Organisation et contenu du bilan somatique initial dans le cadre du diagnostic des troubles du spectre de l’autisme (TSA) chez l’enfant et l’adolescent

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Submitted on 14 Apr 2018

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Organisation et contenu du bilan somatique initial dans

le cadre du diagnostic des troubles du spectre de

l’autisme (TSA) chez l’enfant et l’adolescent

Tom Dauchez

To cite this version:

Tom Dauchez. Organisation et contenu du bilan somatique initial dans le cadre du diagnostic des troubles du spectre de l’autisme (TSA) chez l’enfant et l’adolescent. Médecine humaine et pathologie. 2018. �dumas-01766822�

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Année 2018 Thèse n° 3017

Thèse pour l'obtention du

DIPLOME D'ÉTAT DE DOCTEUR EN MEDECINE

Présentée et soutenue publiquement le 23 mars 2018 par Mr Tom DAUCHEZ

Né le 15 mai 1986 à Longjumeau (91)

Directeur de thèse :

Madame le Docteur Anouck AMESTOY

Membres du jury :

Monsieur le Professeur Manuel BOUVARD : Président Madame le Professeur Marie TOURNIER : Juge

Monsieur le Professeur Cédric GALERA : Juge Madame le Docteur Anouck AMESTOY : Juge

Madame le Docteur Marie HUSSON : Juge Monsieur le Docteur Bruno MARQUE : Juge

Rapporteur :

Madame le Professeur Frédérique BONNET-BRILHAULT

Organisation et contenu du bilan somatique initial dans le

cadre du diagnostic des troubles du spectre de l’autisme

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Remerciements :

A notre directeur de thèse,

Madame le Docteur Anouck AMESTOY,

Vous nous avez accompagné, guidé et soutenu tout au long de ce travail. Dans un délicat jeu d’équilibriste, vous avez su canaliser et organiser nos idées sans pour autant les brimer. Nous vous remercions pour votre gentillesse, votre patience et vos conseils. Nous nous engageons, à notre tour, à transmettre l’esprit de compagnonnage que vous nous avez inculqué. Cela a été un plaisir de travailler avec vous sur ce projet, et c’en est un autre de savoir que nous le poursuivrons ensemble ces prochaines années. Veuillez recevoir notre sincère gratitude.

A notre président de thèse,

Monsieur le Professeur Manuel BOUVARD,

Vous nous faites l’honneur de présider ce jury et de juger notre travail. Merci pour votre aide précieuse, votre disponibilité et votre bienveillance durant notre internat. Vous avez accompagné nos réflexions concernant notre formation et notre projet professionnel. Merci pour la compétence et l’humanisme dont vous faites preuve avec chacun de vos étudiants. Veuillez trouver ici le témoignage de notre profond respect et de notre gratitude.

Aux membres du jury,

Madame le Professeur Marie TOURNIER,

Vous nous faites l’honneur de participer à la critique de ce travail en siégeant dans notre jury de thèse. Merci pour le temps que vous passez au service des étudiants et des internes, pour nous apporter une formation de qualité, et transmettre combien la psychiatrie est une discipline passionnante. Nous vous témoignons notre profonde et respectueuse reconnaissance.

Monsieur le Professeur Cédric GALERA,

Vous nous faites l’honneur d’apporter vos connaissances et votre expérience à la critique de ce travail en siégeant dans notre jury de thèse. Merci de votre engagement au service des étudiants et des internes, pour nous apporter une formation de qualité. Veuillez trouver ici le témoignage de notre profond respect et de notre gratitude.

Madame le Docteur Marie HUSSON,

Pour l'honneur que vous nous faites à intégrer ce jury, votre présence apporte un regard spécialisé, indispensable à la critique de notre travail. Nous vous remercions

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pour votre accueil bienveillant lors de notre stage au sein du service de neuropédiatrie du CHU de Bordeaux. Votre enseignement et celui de l’ensemble de l’équipe médicale nous a fourni une exigence de rigueur sur laquelle nous nous appuyons au quotidien. Nous vous prions de bien vouloir accepter notre respectueuse considération.

Monsieur le Docteur Bruno MARQUE,

Pour l’honneur que vous nous faites en participant à notre jury de thèse et en jugeant notre travail. Vous avez initié notre formation avec une ouverture et une bienveillance rare. C’est un immense plaisir et un privilège de revenir travailler avec vous autour d’un projet petite-enfance durant mon post-internat. Veuillez trouver ici le témoignage de notre profond respect et de notre gratitude.

A notre rapporteur de thèse,

Madame le Professeur Frédérique BONNET-BRILHAULT,

Nous vous remercions pour le grand honneur que vous nous faites en acceptant le rôle de rapporteur de thèse. Nous souhaitons que ce travail soit pour vous le témoignage de notre reconnaissance et l’expression de notre plus profond respect.

A nos maîtres de stage durant notre parcours d'interne,

Monsieur le Docteur Bruno MARQUE, Monsieur le Docteur Alain BONNEFOUS, Madame le Docteur Eliane MARIAGE, Madame le Docteur Julie FARBOS, Madame le Docteur Agnès DUPART-MARQUE, Monsieur le Docteur Virgil PAVEL, Monsieur le Docteur Jean-Michel PEDESPAN, Madame le Docteur Caroline ESPIL-TARIS, Docteur Marie HUSSON, Monsieur le Docteur Frédéric VILLEGA, Madame le Docteur Clara PESTEIL, Madame le Docteur Carole BACHOLLET, Madame le Professeur Hélène VERDOUX, Madame le Docteur Anne-Laure SUTTER, Madame le Docteur Camille VANCAUWENBERGHE, Madame le Docteur Rafaèle CAMMAS, Monsieur le Docteur Frédéric CAID, Monsieur le Professeur Manuel BOUVARD et Madame le Docteur Véronique

TAUZIET,

Quelques mots ne pourront me suffire pour exprimer la gratitude, l’honneur et le plaisir que nous avons eu à travailler, apprendre et grandir à vos côtés.

A nos chefs de clinique,

Madame le Docteur Clara PESTEIL et Madame le Docteur Camille

VANCAUWENBERGHE,

Pour votre proximité, votre disponibilité, votre encadrement, votre passion et votre volonté de la partager. Recevez notre sincère gratitude.

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A nos enseignants et professeurs durant notre formation d'interne,

Madame le Professeur Marie TOURNIER,

Madame le Professeur Hélène VERDOUX,

Monsieur le Professeur Bruno AOUIZERATE,

Monsieur le Professeur Marc AURIACOMBE,

Monsieur le Professeur Manuel BOUVARD,

Monsieur le Professeur Cédric GALERA,

Pour vos enseignements, votre qualité de transmission du savoir, votre expérience et votre bienveillance. Veuillez trouver ici l'expression de notre profond respect et de notre infinie gratitude.

A nos co-internes et surtout amis,

Marina,

Merci pour ton amitié indéfectible, ton soutien dans les jours sombres et ton sourire ineffaçable, visible même par téléphone.

Kelly,

Nous avons partagé nos premiers questionnements, nous nous sommes motivés ensemble. Nos trajectoires sont différentes mais notre amitié restera un fil directeur.

