBU : Contrat de Bon Usage

CHMP : Comité des médicaments à usage humain (ou Committee for medicinal

products for human use)

CHU : Centre Hospitalier Universitaire

CME : Commission Médicale d’Etablissement

CMR : Cancérigène, Mutagène et Reprotoxique

CPP : Comité de Protection des Personnes

CRB : Centre de Ressources Biologiques

CRCT : Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse

CREX : Comité de Retour d’Expérience

CRS : Syndrome de Relargage Cytokinique

CSP : Code de la Santé Publique

DAOM : Déchets Assimilés aux Ordures Ménagères

DASRI : Déchets d’Activités de Soins à Risques Infectieux

DAV : Distributeur Automatique de Vêtements

DGOS : Direction Générale de l’Offre de Soins

DHOS : Direction de l’Hospitalisation et de l’Organisation des Soins

DM : Dispositif Médical

DPC : Développement Professionnel Continu

EC : Essai Clinique

EFS : Établissement Français du Sang

EHESP : Ecole des Hautes Etudes en Santé Publique

EIG : Évènement Indésirable Grave

EMA : European Medicines Agency

ENEIS : Enquête Nationale sur les Évènements Indésirables graves liés aux Soins

EPI : Équipement de Protection Individuelle

EPP : Évaluation des Pratiques Professionnelles

ESPIC : Etablissement de Santé Privé d’Intérêt Collectif

GBM : Génie Biologique et Médicale

GCS : Groupement de Coopération Sanitaire

GHT : Groupement Hospitalier de Territoire

GIRCI-SOOM : Groupement Interrégional de Recherche Clinique et d’Innovation

Sud-Ouest Outre-Mer

HAD : Hospitalisation A Domicile

HAS : Haute Autorité de Santé

HGHS : Hors Groupes Homogènes de Séjours

HPST : Hôpital, Patient, Santé et Territoire

IDE : Infirmière Diplômée d’État

INRS : Institut National de Recherche et de Sécurité

IUCT-O : Institut Universitaire du Cancer de Toulouse – Oncopole

LMBO : Laboratoire de Biologie Médicale Oncopole

MCO : Médecine-Chirurgie-Obstétrique

MIT : Médicament issu de l’Ingénierie Tissulaire ou cellulaire

MTCs : Médicament de Thérapie Cellulaire somatique

MTI : Médicament de Thérapie Innovante

MTI-PP : Médicament de Thérapie Innovante Préparé Ponctuellement

MTIc : Médicament de Thérapie Innovante combiné

MTG : Médicament de Thérapie Génique

OGM : Organisme Génétiquement Modifié

PSM : Poste de Sécurité Microbiologique

PTC : Produits de Thérapie Cellulaire

PUI : Pharmacie à Usage Intérieur

QQOQCP : Qui ? Quoi ? Où ? Quand ? Comment ? Pourquoi ?

REMED : Revue des Erreurs liées aux Médicaments et Dispositifs médicaux associés

SBEC : Service du Bureau des Essais Cliniques

SFPO : Société Française de Pharmacie Oncologique

SMQ : Système Management de la Qualité

SSR : Soins de Suite et de Réadaptation

TG : Thérapie Génique

TMS : Trouble Musculo-Squelettique

UEC : Unité des Essais Cliniques

UT : Unité Thérapeutique

TABLE DES ILLUSTRATIONS

Figure 1 : classification des différents produits ... 15

Figure 2 : démarche de demande d’autorisation d’essais cliniques MTI en France ... 22

Figure 3 : comparaison des phases de développement d’essais cliniques ... 23

Figure 4 : indications des MTI dans les essais cliniques début 2018 ... 25

Figure 5 : méthodes de transfert de gènes in vivo et ex vivo ... 26

Figure 6 : mécanisme d’action de l’Imlygic®

... 28

Figure 7 : structure d’un CAR

... 30

Figure 8 : différentes étapes de production des cellules CAR-T

... 31

Figure 9 : différentes générations de CAR-T

... 31

Figure 10 : revue de la sécurité sanitaire depuis les années 1990 ... 36

Figure 11 : critère 8.d défini dans le manuel de certification de la HAS

... 41

Figure 12 : critère 8.f défini dans le manuel de certification de la HAS

... 41

Figure 13 : processus de management du risque selon la norme ISO 31000:2009

... 43

Figure 14 : modèle de Reason adapté au service de soins

... 44

Figure 15 : exemple de démarche de gestion des risques selon la HAS

... 46

Figure 16 : exemple de catégories d’événements indésirables ... 47

Figure 17 : méthodes et outils pour traiter les événements et les situations à risques

... 54

Figure 18 : arborescence du scénario d’accident... 58

Figure 19 : différentes étapes du processus de l’APR ... 60

Figure 20 : description des types de dangers et des interactions danger / processus ... 61

Figure 21 : diagramme d’acceptabilité des risques

... 64

Figure 22 : évaluation des limites de criticité ... 65

Figure 23 : exemple d’un diagramme de Kiviat

... 66

Figure 24 : exemple d’un diagramme de Farmer

... 67

Figure 25 : exemple d’un diagramme coûts / risque ... 69

Figure 26 : rapport K par catégorie de dangers

... 69

Figure 27 : synthèse des différentes étapes de l’APR ... 76

Figure 28 : sous-système représentant le circuit pharmaceutique ... 77

Figure 29 : sous-système représentant le parcours patient ... 78

Figure 30 : situations dangereuses par danger / circuit pharmacie ... 79

Figure 31 : situations dangereuses par système / circuit pharmacie ... 80

Figure 32 : situations dangereuses par danger / parcours patient ... 80

Figure 33 : situations dangereuses par système / parcours patient ... 81

Figure 34 : répartition des criticités initiales et résiduelles sur le circuit pharmaceutique ... 82