Romain,

Si l’internat permet de belles rencontres, la nôtre en est un exemple. Des différences auraient pu nous éloigner mais l’humanisme que tu portes ne peut que nous rassembler.

Louise,

Les moments partagés avec toi ont été riches et trop peu nombreux. J’ose espérer qu’ils ne sont que l’avant-goût de nombreux autres.

Marine, Sandra, Julia, Nicolas, Charlotte, Vincent, Boris et Mathilde, Vous nous avez accompagnés durant notre internat, au cours des formations, ou des activités associatives. Merci pour votre amitié, vos conseils et votre motivation.

Céline, Charlotte et Léa,

Ensemble et durant 6 mois, nous avons fait vibrer le 6ème _{C, pris soin de ses petits} patients et de leurs parents. Mes remerciements ne seront jamais assez nombreux pour refléter l’importance qu’a eue votre accueil et votre soutien durant cet été particulièrement chaud.

Aux équipes avec qui nous avons eu l'honneur et la joie d'apprendre,

CMP infantojuvénile, Accueil adolescent et Unité Passerelle du CH de Mont-de-Marsan, Unité de neuropédiatrie du service de pédiatrie du CHU de Bordeaux, Unité mère-enfant et hôpital de jour mère-enfant du CH Charles Perrens, Centre de consultation la Coccinelle du CH de Cadillac, Unité ambulatoire jeunes

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enfants du pôle universitaire de pédopsychiatrie de Bordeaux,

Pour votre accueil, votre engagement, votre expérience et votre bienveillance. Pour tous les souvenirs qui restent gravés dans nos mémoires. Merci.

A Mme Stéphanie SEGARRA, du centre de documentation du CRA Aquitaine, Pour votre disponibilité et votre amabilité, nous vous remercions très sincèrement.

A l’ensemble des coordonnateurs des CRA et des médecins responsables des

centres de diagnostic sur le CRA Ile-de-France,

Vous avez été très nombreux à répondre à notre enquête et ainsi à contribuer à ce travail. Veuillez trouver ici l'expression de notre profond respect et de notre infinie gratitude.

A nos proches,

Loïc, Amel, Maxence, Mickaël, Robert, Laurène, Romain, Delphine, Camille,

Agathe, Elodie, Vanessa, Nicolas, Antoine, Lucie, Marie et Mehdi, Une fois n’est pas coutume, nous citerons la marquise de Lambert : « Plus on avance

dans la vie, et plus on sent le besoin que l'on a de l'amitié. À mesure que la raison se perfectionne, que l'esprit augmente en délicatesse, et que le cœur s'épure, plus le sentiment de l'amitié devient nécessaire. ». Votre amitié, votre fidélité et votre sincérité nous renforce au quotidien. Un remerciement dédicacé et bien appuyé à ma correctrice préférée.

Lison et Alphé,

Depuis quelques années, vos parents nous ont investis d’un rôle responsabilisant. Ainsi ils nous ont fait grandir, nos travaux en sont l’expression. Ils sont le reflet de vos effets. Pour vous, c’est un Suisse monochromiste que nous citerons : « Merci d’exister ».

A notre famille,

Nos parents,

Pour votre soutien et votre amour indéfectible durant notre long envole.

Nos frères : Loup et Mel,

Pour votre joie de vivre et pour vos aventures. Vous nous rendez très fier et votre bonheur contribue au nôtre.

Nos grands-parents, nos oncles et tantes, nos cousins et cousines, notre

belle-sœur et notre nièce,

Pour votre soutien, votre amour et votre permanence dans notre vie. Nos réunions, trop peu fréquentes et trop courtes sont un plaisir sans cesse renouvelé. Merci pour votre présence en ce jour si particulier. Nous espérons vous honorer par nos actions.

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TABLE DES MATIERES

Introduction

I – Etude des recommandations internationales

A – Introduction………14

B – Présentation des recommandations internationales………..19

a – France………...19

1 – Anomalies somatiques associées……….20

2 – Organisation et contenu du bilan somatique……….24

b – Europe anglophone………...27

1 – Anomalies somatiques associées……….27

2 – Organisation et contenu du bilan somatique………..29

c – Amérique du Nord………..31

1 – Anomalies somatiques associées……….32

2 – Organisation et contenu du bilan somatique………..35

d – Asie et Océanie ………..40

1 – Anomalies somatiques associées……….41

2 – Organisation et contenu du bilan somatique………..42

e – Recommandations hispanophones et germanophone…………43

1 – Anomalies somatiques associées……….44

2 – Organisation et contenu du bilan somatique………..45

C – Synthèse des recommandations et discussion……….46

a – Introduction……….46

b – Anomalies somatiques associées……….47

c – Organisation et contenu du bilan somatique initial………..49

d – HAS 2018………..53

II – Place des Centres Ressources Autisme (CRA)

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a – Premières mesures………55

b – Création de CRA expérimentaux………56

c – Généralisation et régionalisation des CRA………..56

d – Situation actuelle………...57

B – Missions des CRA……….58

a – Premier plan autisme (2005-2007)……….58

b - Circulaire du 8 mars 2005………58

c – Décret du 5 mai 2017……….59

C – Fonctionnement des CRA………...60

a – Organisation générale des CRA……….60

b – Activité de diagnostic et d’évaluation des CRA………..61

1 – Activité de diagnostic et d’évaluation en chiffres………..61

2 – Activité de diagnostic et d’évaluation en pratique……….63

III – Etat des lieux 2018

A – Introduction ………65

B – Résultats ……….66

a – Composition des équipes ………67

b – Modalités d’orientation vers les spécialistes………..67

c – Systématisation des consultations spécialisées………...70

d – Procédures standardisées………..74

C – Discussion………..74

a – Discussion de l’enquête………..74

b - Discussion des résultats………...76

c – Vers une procédure standardisée…………...………....79

Conclusion

Références bibliographiques

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Liste des abréviations

AACAP : American academy of child and adolescent psychiatry AAP : American academy of pediatrics

ACMG : American college of medical genetics and genomics

ACRC ou Autism-CRC : The Cooperative Research Centre for Living with Autism AGREE II : Appraisal of Guidelines for REsearch and Evaluation, second edition AHRQ : Agency for healthcare research and quality

ANAES : Agence nationale d'accréditation et d'évaluation en santé

ANDEM : Agence nationale pour le développement et l’évaluation médicale (ancêtre de l’ANAES) ANCRA : Association nationale des centres ressources autisme

ARS : Agence régionale de santé ASD : Autism spectrum disorders

CAMSP : Centre d’action médico-sociale précoce

CD-CRAIF : Centre de diagnostic du Centre ressources autisme d’Île-de-France

CGH-array : Array comparative genomic hybridization (puce d'hybridation génomique comparative) CIM-10 : Classification internationale des maladies, 10ème _édition

CMP : Centre médico-psychologique

CMPP : Centre médico-psycho-pédagogique

CNSA : Caisse nationale de solidarité pour l’autonomie CNV : copy number variation

CRA : Centre ressources autisme CRAIF : CRA Île-de-France

CTRA : Comités techniques régionaux de l’autisme DAS : Direction des affaires sociales

DS : dérivation standard

DSM-IV-TR : Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, 4ème _{édition, texte révisé} DSM-V : Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, 5ème _édition

9 EEG : Electroencéphalogramme

ETP : Equivalent temps plein

FFP : Fédération française de psychiatrie

FXS : Fragile X syndrom ou Syndrome de l’X fragile HAS : Haute autorité de santé

IGAS : Inspection générale des Affaires sociales IRM : Imagerie par résonnance magnétique

MDPH : Maison départementale des personnes handicapées MeCP2 : Methyl-CpG-binding protein 2

NF1 : Neurofibromatose de type 1

NICE : National institute for health and care excellence ORL : Oto-rhino-laryngologiste ou Oto-rhino-laryngologique PC : Périmètre crânien

PMI : Protection maternelle et infantile PTEN : Phosphatase and tensin homolog RM : Retard mental

SIGN : Scottish intercollegiate guidelines network SLK : Syndrome de Landau-Kleffner

SLO : Syndrome de Smith–Lemli–Opitz SMG : Score méthodologique global STB : Sclérose tubéreuse de Bourneville T21 : Trisomie 21

TED : Trouble envahissant du développement TSA : Trouble du spectre de l’autisme

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Introduction

Les premiers auteurs à parler d’autisme ont été Léo Kanner1 _(troubles autistiques du contact affectif) en 1943 et Hans Asperger2 _{(psychopathie autistique)} en 1944. La définition de ces troubles s’est progressivement élargie et le concept de spectre des troubles autistiques (autism spectrum disorders) a été utilisé par Allen3 dès 1988. La terminologie de troubles du spectre de l’autisme (TSA) est officialisée depuis mai 2013, par la parution de la cinquième édition du manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM-5)4_.

Les TSA forment un ensemble hétérogène de troubles du développement. Ces troubles débutent précocement et sont définis selon le DSM-5 par des difficultés persistantes dans la communication sociale et dans les interactions sociales, ainsi que par des comportements, intérêts ou activités restreints et répétitifs (Annexe 1). La nature neurodéveloppementale de ces troubles fait aujourd’hui l’objet d’un consensus scientifique soutenu par les données issues de la recherche scientifique. Ces données ont également permis de définir une origine multifactorielle aux TSA, s’appuyant sur une héritabilité polygénique et s’exprimant sous la dépendance de facteurs environnementaux (toxiques, infections, souffrance fœtale…). Le risque estimé de récurrence pour la fratrie complète d'un enfant présentant un TSA est de l'ordre de 3% à 10%. Pour les fratries avec plusieurs enfants souffrant de TSA, ce risque est estimé entre 33% et 50% pour toute nouvelle grossesse5_.

La prévalence médiane mondiale des TSA est estimée entre 0,62-0,70%, avec des estimations proches de 1 à 2% dans les dernières enquêtes à grande échelle6_{. Une} forte augmentation de la prévalence est constatée ces dernières années, ce qui est probablement à mettre en lien avec l’utilisation de critères diagnostiques plus larges et une meilleure détection des cas en population générale. La prévalence des TSA ne semble pas affectée par le milieu social ou l’origine ethnique des sujets. Un déséquilibre du sex-ratio en faveur des garçons est mis en évidence par la majorité des études, il est classiquement estimé à 3-4 garçons pour une fille7 _{mais des études} récentes montrent une légère diminution de ce déséquilibre (2 à 3 pour 1). Ceci est probablement en lien avec une moindre reconnaissance des TSA chez les filles,

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d’autant plus que la présence d’une déficience intellectuelle associée, réduit encore cet écart lié au sexe6_.

Il n’existe à ce jour aucun marqueur biologique des TSA et leurs diagnostics restent cliniques, s’appuyant selon la CIM-108 _{sur une triade symptomatique comprenant} l’altération des interactions sociales réciproques, l’altération de la communication verbale et non verbale ainsi que le caractère restreint et répétitif des comportements, des intérêts et des activités (Annexe 2), ou selon le DSM-5 sur la dyade symptomatique précitée.

Si les TSA forment un ensemble hétérogène en termes de présentation clinique et de de modalités d’évolution, ils le sont également en termes de pathologies associées. Celles-ci sont nombreuses et variées, tant dans leur nature (psychiatriques, neurologique, génétique, métabolique…), que dans la place qui leur est prêtée dans les TSA (étiologique, comorbide…). En 2014, Lai et ses collaborateurs6 _{rapportent une} comorbidité médicale, psychiatrique ou développementale chez près de 70% des personnes avec un TSA. Les comorbidités médicales citées sont l’épilepsie (8-30%), les troubles gastro-intestinaux (9-70%), les dysrégulations immunitaires (moins de 40%), les syndromes génétiques (environ 5%) et les troubles du sommeil (50-80%). Cette publication rapporte également les résultats d’une méta-analyse révélant un taux de mortalité standardisé de 2.8% (IC 95% [1.8-4.2]) chez les sujets avec un TSA9_. Cette augmentation de la mortalité chez les personnes avec un TSA serait à mettre en lien avec les troubles somatiques associés10,11_.

Nous pouvons distinguer 2 grands types de pathologies et troubles associés aux TSA : ceux ayant un rôle étiologique (le syndrome de Rett causé par des mutations du gène MeCP2 par exemple12_{) et les pathologies et troubles comorbides sans lien étiologique} évident (l’épilepsie et les troubles du sommeil entre autres). A ces 2 catégories s’ajoutent les diagnostics différentiels. La frontière entre le diagnostic différentiel et le trouble comorbide ou étiologique est parfois mince. Certains troubles pourront être selon les cas, un diagnostic différentiel ou un trouble comorbide (la déficience intellectuelle profonde par exemple) et d’autres pourront être selon les auteurs, un diagnostic différentiel ou étiologique (le syndrome d’exposition fœtale à l’alcool en est un exemple). De plus, il peut exister des anomalies à l’examen clinique, tels que les anomalies du périmètre crânien ou les caractères dysmorphiques, qui peuvent

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s’intégrer ou non dans une pathologie ou un trouble associé. La figure 1 résume ces questions.

Figure 1 : Organisation des anomalies, troubles et pathologies associées aux TSA. Par le passé, certains auteurs ont pu qualifier les TSA pour lesquels une pathologie étiologique est mise en évidence de TSA « secondaire » ou « syndromique », et les TSA auxquels s’associent des pathologies (épilepsie), troubles (déficience intellectuelle) ou anomalies (caractéristiques dysmorphiques) de TSA « complexes », en opposition aux TSA dit « isolés » ou « purs ». Le DSM-5 permet une réponse uniforme à ces questions, en posant les bases d’un diagnostic nosologique unique, auquel il faut spécifier l’existence d’une pathologie médicale ou génétique connue. Il est essentiel, lors du diagnostic d’un TSA, de rechercher ces troubles et pathologies associés, du fait des conséquences éventuelles en termes de prise en charge, de pronostic évolutif ou d’orientation vers des investigations complémentaires. L’identification d’une étiologie peut ainsi permettre un conseil génétique spécifique (pour les maladies génétiques), parfois un traitement (pour certaines maladies métaboliques notamment) ou une surveillance particulière. De plus, la mise en

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évidence d’une étiologie permet de donner aux familles une autre représentation de l’autisme et à certains parents de concentrer leur énergie sur les interventions.