Figure 35 : diagrammes de Kiviat par dangers sur le circuit pharmaceutique ... 82

Figure 36 : diagrammes de Kiviat par systèmes sur le circuit pharmaceutique ... 83

Figure 37 : diagrammes de Farmer par dangers sur le circuit pharmaceutique... 83

Figure 38 : diagrammes de Farmer par systèmes sur le circuit pharmaceutique ... 84

Figure 39 : rapports coûts/risques sur le circuit pharmaceutique ... 84

Figure 41 : diagrammes de Kiviat par dangers sur le parcours patient ... 85

Figure 42 : diagramme de Kiviat par systèmes sur le parcours patient ... 86

Figure 43 : diagrammes de Farmer par dangers sur le parcours patient ... 86

Figure 44 : diagrammes de Farmer par systèmes sur le parcours patient ... 87

Figure 45 : rapports coûts/risques sur le parcours patient... 87

Figure 46 : étapes principales du circuit des MTI de thérapie génique à l’Oncopole ... 94

Figure 47 : proposition de circuit pour les OGM de classe I ... 95

TABLE DES TABLEAUX

Tableau 1 : synthèse des recommandations par classe d’OGM ... 19

Tableau 2 : essais cliniques de thérapie génique en cours à l’Oncopole ... 27

Tableau 3 : comparaison des méthodes pour le traitement des risques ... 57

Tableau 4 : indice de priorité utilisé pour la cotation des situations dangereuses

... 61

Tableau 5 : exemple d’une échelle de gravité

... 62

Tableau 6 : échelle de gravité adaptée à une activité de soins

... 62

Tableau 7 : échelle de vraisemblance

... 63

Tableau 8 : échelle de criticité

... 63

Tableau 9 : référentiel de décision

... 63

Tableau 10 : échelle d’efforts

... 64

Tableau 11 : échelle de pertes

... 65

Tableau 12 : côte de priorité des situations dangereuses ... 73

Tableau 13 : échelle de gravité appliquée lors de l’analyse des scénarios ... 74

Tableau 14 : échelle de vraisemblance appliquée lors de l’analyse des scénarios ... 74

Tableau 15 : matrice de criticité appliquée lors de l’analyse des scénarios ... 75

Tableau 16 : échelle d’efforts ... 75

TABLE DES ANNEXES

Annexe 1. Liste des manipulations n’étant pas considérées comme substantielles ... 115

Annexe 2. Classification des produits contenant ou constitué d’une séquence recombinante

d’acide nucléique ... 116

Annexe 3. Classification des produits contenant des cellules ou des tissus ... 117

Annexe 4. Tableau récapitulatif des MTI de thérapie génique en oncohématologie ... 118

Annexe 5. Extrait du CBU concernant l’étude des risques... 119

Annexe 6. Liste des dangers génériques

... 120

Annexe 7. Support générique pour l’analyse des scénarios par la méthode APR ... 121

Annexe 8. Liste des dangers génériques et spécifiques identifiés ... 122

Annexe 9. Cartographie des dangers ... 123

Annexe 10. Cartographie des situations dangereuses du circuit pharmacie... 125

Annexe 11. Cartographie des situations dangereuses du parcours patient ... 126

Annexe 12. Cartographie de l’APR scénario du circuit pharmaceutique ... 127

INTRODUCTION

Le développement des médicaments de thérapie innovante (MTI) est en plein essor, et

plus particulièrement en oncohématologie. Ces dernières années, plusieurs essais cliniques

de thérapie génique ont été mis en place au sein de l’Institut Universitaire du Cancer de

Toulouse - Oncopole (IUCT-Oncopole).

L’hétérogénéité de ces médicaments représente une réelle difficulté. Ils peuvent par

exemple être composés de cellules ou de vecteurs viraux. Les circuits de ces produits

biologiques sont complexes et nécessitent une formation du personnel pharmaceutique. En

effet, de nombreuses activités propres aux MTI concernaient jusque-là uniquement les

unités de thérapie cellulaire et génique et ne dépendaient pas du domaine pharmaceutique.

De par leur statut de MTI et leur classification en tant qu’organisme génétiquement modifié

(OGM), il est primordial de maitriser les risques liés à leur utilisation à l’hôpital.

Afin de permettre l’ouverture d’essais cliniques sur ces MTI, l’organisation de la PUI de

l’Oncopole, et notamment celle de l’unité des essais cliniques (UEC), a été actualisée afin

d’intégrer ces nouvelles contraintes. La mise en place du circuit au sein de notre

établissement a ainsi nécessité une modification de l’autorisation de la PUI.

Dans ce contexte et devant l’absence de lignes directrices opposables et les multiples

circuits demandés par les promoteurs, nous avons réalisé une analyse de risques sur

l’ensemble du circuit des MTI de thérapie génique. Les actions entreprises nous permettront

alors de concilier innovation, qualité et sécurité des soins.