En France, les psychiatres et pédopsychiatres sont régulièrement impliqués dans le diagnostic des TSA. Ceux-ci doivent alors coordonner les avis spécialisés complémentaires pour la réalisation du diagnostic des anomalies somatiques associées. Pour mener à bien cette tâche, les cliniciens doivent avoir une bonne représentation des troubles et pathologies somatiques associées aux TSA et de la façon de les rechercher.

Notre thèse a pour objectif, à travers une analyse comparative des recommandations internationales portant sur le diagnostic des TSA, de définir le contenu et les modalités d’organisation du bilan somatique initial nécessaire à la réalisation du diagnostic des troubles et pathologies somatiques associées. Puis dans un second temps, de réfléchir à l’organisation, en France, de cette phase diagnostique. Pour cela, nous avons étudié la place et les missions des CRA dans l’organisation du diagnostic des TSA. Et dans une dernière partie, nous avons cherché à établir, à l’aide d’une enquête auprès des coordonnateurs des CRA, la composition des équipes médicales de ces structures, ainsi que le contenu et les modalités d’organisation des bilans somatiques initiaux qu’elles réalisent ou préconisent.

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I – Etude des recommandations internationales

A – Introduction

Dans un premier temps, nous avons recherché, les recommandations et guides de bonne pratique sur le diagnostic de l’autisme chez l’enfant et l’adolescent, publiés en langue française et en langue anglaise entre le 1er _{janvier 2000 et le 31 décembre} 2017. Nous avons utilisé les sources d’information suivantes :

- Guidelines International Network (www.g-i-n.net)13 - National Guideline Clearinghouse (www.guideline.gov)14 - Site internet d’Autism Europe (www.autismeurope.org)15

- British Medical Journal Best Practice (www.bestpractice.bmj.com)16

- Base HTA – The International Network of Agencies for Health Technology Assessment, (INAHTA) (www.inahta.org/hta-tools-resources/database)17

- PubMed

- Moteurs de recherche sur Internet (Google et Google Scholar)

Nous avons utilisé, en français et en anglais, les termes de recherche suivants : - Autisme, trouble du spectre de l’autisme (TSA), trouble envahissant du

développement (TED), autism, autistic disorders, autism spectrum disorders (ASDs), pervasive developmental disorders

- Diagnostic, diagnosis, évaluation, evaluation, assessment

- Recommandation, recommendation, guideline, clinical guidance, practice parameter

Afin d’explorer de façon plus large les recommandations existantes, nous avons ensuite réalisé des recherches complémentaires, sur les moteurs de recherche internet, en langues allemande et espagnole.

Les recommandations et guides de bonnes pratiques ne portant que sur les adultes n’ont pas été retenus, de même que les documents s’intéressant exclusivement au dépistage, aux interventions ou à la prise en charge des TSA. Les publications ne proposant pas de recommandations ont également été écartées de cette première sélection.

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Cette recherche nous a permis d’identifier 30 documents, dont 25 en anglais, 1 en français, 3 en espagnol, et 1 en allemand. Le détail de ces publications est disponible en annexe. (Annexe 3).

A l’issue d’une première lecture, les documents ne traitant pas du diagnostic différentiel et des comorbidités somatiques ont été écartés. Nous avons également fait le choix d’écarter les documents antérieurs à 2005, date de publication des recommandations françaises par la Haute Autorité de Santé (HAS) et la Fédération Française de Psychiatrie (FFP). Nous avons appuyé ce choix sur la richesse des publications dans les années qui ont suivi et sur les citations multiples dans ces dernières, des recommandations antérieures à 2005. Pour finir, nous avons écarté les recommandations que des mises à jour étaient venues remplacer.

Notre analyse a, pour des raisons linguistiques, porté sur les recommandations en langues anglaise et française. Au final, nous avons retenu pour analyse, 12 publications en anglais et une en français. Ces publications sont présentées dans le tableau 1 :

Auteur, année Pays Abréviation

HAS et FFP, 2005 France HAS

American Academy of Pediatrics, 2007 États-Unis AAP

The Miriam Foundation, 2008 Canada MIR

Missouri Autism Guidelines Initiative, 2010 États-Unis MIS

Singapore Ministery of Health, 2010 Singapour SIN

National Institute for Health and Care Excellence, 2011 Angleterre NICE American College of Medical Genetics and Genomics, 2013 États-Unis ACMG University of Connecticut School of Medicine, 2013 États-Unis CON American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 2014 États-Unis AACAP New Zealand Ministries of Health and Education, 2016 Nouvelle-Zélande NZ Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2016 Ecosse SIGN New York State Department of Health, 2017 États-Unis NY The Cooperative Research Centre for Living with Autism, 2017 Australie ACRC

Tableau 1 : Publications en langues française et anglaise retenues pour analyse. Nous avons débuté l’analyse de ces recommandations par l’étude de leurs méthodologies. Pour ce faire, nous nous sommes appuyé sur un outil d’évaluation standardisée des recommandations : l’AGREE II (Appraisal of Guidelines for

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recommandations selon 23 items répartis en 6 domaines : la définition des champs d’application, la qualité des développeurs, la rigueur du développement, la clarté de la présentation, l’applicabilité et l’indépendance éditoriale. Chacun des items est coté de 1 à 7, puis un score par domaine est attribué en pourcentage. La formule permettant d’obtenir ce score est la suivante :

Score du domaine = 𝑆𝑐𝑜𝑟𝑒 𝑜𝑏𝑡𝑒𝑛𝑢−𝑆𝑐𝑜𝑟𝑒 𝑚𝑖𝑛𝑖𝑚𝑢𝑚 𝑝𝑜𝑠𝑠𝑖𝑏𝑙𝑒

𝑆𝑐𝑜𝑟𝑒 𝑚𝑎𝑥𝑖𝑚𝑢𝑚 𝑝𝑜𝑠𝑠𝑖𝑏𝑙𝑒−𝑆𝑐𝑜𝑟𝑒 𝑚𝑖𝑛𝑖𝑚𝑢𝑚 𝑝𝑜𝑠𝑠𝑖𝑏𝑙𝑒 x 100

Cet outil, a pour objectif d’évaluer de façon globale les recommandations, et non d’en évaluer seulement la méthodologie de conception. Ses auteurs recommandent une utilisation par un minimum de 2 examinateurs, et au mieux par 4.

Nous avons fait le choix de nous inspirer de cet outil, en sélectionnant les items intéressant principalement la méthodologie et en simplifiant la cotation des différents items. Nous avons retenu 10 items, répartis en 4 domaines, les voici présentés dans le tableau 2 :

Objectifs et cibles :

N°1 : Définition des objectifs, des questions de santé et des patients cibles N°2 : Définition des utilisateurs

Qualité des participants à la conception : N°3 : Multidisciplinarité des développeurs

N°4 : Participation des patients et de leurs familles Rigueur de développement :

N°5 : Utilisation d’une méthodologie systématisée pour rechercher la littérature N°6 : Critères de sélection des preuves scientifiques et description de leurs qualités N°7 : Description de la méthodologie pour formuler les recommandations

N°8 : Lien explicite entre les recommandations et les preuves scientifiques N°9 : Relecture par des experts extérieurs à la conception

Indépendance éditoriale : N°10 : Indépendance éditoriale

Tableau 2 : Domaines et items utilisés pour l’évaluation de la méthodologie des recommandations sélectionnées.