PARTIE I : MEDICAMENTS DE THERAPIE INNOVANTE

1- MTI

a. Définition et réglementation

Depuis les années 1990, de nombreux produits de thérapie cellulaire et génique ont été

développés. Un premier cadre réglementaire est apporté par la loi n°96-452 du 28 mai 1996

(1) et vient compléter les articles L-665 et L-676 du code de la santé publique (CSP). Ils

proposent les définitions suivantes :



les produits de thérapie génique sont définis par leur capacité à transférer du matériel

génétique ;



les produits de thérapie cellulaire sont des produits biologiques à effet thérapeutique

issus de préparations de cellules vivantes humaines ou animales.

Il est décrit que la préparation, la conservation et la distribution des produits de

thérapie génique et cellulaire doivent être réalisées par des établissements ou des

organismes autorisés.

Le prélèvement des cellules utilisées dans le cadre de thérapie cellulaire ou génique

ainsi que leur administration ne peuvent être réalisées que dans des établissements de santé

ou de transfusion sanguine autorisés par le Ministre de la santé, et ce dans le respect de

bonnes pratiques.

La directive 2003/63/CE (2), modifiant la directive 2001/83/CE relative aux médicaments

à usage humain,

introduit le terme de MTI et donne aux produits de thérapie cellulaire et

génique le statut de médicament. Ils sont décrits comme des médicaments basés sur « des

procédés de fabrication axés sur différentes biomolécules produites par transfert de gènes,

et/ou sur des cellules dont les propriétés biologiques ont été modifiées et qui sont utilisées

comme substances actives ou parties de substances actives ».

Deux catégories de MTI sont détaillées : les médicaments de thérapie génique et les

médicaments de thérapie cellulaire somatique. Des mises à jour ont été récemment

apportées par la directive 2009/120/CE (3).

Ils sont actuellement définis ainsi :

1. Un médicament de thérapie génique (MTG) est un médicament biologique qui a les

caractéristiques suivantes :

a) il contient une substance active qui contient ou constitue un acide nucléique

recombinant administré à des personnes en vue de réguler, de réparer, de

remplacer, d’ajouter ou de supprimer une séquence génétique,

Et

b) son effet thérapeutique, prophylactique ou diagnostique dépend directement de

la séquence d’acide nucléique recombinant qu’il contient ou du produit de

l’expression génétique de cette séquence.

La directive distingue 3 classes de thérapie génique :



les MTG utilisant des cellules allogéniques ou xénogéniques : le vecteur porteur du gène

d’intérêt est transféré dans des cellules-hôtes. Ces cellules génétiquement modifiées par

le vecteur constituent la substance active du médicament.



les MTG utilisant des cellules humaines autologues : la substance active correspond ici à

un lot de vecteurs qui est transféré dans les cellules préalablement collectées chez le

patient. Ces cellules sont réinjectées après avoir été génétiquement modifiées.



les MTG correspondant aux vecteurs prêts à l’emploi : les vecteurs contenant du matériel

génétique (à visée prophylactique, diagnostique ou thérapeutique) constitue la

substance active et sont injectés directement aux patients.

Le médicament peut alors être présenté sous différentes formes : acides nucléiques nus,

vecteurs non-viraux, vecteurs viraux et cellules génétiquement modifiées.

2. Un médicament de thérapie cellulaire somatique (MTCs) est un médicament

biologique qui présente les caractéristiques suivantes :

a) contient ou consiste en :

- des cellules ou des tissus qui ont fait l’objet d’une manipulation substantielle de

façon à modifier leurs caractéristiques biologiques, leurs fonctions physiologiques ou

leurs propriétés structurelles, ou

- des cellules ou tissus qui ne sont pas destinés à être utilisés pour la ou les mêmes

fonctions essentielles chez le receveur et le donneur,

Et

b) - est présenté comme possédant des propriétés permettant de traiter, de

prévenir ou de diagnostiquer une maladie à travers l’action métabolique,

immunologique ou pharmacologique de ses cellules ou tissus ou

- est utilisé chez une personne ou administré à une personne dans une telle

perspective.

Les cellules somatiques utilisées peuvent être autologues, allogéniques ou xénogéniques

et sont issues d’un prélèvement ou d’une banque cellulaire.

Les modifications substantielles citées dans la définition ne sont pas décrites. Seule une

liste de modifications non substantielles est détaillée en annexe du règlement (annexe 1)(4).

Une modification est considérée comme substantielle si elle entraine une modification

des propriétés initiales des cellules. Il est toutefois à noter qu’une succession de

modifications non substantielles peut conduire à un procédé modifiant les propriétés des

cellules ou des tissus, ce qui peut finalement conduire à une modification substantielle.

En 2007, le règlement européen n°1394/2007 concernant les médicaments de thérapie

innovante décrit deux autres catégories de MTI : les médicaments issus de l’ingénierie

tissulaire et les médicaments combinés de thérapie innovante (4).

3. Un médicament issu de l’ingénierie cellulaire ou tissulaire (MIT) est un médicament

qui contient ou qui est constitué de cellules ou tissus issus de l’ingénierie cellulaire

ou tissulaire, et qui a pour but de régénérer, réparer ou remplacer un tissu humain.

Le produit peut aussi contenir des substances supplémentaires, telles que des

biomolécules, des biomatériaux ou des substances chimiques par exemple.

Sont considérés comme «issus de l’ingénierie cellulaire ou tissulaire», les cellules ou

tissus qui répondent à au moins l’une des conditions suivantes :



les cellules ou tissus ont été soumis à une manipulation substantielle, de façon à obtenir

des caractéristiques biologiques, des fonctions physiologiques ou des propriétés

structurelles utiles à la régénération, à la réparation ou au remplacement recherchés.



les cellules ou les tissus ne sont pas destinés à être utilisés pour la (les) même(s)

fonction(s) essentielle(s) chez le receveur et chez le donneur.

4. Un médicament combiné de thérapie innovante (MTIc) est un MTI qui satisfait aux

conditions suivantes :

a) ils doivent incorporer en tant que partie intégrante du médicament un ou plusieurs

dispositifs médicaux au sens de l’article 1er, paragraphe 2, point a), de la directive

93/42/CEE, ou bien un ou plusieurs dispositifs médicaux implantables actifs au sens

de l’article 1er, paragraphe 2, point c), de la directive 90/385/CEE,

Et

b) - sa partie cellulaire ou tissulaire doit contenir des cellules, ou des tissus viables, ou

- sa partie cellulaire ou tissulaire contenant des cellules ou des tissus non viables doit

être susceptible d’avoir sur le corps humain une action qui peut être considérée

comme essentielle par rapport à celle des dispositifs précités.

D’autres précisions sont apportées concernant le classement des différents MTI :



un produit pouvant répondre à la fois à la définition de MIT et de MTCs est considéré

comme un médicament issu de l’ingénierie tissulaire.



un produit pouvant répondre à la fois à la définition de MTCs ou MIT et à celle des MTG

est considéré comme un médicament de thérapie génique.



un MTI contenant à la fois des cellules ou tissus autologues et des cellules ou tissus

allogéniques est considéré comme étant à usage allogénique.

Le règlement européen introduit dans l’article 28 la notion d’ « exemption hospitalière »

et crée ainsi la classe des MTI préparés ponctuellement ou MTI-PP. À titre d'exception au

processus centralisé de demande d’AMM, cette dérogation permet aux États membres

d’utiliser le MTI-PP dans leurs territoires sans pour autant exiger une AMM (2,5).

Les MTI-PP sont définis comme des médicaments préparés « selon des normes de

qualité spécifiques, et utilisés au sein du même État membre, dans un hôpital, sous la

responsabilité professionnelle exclusive d’un médecin, pour exécuter une prescription

médicale déterminée pour un produit spécialement conçu à l’intention d’un malade

déterminé, tout en veillant à ce qu’il ne soit pas porté atteinte aux règles communautaires

applicables en matière de qualité et de sécurité », et notamment en termes de traçabilité et

de pharmacovigilance.

Cette définition est d’ailleurs reprise en 2011 dans l’article L-5121-1 du CSP (6). Il est

précisé que ces médicaments doivent être fabriqués en France, utilisés dans un hôpital en

France et doivent être autorisés par l’Agence nationale de sécurité du médicament et des

produits de santé (ANSM).

L’article L-4211-9-1 du CSP (7) créé en 2011 sort, par dérogation, les MTI-PP

expérimentaux du monopole pharmaceutique. En effet, les établissements pharmaceutiques

ne sont plus les seuls à pouvoir réaliser ces activités de préparation, de conservation, de

distribution et de cession des MTI-PP. Elles peuvent également être prises en charge par des

établissements ou organismes autorisés par l’ANSM (unités de thérapie génique et de

thérapie cellulaire par exemple).

Une exigence supplémentaire vis-à-vis de ces MTI-PP est publiée en juin 2015 (8) : les

activités de préparation et de conservation des MTI-PP doivent désormais être réalisées en

conformité avec les bonnes pratiques de fabrication (BPF).

Ainsi, MTI et MTI-PP doivent être fabriqués selon les BPF des médicaments à usage

humain. Devant les spécificités inhérentes à la diversité de ces MTI, l’Agence européenne du

médicaments (EMA) a adopté le 22 novembre 2017 un guide des BPF pour MTI (9).

En parallèle, l’article L-5124-9-1 du CSP (10)

décrit un nouveau type d’établissement

pouvant fabriquer les MTI ainsi que les MTI-PP : cette activité peut être réalisée par des

établissements pharmaceutiques créés au sein d'organismes à but non lucratif ou au sein

d'établissements publics autres que les établissements de santé.

La loi n°2016-41 du 26 janvier 2016, modernisant notre système de santé, a apporté des

modifications concernant les MTI dans l’article 155 (11) :

— Modification de l’article L-4211-9-1 :

o les activités d’importation et d’exportation sont ajoutées aux activités autorisées

pour les MTI-PP expérimentaux

o l’ensemble des activités citées à l’article L-4211-9-1 peuvent être assurées par des

établissements ou organismes autorisés par l'ANSM, y compris les établissements de

santé

— Création de l’article L-4211-9-2 :

o la fabrication, l'importation, l'exportation, la distribution et l'exploitation des MTI

expérimentaux peuvent être assurées par les établissements ou organismes autorisés

par l'ANSM, y compris les établissements de santé

o les procédures d’autorisations des établissements pour ces activités sont détaillées

dans le décret n° 2016-1536 du 15 novembre 2016.

En conclusion, le règlement européen a considérablement modifié l’environnement

réglementaire applicable aux thérapies faisant appel aux gènes, aux cellules ou aux tissus.