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Nous avons choisi d’utiliser une cotation de 1 à 4, selon le niveau de satisfaction que les publications apportaient aux points méthodologiques étudiés. Le détail des éléments étudiés pour chaque item est disponible en annexe (Annexe 4). La correspondance entre les cotations et le niveau de satisfaction est présentée dans le tableau 3 :

1 Non évaluable ou non satisfaisant

2 Peu satisfaisant

3 Assez satisfaisant

4 Très satisfaisant

Tableau 3 : Modalités de cotation des items.

A l’issue de la cotation, chaque recommandation s’est vue attribuer un score méthodologique global (SMG) calculé selon la même formule que celle utilisée dans l’AGREE II :

SMG = 𝑆𝑐𝑜𝑟𝑒 𝑜𝑏𝑡𝑒𝑛𝑢−𝑆𝑐𝑜𝑟𝑒 𝑚𝑖𝑛𝑖𝑚𝑢𝑚 𝑝𝑜𝑠𝑠𝑖𝑏𝑙𝑒

𝑆𝑐𝑜𝑟𝑒 𝑚𝑎𝑥𝑖𝑚𝑢𝑚 𝑝𝑜𝑠𝑠𝑖𝑏𝑙𝑒−𝑆𝑐𝑜𝑟𝑒 𝑚𝑖𝑛𝑖𝑚𝑢𝑚 𝑝𝑜𝑠𝑠𝑖𝑏𝑙𝑒 x 100

Pour chaque document, le détail des cotations et des éléments ayant permis la cotation est disponible en annexe (Annexe 5 et 6).

Pour plus de clarté, nous avons attribué un niveau de qualité méthodologique catégoriel (de A à D) en fonction du score méthodologique global. Le détail de cette gradation est développé dans le tableau 4 :

Niveau de qualité méthodologique Score méthodologique global

A 91-100% B 81-90% C 71-80% D 61-70% E 51-60% F <51%

Tableau 4 : Gradation de la qualité méthodologique des recommandations en fonction du score méthodologique global.

Les niveaux de qualité méthodologique et les scores méthodologiques globaux pour chacune des recommandations sont résumés dans le tableau 5 :

18 Document Niveau de qualité méthodologique Score méthodologique global

HAS B _87% AAP F _33% MIR C _77% MIS F _43% SIN F _40% NICE A _100% ACMG F _37% CON F 37% AACAP E _57% NZ D 67% SIGN A _93% NY D 70% ACRC C 73%

Tableau 5 : Force (gradation) des recommandations sélectionnées.

Nous tenons à souligner que l’analyse des recommandations australiennes de 2017 (ACRC), a été réalisée à partir d’une version préliminaire publiée pour être soumise à une consultation publique. L’étude de la qualité de sa méthodologie de développement a été limitée par l’indisponibilité, à distance de la période de consultation publique, du rapport technique accompagnant le document. Ainsi, le score méthodologique global est probablement sous-estimé.

Pour chacune des recommandations que nous avons sélectionnées, nous avons étudié la synthèse et l’argumentaire lorsque celui-ci était disponible. Nous les avons analysés en suivant le même plan. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés aux anomalies somatiques associées présentées dans les différentes recommandations. Sous cette appellation, nous regroupons, les étiologies, les diagnostics différentiels et les comorbidités somatiques des TSA. Nous avons exclu les dimensions psychopathologiques communes à d’autres syndromes, ainsi que les diagnostics différentiels et comorbidités psychiatriques dont le retard mental. En effet, ces dimensions intéressent davantage les parties nosologiques et fonctionnelles du diagnostic des TSA, qui ne sont pas l’objet de ce travail de thèse. De même, nous avons écarté les questions liées aux particularités sensorielles qui relèvent du

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diagnostic nosologique et fonctionnel, et qui font parties intégrantes du diagnostic positif des TSA depuis la parution du DSM-5 (critère B-4).

Dans un second temps, nous nous sommes intéressés aux informations et recommandations relatives à l’organisation du diagnostic des TSA, en centrant à nouveau notre analyse sur la partie du diagnostic différentiel et des comorbidités somatiques. A cette étape, nous avons analysé les recommandations en termes de contenu du bilan somatique initial dans le diagnostic des TSA.

Dans un souci d’homogénéité et malgré un certain anachronisme pour certains textes, nous utilisons dans notre présentation de l’analyse des recommandations, le terme de TSA. Cette terminologie n’a été utilisée dans les classifications qu’en mai 2013, à la parution du DSM-5 mais nous appuyons cette conversion terminologique sur l’expression dès 1988 par Allen3 _{du terme ASD (autism spectrum disorders).}

Dans l’objectif de fournir un regard plus large sur les pratiques internationales, nous nous sommes également intéressés aux recommandations en espagnol et en allemand. Celles-ci sont présentées dans le tableau 6 :

Auteur, année

Ministerio de Sanidad y Consumo de España (Espagne), 2005 Ministerio de Salud de Chile (Chili), 2011

Ministerio de Salud y Proteccíon Social de Colombia (Colombie), 2015

Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie und der Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie und Psychotherapie, Psychosomatik und Nervenheilkunde (Allemagne), 2016

Tableau 6 : Publications en langues espagnole et allemande.

B – Présentation des recommandations internationales a – France

En juin 2005, la Fédération française de psychiatrie (FFP), en partenariat avec la Haute

autorité de santé (HAS), a publié des

recommandations pour la pratique professionnelle du diagnostic de l’autisme chez l’enfant et

20

janvier 2010, par la publication par la HAS d’un état des connaissances, hors mécanismes physiopathologiques, psychopathologiques et recherche fondamentale, sur l’autisme et les TED20_{. Cette seconde publication, réalisée dans le cadre du second} plan Autisme (2008-2010)21_{, a eu notamment pour ambition, de poser les bases} permettant l’élaboration de recommandations de bonnes pratiques professionnelles. Le détail de la méthodologie utilisée pour la conception de ce document est disponible en annexe (Annexe 7).

1 – Anomalies somatiques associées

Les recommandations de 2005 distinguent 2 types d’anomalies associées aux TSA. D’une part les maladies et syndromes, le plus souvent d’origine génétique, dans lesquels l’autisme en fréquent. Et d’autre part, les anomalies plus fréquentes chez les personnes avec un TSA que dans la population générale mais ne s’intégrant pas dans le cadre d’une maladie ou d’un syndrome identifié. Leur valeur étiologique, déterminée par leur fréquence d’association, n’est pas tranchée. Pour déterminer la fréquence d’association des anomalies, ces recommandations s’appuient sur des études présentant des résultats divergents, en lien avec des différences multiples : de définition des anomalies associées (majeures ou mineures), de diagnostic des populations ciblées (autisme infantile ou TED au sens large), de classifications diagnostiques utilisées (DSM-III; DSM-IV ; CIM-10) et de l’existence ou non d’un retard mental associé et de son intensité.