Ces médicaments sont donc des MTI dès lors que les cellules ou les tissus subissent des

modifications substantielles ou si leur fonction essentielle n’est pas la même chez le donneur

et le receveur.

Enfin, il est important de signaler que ce règlement ne déroge pas aux fondamentaux

décrits dans la directive 2004/23/CE « tissus / cellules » (12). Cette directive s’applique aussi

au don, à l’obtention et au contrôle des cellules ou des tissus servant de matériaux de départ

pour l’élaboration et la fabrication du MTI. Elle permet de garantir la qualité et la sécurité

des cellules et des tissus utilisés.

Nous avons détaillé les 3 grands types de produits dans la figure 1.

Au vu des différents statuts et des divers cadres réglementaires associés, le règlement

européen prévoit un article sur la classification du médicament en tant que thérapie

innovante. Il est ainsi précisé que « tout demandeur ayant mis au point un produit à base de

gènes, de cellules ou de tissus peut demander à l’Agence européenne du médicament (EMA)

de formuler une recommandation scientifique visant à déterminer si le produit concerné

répond, d’un point de vue scientifique, à la définition de médicament de thérapie

innovante ». Un avis est envoyé dans les 60 jours à compter de la réception de la demande.

Pour émettre cet avis scientifique et évaluer la qualité, la sécurité et l’efficacité de ces

médicaments, un comité de thérapies innovantes est institué au sein de l’EMA : le

Committee for Advanced Therapies (CAT). Dans un document publié le 21 mai 2015 (13), le

CAT propose 2 arbres décisionnels d’aide à la classification des MTI : un pour les MTG

(annexe 2) et un pour les MTCs et les MIT (annexe 3).

Dans le cas où le MTI est classé comme thérapie génique, d’autres dispositions

réglementaires sont à respecter afin d’encadrer l’utilisation d’Organismes Génétiquement

Modifiés (OGM).

L’utilisation confinée d’OGM est définie dans la directive 98/81/CE (14). Le confinement

a pour objectif de préserver et de protéger l’environnement et la santé des personnes. La

classe du confinement doit être fonction des risques que représente la manipulation de

l’OGM. La directive précise que :

o un micro-organisme modifié est un micro-organisme (cellule, virus ou viroïde)

dont le matériel génétique n’a pas été modifié par multiplication et/ou par

recombinaison naturelle ;

o l’utilisation confinée concerne toutes les opérations dans lesquelles les OGM sont

cultivés, stockés, transportés, détruits ou utilisés de toute autre manière. Ces

opérations nécessitent des mesures de confinement spécifiques afin de limiter

l’exposition et de garantir la sécurité et la protection de la population et de

l’environnement.

Le confinement est aussi garanti par la formation du personnel et les bonnes pratiques

de travail, l’utilisation d’équipement de confinement approprié avec des installations

adaptées.

La dissémination volontaire d’OGM dans l’environnement fait l’objet de la directive

2001/18/CE (15). Elle est définie comme une introduction intentionnelle dans

l’environnement d’un OGM pour lequel aucune mesure de confinement n’a été prise.

L’évaluation des risques pour l’environnement doit pouvoir être réalisée en amont. Dans le

cas des MTG, l’AMM équivaut à une autorisation de dissémination volontaire de l’OGM.

L’évaluation du risque environnemental est d’ailleurs reprise dans l’arrêté du 23 avril

2004 (16) et figure dans le dossier de demande d’AMM. Il est précisé que les risques doivent

être identifiés pour l’utilisation et/ou l’élimination du médicament, y compris pour les

médicaments constitués d’OGM. Dans la partie IV sur les MTI, il est écrit « qu’une attention

particulière sera accordée à la persistance de ces OGM chez l'hôte receveur et à leur

réplication ou modification éventuelles lorsqu'ils sont disséminés dans l'environnement ».

Le décret n° 2007-358 du 19 mars 2007 (17) relatif à la dissémination volontaire à toute

autre fin que la mise sur le marché de produits composés en tout ou partie d'OGM, ainsi que

la loi n° 2008-595 du 25 juin 2008 (18) relative aux OGM peuvent apporter des informations

complémentaires.

Tout MTG doit être accompagné d’un avis du Haut Conseil des Biotechnologies (HCB)

afin de déterminer la classe de l’OGM et son niveau de confinement. Les missions du HCB

sont définies dans l’article L-531-3 : il a pour objectif d’éclairer le Gouvernement sur toutes

les questions traitant d’OGM ou toute autre biotechnologie, et de formuler des avis en

matière d’évaluation des risques pour l’environnement et la santé publique ainsi qu’en

matière de surveillance biologique du territoire.

La directive 98/81/CE (14) décrit 4 classes pour l’utilisation confinée des OGM :

— classe 1 : opérations pour lesquelles le risque est nul ou négligeable, c’est-à-dire les

opérations pour lesquelles le niveau 1 de confinement est indiqué pour protéger la santé

humaine et l’environnement

— classe 2 : opérations présentant un risque faible (niveau 2 de confinement)

— classe 3 : opérations présentant un risque modéré (niveau 3 de confinement)

— classe 4 : opérations présentant un risque élevé (niveau 4 de confinement)

Selon les recommandations du HCB (19), pour évaluer le danger présenté par un OGM, il

faut considérer le danger conféré par chacun des éléments du trinôme du système

expérimental, à savoir : l’organisme donneur et/ou la séquence clonée provenant de celui-ci,

le vecteur et l’organisme receveur dans lequel la séquence clonée sera transférée. Le danger

présenté par l’élément le plus dangereux sera prédominant. Il est à noter que l’OGM

résultant de l’assemblage de ces éléments peut présenter un danger supérieur ou inférieur à

l’élément le plus dangereux.

Le classement des micro-organismes s’effectue selon leur pathogénicité. L’article

R4421-3 du Code du travail (20) établit 4 groupes d’agents biologiques en fonction du risque

d’infection qu’ils présentent. Sont donc considérés comme pathogènes les agents

biologiques des groupes 2, 3 et 4.

Les groupes sont définis ainsi :

— groupe 1 : agents biologiques non susceptibles de provoquer une maladie chez

l'homme ;

— groupe 2 : agents biologiques pouvant provoquer une maladie chez l'homme et

constituer un danger pour les travailleurs. Leur propagation dans la collectivité est peu

probable et il existe généralement une prophylaxie ou un traitement efficaces (ex :

Clostridium tetani) ;

— groupe 3 : agents biologiques pouvant provoquer une maladie grave chez l'homme et

constituer un danger sérieux pour les travailleurs. Leur propagation dans la collectivité

est possible, mais il existe généralement une prophylaxie ou un traitement efficaces (ex :

Yersinia pestis) ;

— groupe 4 : agents biologiques qui provoquent des maladies graves chez l'homme et

constituent un danger sérieux pour les travailleurs. Le risque de leur propagation dans la

collectivité est élevé. Il n'existe généralement ni prophylaxie ni traitement efficace (ex :

virus Ebola).

La séquence clonée est quant à elle classée en 2 catégories : catégorie A (sans danger)

ou catégorie B (peut présenter un danger). La pathogénicité des vecteurs et des organismes

receveurs est étudiée au cas par cas. Ainsi, à chaque groupe de risque correspond une classe

de confinement (notée de C1 à C4).

Les conditions de confinement particulières pour l’administration d’OGM à l’Homme

sont décrites dans le manuel du HCB. En clinique, seuls les OGM classés I ou II sont

retrouvés. Les classes III et IV sont uniquement manipulées au sein de laboratoires de

recherches dédiés.

Différentes recommandations sont donc proposées en fonction de la classe d’OGM

manipulée. Elles concernent principalement le confinement et la maitrise de leur

dissémination (pratiques professionnelles et chambre du patient), la prise en charge du

patient (intervention chirurgicale, transfert en réanimation, décès) et le traitement des

déchets (inactivation physique ou chimique).

Le manuel du HCB constitue donc une base de travail pour la mise en place de la

thérapie génique en milieu hospitalier et propose des actions adaptées à la classe de l’OGM.

La Société Française de Pharmacie Oncologique (SFPO) a également établi des

recommandations en avril 2015 pour orienter les professionnels dans l’organisation du

circuit hospitalier des MTI (21). Dans la même démarche, le Groupement Interrégional de

Recherche Clinique et d’Innovation Sud-Ouest Outre-Mer (GIRCI-SOOM) a proposé un guide

en septembre 2016 sur la gestion d’une étude clinique de thérapie génique (22).

Les différentes recommandations concernant les MTI de TG sont regroupées dans le

tableau 1.

OGM de classe I / confinement C1

OGM de classe II / confinement C2

Réception et

stockage

conditionnement primaire

conditionnement secondaire par flacon

Locaux pour

préparation

(ZAC)

- locaux classiques avec vide de

production et bio-nettoyage

- locaux dédiés aux MTI si possible

- locaux strictement dédiés en dépression par

rapport à un sas en pression positive

- surfaces de travail nettoyées et désinfectées

chaque jour

Equipement

PSM de type IIB ou III

PSM de type IIB ou III

Equipements de

protection

individuelle

(EPI)

- blouse à manches longues à usage

unique, charlotte, lunettes, masque

chirurgical, gants et sur-chaussures

- déchets des EPI dans une DASRI

- blouse à manches longues à usage unique,

gants, masque FFP2, lunettes, sur-chaussure et

charlotte

- tablier imperméable à usage unique

recommandé si fluides biologiques importants

- déchets des EPI à autoclaver

Dispensation

Médicament placé directement dans le

conteneur de transport

Médicament placé dans l’emballage secondaire

puis dans le conteneur de transport

Chambre des

patients

- chambre conventionnelle individuelle

avec pictogrammes risque biologique et

EPI

- déplacement limité du patient

- élimination des déchets par DASRI

- ne conditionne pas la durée de séjour

- chambre individuelle dans un secteur protégé

avec accès contrôlé et pictogrammes

- air de ventilation sortant du secteur filtré

- visites limitées aux personnes autorisées

- durée de séjour fonction de la durée du risque

de dissémination

Traitement des

déchets de

préparation

- sur le lieu de production / d’utilisation

- traitement physique (autoclave sur le

site – 134°C pendant 20-30min) ou

chimique (javel)

- si déchets liquides : traitement

chimique (eau de javel 0.43% - 12h)

- puis DAOM ou DASRI si non inactivés

- sur le lieu de production / d’utilisation

- traitement physique (autoclave dans le même

bâtiment - 134°C pendant 20-30min)

- si déchets liquides : traitement chimique (eau

de javel 0.43% - 12h)