Une association à une maladie organique identifiable est retenue dans 12% (critères stricts : maladie avec lien étiologique fort uniquement) à 29.3% (critères larges) des cas22_{. Avec une association variable selon les caractéristiques des individus,} notamment leur niveau de fonctionnement. Sponheim et Skjeldal23 _{retrouvent une} association de 11% et 14% pour respectivement l’autisme infantile et l’ensemble des TED avec un niveau de fonctionnement élevé, à 50% pour l’autisme infantile et autres TED avec un niveau de fonctionnement faible. Dans cette étude, le niveau de fonctionnement est jugé cliniquement, il est un reflet composite des compétences sociales et intellectuelles.

Cette notion est importante lorsque l’on considère la prévalence du retard mental dans les TSA. La méta-analyse de Fombonne de 1999 rapporte la présence d’un retard mental dans 71.3% des cas, avec dans 29.4% des cas un retard mental léger à modéré

21

et dans 41.9% des cas un retard mental sévère à profond7_{. Des études ultérieures,} prenant en compte l’ensemble des TED retrouvent des taux plus faibles mais restant importants : de 26% pour Chakrabarti24 _{et 36% pour Croen}25_{, à 68% pour} Yeargin-Allsopp et al26 _{mais avec un retard mental majoritairement léger à modéré.}

Les anomalies somatiques associées détaillées dans les recommandations de 2005 sont résumées dans le tableau 7 :

Maladies et syndromes dans lesquels les TSA sont fréquents Sclérose tubéreuse de Bourneville (STB)

Neurofibromatose de type 1 (NF1) Syndrome de l’X fragile (FXS) Trisomie 21 (T21)

Anomalies de la région 15q11q13 : syndromes d’Angelman et de Prader-Willi Maladies métaboliques : phénylcétonurie, déficit en adénylosuccinate lyase, déficit dans le métabolisme de la créatine (synthèse/ transport)

Autres syndromes ou maladies rares : myopathie de Duchenne, syndromes de Moebius, de Sotos, de Williams-Beuren et hypomélanose de Ito

Anomalies fréquentes dans les TSA Épilepsie

Déficits sensoriels : auditifs et visuels

Anomalies morphologiques et anomalies du périmètre crânien Tableau 7 : Anomalies somatiques associées aux TSA (HAS 2005).

Les anomalies associées aux TSA les plus fréquentes rapportées dans cette publication de 2005 sont :

 L’épilepsie avec une prévalence située entre 4.8% et 28.4% pour Fombonne7 et entre 11% et 39% pour Kielinen27_{. La prévalence est majorée lorsqu’un retard} mental sévère est associé23_{. L’état des connaissances de 2010 rapporte un} risque plus élevé chez les filles28 _{et une répartition bimodale de l’épilepsie avec} premier pic à l’âge préscolaire et second pic à l’adolescence29_{. La prévalence} de l’épilepsie en population générale est située entre 0.5% et 1%30_.

22

 Et les déficits auditifs qui sont 10 fois plus fréquent qu’en population générale (11%)31_{. L’estimation de la prévalence des déficiences visuelles est moins} claire, située entre 0% et 3% selon Fombonne7 _{mais plus importante selon} Kielinen27_{, qui sur 187 enfants et adolescents avec un TED retrouve 19.3% de} troubles visuels modérés et 3.7% de troubles visuels sévères.

Les anomalies du périmètre crânien et les anomalies morphologiques sont rapportées comme des anomalies fréquemment associées aux TSA. Leur identification est importante car elles semblent fortement corrélées à la présence de pathologies associées. En effet, dans une étude de 1999, Fombonne et al. retrouvent des microcéphalies et des macrocéphalies chez respectivement 15% et 20% des enfants avec un TSA et une forte association entre l’existence d’une microcéphalie et la présence d’une pathologie associée (p < 0,001)32_{. Miles et Hillman décrivent 22% de} morphophénotype anormal et 20% de morphophénotype équivoque dans une population d’enfants avec un TSA. Ils rapportent que la présence d’anomalies morphologiques majore d’un facteur 10 la probabilité d’un syndrome génétique associé et d’un facteur 2 la probabilité d’une IRM cérébrale anormale33_{. Une étude ultérieure} de Miles retrouve des taux d’anomalies morphologiques comparables (respectivement 16% et 10%), ainsi qu’une majoration de la fréquence des déficiences intellectuelles et des manifestations épileptiques lorsque des anomalies du morphophénotype et/ou une microcéphalie sont associées aux TSA34_.

Les anomalies génétiques sont plus rares, les prévalences rapportées sont résumées dans le tableau 8 :

P en population générale

P des TSA dans la pathologie

P de la pathologie dans les TSA

STB 1/10 000 25%35,36 _{0% à 2.9%}7

NF1 1/3 000 0% à 4%7,37

FXS 5% à 60%38 _{0% à 1.7%}7

T21 0% à 5.9%7

Tableau 8 : Prévalence (P) des anomalies génétiques dans les TSA (HAS 2005). L’actualisation des données par l’état des connaissances de 2010, retrouve des prévalences similaires, concernant le syndrome de l’X fragile29,39–41_{, la STB}29,42 _{et la}

23

NF129_{. Les anomalies somatiques associées, nouvellement rapportées par cette} seconde publication de la HAS, sont résumées dans le tableau 9 :

Maladies et syndromes génétiques Syndrome de Rett

Délétion 22q11 : syndrome de Di-George Syndrome de Klinefelter (47XXY)

Syndromes de Cornelia de Lange, de Joubert, de Cohen, de Lujan-Fryns, de Smith-Magenis, de Timothy, CHARGE, alpha-thalassémie/retard mental lié à l’X (ATR-X) Maladie de Steinert : dystrophie myotonique de type 1 (DM1)

SHANK3 (22q13.3) : syndrome de Phelan-MacDermid Maladies métaboliques Déficit dans le métabolisme cérébral des folates Syndrome de Smith-Lemli Opitz (SLO)

Déficit en biotinidase

Déficit en succinate-semi-aldéhyde déshydrogénase (SSADH) Pathologies mitochondriales

Autres anomalies Troubles du sommeil

Troubles buccodentaires Troubles gastro-intestinaux

Tableau 9 : Anomalies somatiques associées aux TSA (HAS 2010).

Les maladies et anomalies génétiques rapportées dans l’état des connaissances de 2010 sont très nombreuses. Elles sont pour la plupart rares mais leur découverte peut impacter la prise en charge et le pronostic des patients. Le syndrome SLO peut, par exemple, être sensiblement amélioré par une supplémentation précoce en cholestérol. Notons que malgré sa classification en tant que sous-type de TED dans la CIM-10 et dans la 4ème _{édition révisée du manuel diagnostique et statistique des troubles} mentaux (DSM-IV-TR)43_{, le syndrome de Rett est classé comme une maladie} génétique associée aux TSA dans cette publication de 2010. Ce choix est dû au fait que ce syndrome a, depuis 1999, une cause génétique clairement identifiée12_.