- puis filière DASRI et réception du BSDAS

Déchets liés à

l’administration

Conteneur DASRI avec solution de javel

à 2° chlorométrique préparée

extemporanément

Conteneur identifié avant autoclavage puis

filière DASRI

Déchets

biologiques

(échantillons ou

fluides)

Déchets éliminés par filière DASRI

- identification du risque infectieux sur les

échantillons biologiques

- déchets par filière DASRI

Nettoyage de la

chambre

NR

- décontamination des surfaces et des meubles

au moins 1 fois/j

- les surfaces des murs, sols et plafonds sont

facilement nettoyables

Décès du

patient

NR

- conserver le corps dans un sac en plastique

étanche dans la chambre avant son transfert

Tableau 1 : synthèse des recommandations par classe d’OGM

b. Essais cliniques

i. Généralités

La majorité des MTI sont aujourd’hui utilisés dans le cadre d’essais cliniques. A ce

titre, ils doivent pouvoir répondre aux exigences réglementaires concernant la recherche

biomédicale et les essais cliniques. Il est donc important de tenir compte des textes

suivants :

— Les articles L-1121 du CSP (23)

relatifs aux recherches impliquant la personne humaine.

— La directive 2001/20/CE (24)

relatives à l'application de bonnes pratiques cliniques (BPC)

dans la conduite d'essais cliniques de médicaments à usage humain :

o les principes des BPF s'appliquent aux médicaments expérimentaux

o la vérification de la conformité avec les BPC et le contrôle des données, informations

et documents sont indispensables

o sont soumis à une autorisation écrite préalable à leur commencement, les essais

cliniques impliquant les médicaments de thérapie génique, de thérapie cellulaire

somatique, y compris de thérapie cellulaire xénogénique, ainsi que tous les

médicaments contenant des organismes génétiquement modifiés.

— La directive 2003/94/CE de la Commission du 8 octobre 2003 (25) établissant les

principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication concernant les

médicaments à usage humain et les médicaments expérimentaux à usage humain :

o tous les médicaments à usage humain fabriqués ou importés ou destinés à

l'exportation doivent être fabriqués conformément aux BPF ;

o le fabricant révise régulièrement ses méthodes de fabrication à la lumière des

progrès scientifiques et techniques et de la mise au point du médicament

expérimental.

— La directive 2005/28/CE (26)

fixant les principes et les lignes directrices détaillées relatifs

à l’application de BPC en ce qui concerne les médicaments expérimentaux à usage

humain, ainsi que les exigences pour l’octroi de l’autorisation de fabriquer ou d’importer

ces médicaments.

— La décision du 24 novembre 2006 (27) fixant les règles de BPC pour les recherches

biomédicales portant sur des médicaments à usage humain.

— Le règlement européen 1394/2007 (4) qui précise dans le cadre d’essais cliniques :

o que les essais cliniques de MTI doivent être menés conformément aux principes

généraux et aux exigences éthiques énoncés dans la directive 2001/20/CE

o que la directive 2005/28/CE devrait être adaptée par l’adoption de règles

particulières afin de tenir pleinement compte des caractéristiques techniques

spécifiques des MTI.

— Les bonnes pratiques cliniques spécifiques aux MTI publiées par la Commission

européenne le 3 décembre 2009 (28). Ces lignes directrices ne sont pas encore adoptées

mais elles permettent d’orienter les différents acteurs sur les BPC pour les essais

cliniques impliquant des MTI.

ii. Demande d’autorisation d’essais cliniques

Avant de prétendre à une autorisation d’essais cliniques pour un MTI, le promoteur doit

se procurer plusieurs autorisations :

- une autorisation de prélèvement (si nécessaire)

- un agrément de conformité du site aux BPF

- une autorisation d’importation et/ou d’exportation (pouvant concerner à la fois

les matières premières et le MTI ou MTI-PP).

Pour les essais cliniques impliquant un MTG, deux avis doivent être demandés au HCB

(article R. 1125-1 du CSP)(29) :

— un avis permettant de définir le classement de l’OGM et le niveau de confinement à

mettre en œuvre pour sa manipulation. Ce premier avis est sollicité par le promoteur. Il

doit précéder la demande d’autorisation de l’essai clinique et être joint au dossier.

— un agrément des sites impliqués dans l’essai clinique et la détermination de la durée des

mesures de confinement auxquelles le patient devra être soumis après l’administration

du MTG. Ce deuxième est sollicité directement par l’ANSM lors de l’évaluation du dossier

d’essai clinique.

Le promoteur dépose un dossier de demande d’autorisation d’essais cliniques auprès de

l’ANSM et du comité de protection des personnes (CPP). La procédure diffère selon la nature

du MTI (figure 2) :

— pour les médicaments de thérapie cellulaire et d’ingénierie tissulaire, l’ANSM

dispose d’un délai de 90 jours pour rendre une réponse. Un délai de 90 jours

supplémentaires peut être accordé pour recueillir davantage d’informations auprès

du promoteur.

— pour les médicaments de thérapie génique, le délai est fixé à 120 jours.

Une absence de réponse dans les délais réglementaires doit être considérée comme un

refus de la part de l’ANSM.

Figure 2 : démarche de demande d’autorisation d’essais cliniques MTI en France

Cette démarche sera obsolète dès l’entrée en vigueur du règlement n°536/2014 relatif

aux essais cliniques de médicaments à usage humain (30). La démarche devra être

centralisée et se fera via le dépôt de la demande d’autorisation sur un portail unique

européen. La partie scientifique du dossier sera coordonnée par un Etat membre rapporteur

alors que la partie éthique sera évaluée par chacun des Etats membres.