Les troubles du sommeil sont rapportés avec une fréquence importante, située entre 45% et 86% selon les études44–47. De nombreux paramètres sont concernés

24

(endormissement, maintien du sommeil et durée totale du sommeil)47,48_{, avec un} impact certain sur la qualité de vie des patients et de leur entourage.

Cet état des connaissances soulève également la question des troubles buccodentaires et gastro-intestinaux, en notant que le diagnostic de ceux-ci peut être entravé par les difficultés d’expression et de communication de la douleur chez les patients avec un TSA49_.

2 – Organisation et contenu du bilan somatique

Les recommandations de la HAS de 2005 sont volontairement larges pour être réalisables et acceptables, dans l’état d’avancement de la science et dans l’état de l’organisation du système de santé français. Elles rappellent le caractère exclusivement clinique du diagnostic des TSA et la nécessité d’une démarche diagnostique en trois étapes concomitantes (diagnostic nosologique, diagnostic fonctionnel et diagnostic des anomalies associées).

Selon cette publication, le diagnostic des TSA doit être réalisé par une équipe pluridisciplinaire articulée avec les professionnels susceptibles de réaliser un diagnostic des anomalies associées. Les généticiens et les neuropédiatres doivent être au centre de cette recherche et de la réalisation des investigations complémentaires. La réalisation de celles-ci ne doit pas retarder les actions de prise en charge et leurs conditions de réalisation doivent être adaptées aux particularités des enfants. Les différents professionnels en charge du diagnostic et de la prise en charge doivent collaborer étroitement, idéalement par la mise en place de staffs multidisciplinaires.

Le diagnostic des anomalies associées doit se faire en collaboration avec la famille et une information précoce doit être donnée aux parents quant à la nécessité de consultations de génétique clinique et de neuropédiatrie. Un dossier écrit complet, réunissant les résultats des différents avis et investigations, doit être constitué pour les parents et pour l’ensemble des professionnels de santé. Idéalement, le délai pour la réalisation de l’évaluation ne devrait pas excéder 3 mois.

Ce diagnostic doit s’organiser en 2 étapes. Une première étape clinique où sont recherchés des éléments d’orientation et une seconde étape constituée d’avis et

25

d’examens paracliniques, pour certains réalisés à titre systématique et pour d’autres orientés par la clinique. Les recommandations de 2005 systématisent les consultations de neuropédiatrie et de génétique clinique.

La consultation neuropédiatrique doit comprendre un examen physique et neurologique, un recueil des paramètres tels que le poids, la taille et le périmètre crânien, avec leurs courbes de croissance respectives.

La consultation de génétique clinique doit

répondre à deux objectifs : rechercher des anomalies pouvant orienter vers un syndrome génétique associé et donner un conseil génétique. Elle comprend une enquête familiale avec réalisation d’un arbre généalogique, une reconstitution de l’histoire personnelle en partant de la période périnatale et un examen clinique avec examen dysmorphologique.

Les éléments à rechercher à l’examen clinique sont résumés dans le tableau 10 : Informations à recueillir à l’interrogatoire

Antécédents familiaux d’anomalies congénitales, de fausses couches à répétition, de décès périnataux, d’épilepsie, de retard mental, de TSA ou d’autres troubles psychiatriques

Problèmes pré- et périnataux

Antécédents médicaux et chirurgicaux notamment l’existence de crise comitiale Histoire du développement précoce, notion de stagnation ou de régression dans les acquisitions

Eléments à rechercher lors de l’examen physique Anomalies sensorielles (vision et audition)

Anomalies du développement staturo-pondéral Anomalies à l’examen général

Anomalies à l’examen neurologique Anomalies à l’examen morphologique

Signes cutanés de phacomatoses (STB et NF1)

Tableau 10 : Informations à recueillir à l’examen clinique (HAS 2005). Courbes de croissance du carnet de santé

26

Notons que si l’utilité d’un examen dermatologique en lumière de Wood est pointée dans l’argumentaire, les moyens à mettre en œuvre pour rechercher les signes de phacomatoses ne font pas l’objet de recommandations.

Les recommandations concernant les avis et investigations complémentaires à réaliser sont résumées dans le tableau 11 :

Investigations complémentaires à réaliser systématiquement Examen de la vision et de l’audition

Caryotype standard et recherche de l’X fragile

Recherche d’une phénylcétonurie en l’absence de dépistage à la naissance Investigations complémentaires orientées par la clinique Explorations biologiques (métaboliques)

Electroencéphalogramme (EEG) avec veille et sommeil

Imagerie par résonnance magnétique (IRM) cérébrale morphologique couplée à une analyse spectroscopique

Autres : tests génétiques ; bilan malformatif ; tests électrophysiologiques Tableau 11 : Investigations complémentaires (HAS 2005).

Les examens de la vision et de l’audition doivent être dans un premier temps cliniques (réflexe d’orientation conditionné, audiogrammes tonal ou vocal) et complétés au moindre doute par des examens complémentaires objectifs (potentiels évoqués auditifs du tronc cérébral ou otoémissions cochléaires).

L’état des connaissances de 2010 précise que l’existence d’une régression dans le développement, quel que soit l’âge de l’enfant devrait être une indication à la réalisation systématique d’un EEG avec sieste et propose la réalisation systématique d’un bilan biologique minimum comprenant un dosage de la créatine et du guanidinoacétate urinaire, un dosage de la CPK plasmatique, des chromatographies des acides aminés et des acides organiques et une recherche de l’AICAR et du SAICAR.

Macules hypomélanotiques en feuille de frêne ou de sorbier de la sclérose tubéreuse de Bourneville.

27

b – Europe anglophone

Les recommandations européennes en langue anglaise sont issues du National

Institute for Health and Care Excellence (NICE) en Angleterre et du Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) en Ecosse.

En septembre 2011, le NICE a publié « Autism: recognition, referral and diagnosis of

children and young people on the autism spectrum.»50_{. Dans le cadre d’un processus de} surveillance des recommandations débutant 3 ans après leurs publications51_{, les recommandations de} 2011, ont été révisées à 2 reprises, en 2014 et 2016.

En 2007, le SIGN a publié des recommandations intitulées : « Assessment, diagnosis

and clinical interventions for children and young people with autism spectrum disorders ; A national clinical

guideline »52_{. En juin 2016, dans le}

cadre de l’avancée des

connaissances scientifiques et de

la volonté du gouvernement écossais de faire progresser les pratiques autour des TSA53_{, le SIGN a publié de nouvelles recommandations intitulées « Assessment,} diagnosis and interventions for autism spectrum disorders, A national clinical guideline »54_{. Celles-ci remplacent les recommandations de 2007.}

1 – Anomalies somatiques associées

En cohérence avec l’état des connaissances publié par la HAS en 2010, ces 3 recommandations (SIGN 2007, NICE 2011 et SIGN 2016) classent le syndrome de Rett dans les anomalies associées aux TSA. Les recommandations du NICE, présentent les anomalies associées en 2 catégories, les diagnostics différentiels comprenant le syndrome de Rett, les encéphalopathies et les déficiences sensorielles profondes ; et les comorbidités dans lesquelles sont également citées les encéphalopathies et les déficiences sensorielles.