La décision nationale sera ensuite disponible sur le portail européen dans un délai de

110 à 141 jours. Il est à noter que l’ANSM et le CPP seront toujours sollicités pour donner un

avis quant aux essais cliniques intervenant sur le sol français.

iii. Méthodologie des essais cliniques

De manière générale, le développement d’un médicament s’effectue en 3 phases : une

phase I pour déterminer les profils pharmacocinétique et de toxicité, une phase II pour

démontrer l’efficacité du médicament et une phase III pour confirmer son efficacité en

comparaison au traitement de référence actuellement disponible.

Les MTI étant généralement indiqués dans des maladies rares, le groupe de patients

inclus dans l’essai clinique correspond à un petit échantillon de la population cible. Compte

tenu du faible effectif de patients, les profils de tolérance ainsi que l’efficacité du traitement

sont évalués et regroupés au sein d’une seule et même phase I-II.

Les différentes phases de développement du médicament sont présentées figure 3.

Etant donné la spécificité de ces médicaments et leur indication, l’efficacité peut ne pas

être évaluée en comparaison à un traitement de référence. Le promoteur se doit donc d’être

critique et prudent vis-à-vis des résultats obtenus.

Figure 3 : comparaison des phases de développement d’essais cliniques

c. AMM

Tout comme la demande d’essais cliniques, la demande d’AMM pour un MTI doit suivre

une procédure centralisée. Celle-ci est prévue dans le règlement européen n°726/2004 (31).

La procédure repose sur l’évaluation d’un dossier unique transmis à tous les Etats membres.

Elle est coordonnée par l’EMA et plus particulièrement par le comité des médicaments à

usage humain (CHMP), en collaboration avec le CAT. A l’issue de cette évaluation et selon

l’avis du CHMP, la Commission européenne peut octroyer une AMM unique valable dans

tous les Etats membres.

En raison du faible recul actuel sur ces produits, le règlement introduit des exigences en

terme de suivi de l’efficacité et des effets indésirables, afin de garantir une balance bénéfice

/ risque favorable.

Afin de permettre un accès rapide aux MTI présentant un intérêt thérapeutique majeur,

l’ANSM peut accorder des autorisations temporaires d’utilisation (ATU) nominatives. Ces

ATU nominatives ont notamment un intérêt lorsqu’il n’existe pas d’autre médicament

approprié et que l’instauration du traitement ne peut être différée. Dans un deuxième

temps, pour élargir l’accès à un plus grand nombre de patients, l’ANSM peut délivrer des

ATU de cohorte.

De plus, les MTI pouvant persister longtemps dans l’organisme, il est important

d’évaluer leur tolérance sur le long terme. Du fait des incertitudes concernant les bénéfices

et les risques constatés au cours de l’essai clinique, le suivi de l’efficacité en post-AMM fait

l’objet d’un plan de gestion des risques particulier.

Ce plan de gestion des risques vise à détecter de manière précoce, rapide et efficace les

risques potentiels liés à l’utilisation du MTI. Il permet ainsi de compléter les données

concernant la sécurité et l’efficacité du médicament. Les risques environnementaux sont

également évalués à cette étape.

L’utilisation de ces médicaments, tant en essais cliniques qu’en AMM, incite à davantage

de vigilance de la part des professionnels de santé pour garantir une prise en charge

sécuritaire au patient.

2- Zoom sur les MTI de thérapie génique et leur positionnement en

oncohématologie

a. Du génome au médicament

La thérapie génique repose sur l’utilisation de gènes. Ces derniers sont soit incorporés

dans le génome d’un micro-organisme : on parle alors d’organisme génétiquement modifié

(OGM), soit constituent eux-mêmes le médicament.

Les découvertes et avancées scientifiques autour du génome sont relativement

récentes. Ce n’est qu’en 1944 avec les travaux d’O. Avery que l’ADN est identifié comme un

support pouvant transmettre des informations (32). Depuis, le génie génétique s’est

développé dans de nombreux domaines, y compris celui de la santé, où les OGM sont utilisés

pour la fabrication de médicaments (hormones de croissance, vaccins, anticorps

monoclonaux,…). Dans les années 1980, l’une des premières applications est la synthèse

d’insuline via une bactérie E. Coli génétiquement modifiée. Le gène humain codant pour

l’insuline est inséré dans la bactérie par l’intermédiaire d’un plasmide : l’insuline

recombinante est ainsi produite lors de la mise en culture de ces bactéries. Un autre

exemple est le rituximab. Cet anticorps est produit via une culture de cellules de

mammifères (ovaires d’hamster chinois).

Avec la thérapie génique, les OGM « deviennent » le médicament et ne sont plus

seulement les producteurs de la molécule d’intérêt. Les cellules ou micro-organismes sont

donc génétiquement modifiés et administrés au patient, initialement dans le but de traiter

des maladies héréditaires. Actuellement, ces thérapies sont davantage développées dans le

traitement du cancer.

En une vingtaine d’année, le développement des anticancéreux a largement évolué, en

passant de l’ingénierie chimique (chimiothérapie et molécule de thérapie ciblée) à la

manipulation de sources biologiques, qui vont soit produire la molécule d’intérêt

thérapeutique (anticorps) soit constituer le médicament lui-même.