Les anomalies somatiques associées aux TSA rapportées dans ces 2 publications (NICE 2011 et SIGN 2016) sont résumées dans le tableau 12 :

28

Anomalies somatiques déjà rapportées dans les publications de la HAS Syndrome de Rett

Epilepsie

Déficiences visuelles et auditives FXS, STB et NF1

Anomalies chromosomiques dont la T21 Dystrophies musculaires

Maladies métaboliques dont mitochondropathies Troubles du sommeil

Troubles digestifs, dont constipation et vomissements

Anomalies somatiques nouvellement rapportées Encéphalopathies épileptiques et néonatales

Paralysies cérébrales Troubles sphinctériens

Troubles alimentaires dont sélectivité

Variabilité du nombre de copies (copy number variation, CNV) Mutations du gène PTEN (phosphatase and tensin homolog)

Tableau 12 : Anomalies somatiques associées aux TSA (NICE 2011 et SIGN 2016). Les CNV sont rapportées en référence aux recommandations de 2013 de l’American

College of Medical Genetics and Genomics (ACMG)5_{. Nous étudierons celles-ci en} détail dans la prochaine section consacrée au continent nord-américain.

Les prévalences étudiées dans l’argumentaire des recommandations du NICE s’appuient sur des études de faibles qualités mais sont en cohérence avec celles précédemment développées. Nous les avons résumées dans le tableau 13 :

Prévalence dans les TSA Prévalence dans l’autisme

Epilepsie 15% ; IC 95% [7-26] 24% ; IC 95% [8-46] Troubles du sommeil 61% ; IC 95% [31-88] 37% ; IC 95% [11-68] Troubles gastro-intestinaux 62% 3% Déficience auditive 8% ; IC 95% [1-20] 3% ; IC 95% [0-9] Déficience visuelle 6% ; IC 95% [0-21] 7% ; IC 95% [0-26] Paralysie cérébrale 5% ; IC 95% [1-13] 5% ; IC 95% [4-6]

TSA : tous les TED à l’exception du syndrome de Rett ; Autisme : catégorie autisme infantile de la CIM-10.

29

Nous pouvons à nouveau remarquer la fréquence importante de l’épilepsie et des troubles du sommeil. La prévalence des troubles gastro-intestinaux quant à elle est difficilement appréciable du fait du faible nombre d’études retrouvées et de la disparité des résultats.

Dans les recommandations du SIGN, la principale actualisation des prévalences s’appuie sur une méta-analyse de 2012, portant sur 21 études9_{. Cette méta-analyse} retrouve des prévalences de l’épilepsie se situant entre 1.8% (IC 95% [0.4-9.4]) et 23.7% (IC 95% [17.5-30.5]), respectivement selon l’absence ou la présence d’un retard mental et l’âge moyen des sujets (respectivement moins et plus de 12 ans). Cette publication rapporte également un ratio de mortalité standardisé de 2.8% (IC 95% [1.8-4.2]).

2 – Organisation et contenu du bilan somatique

Les recommandations anglaises et écossaises soutiennent l’importance d’une recherche systématique des anomalies associées chez les enfants et les adolescents présentant un TSA. En ce sens, une évaluation détaillée est recommandée.

Si le repérage des TSA est du ressort des praticiens de première ligne (médecins généralistes), ces derniers doivent orienter les patients suspectés de présenter un TSA vers des spécialistes non spécifiés (SIGN), ou vers des « équipes autisme » travaillant sur le plan local (NICE). Ces équipes doivent être pluridisciplinaires et regrouper au minimum psychiatres ou pédopsychiatres, pédiatres ou neuropédiatres, orthophonistes, psychologues et ergothérapeutes. Outre leurs missions d’évaluation et d’annonce diagnostique, ces équipes ont un rôle d’accueil, de soutien et d’information aux patients et aux familles, ainsi que de conseil et de partage d’informations auprès des soignants et des professionnels. En amont de ces « équipes autisme », la publication du NICE décrit des groupes de stratégie locale dont les missions sont la sensibilisation des personnes intervenant dans le champ de l’enfance aux signes et symptômes des TSA, ainsi que la promotion de la filière de soin auprès des professionnels concernés pour favoriser l’accès aux « équipes autisme ».

Deux indications sont définies pour l’orientation vers les « équipes autisme » : les enfants de moins de 3 ans présentant une régression des compétences linguistiques ou sociales ; et les enfants et les jeunes pour lesquels il existe une suspicion de TSA.

30

Deux indications nécessitent en revanche un recours prioritaire vers un pédiatre ou un neuropédiatre : les régressions des compétences motrices à tout âge ; et les régressions du langage chez les enfants de plus de 3 ans. En effet, si les régressions

du langage sont

relativement fréquentes dans la deuxième année de vie des patients avec un TSA (20%-30%), elles doivent faire rechercher un syndrome de Landau-Kleffner (SLK) lorsqu’elles surviennent après l’âge de 3 ans55_.

De même que dans les recommandations françaises, le diagnostic des anomalies somatiques associées, doit s’appuyer en premier lieu sur l’examen clinique. Les publications anglaises et écossaises décrivent un interrogatoire minutieux, reprenant les éléments précédemment décrits et l’élargissant avec d’autres. Ces apports sont résumés dans le tableau 14 :

Histoire développementale des apparentés de l’enfant Exploration de l’alimentation et du sommeil

Recherche de troubles sphinctériens

Recherche des facteurs associés à une plus forte prévalence des TSA dont l’utilisation maternelle de valproate de sodium au cours de la grossesse

Tableau 14 : Apports des recommandations anglaises et écossaises à l’interrogatoire (NICE 2011 et SIGN 2016).

Les facteurs associés à une plus forte prévalence des TSA sont précisés dans les recommandations du NICE. Le rapport de surveillance publié en septembre 2016 par le NICE56_{, rapporte une nécessité de mettre à jour les recommandation de 2011 sur} ce point. La prise en compte de 3 nouveaux facteurs est questionnée : la petite taille selon l’âge gestationnel ; l’exposition anténatale aux inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ; et le recours à une assistance médicale à la procréation.

31

La principale différence quant aux recommandations sur l’examen physique est la systématisation de l’utilisation de la lumière de Wood lors de l’examen cutané.

Les investigations complémentaires à réalisation systématiques sont peu nombreuses et diffèrent légèrement entre les recommandations du NICE et du SIGN. Elles sont résumées dans le tableau 15 :

NICE SIGN

Examen de l’audition X X

Examen de la vision X

Puce d’hybridation génomique comparative (CGH-array) X

Tableau 15 : Investigations complémentaires à réalisation systématique (NICE 2011 et SIGN 2016).

Nous pouvons constater que les explorations sensorielles restent systématiques dans ces 2 recommandations mais qu’elles sont limitées aux examens de l’audition pour le SIGN. Dans les recommandations du NICE, les explorations génétiques sont à orienter par les généticiens devant la présence d’éléments dysmorphiques, d’anomalies congénitales ou d’un retard mental. Les recommandations du SIGN quant à elles, s’appuient à nouveau sur la publication de l’ACMG de 2013 pour systématiser un test génétique, la CGH-array (Array comparative genomic hybridization ou puce d'hybridation génomique comparative) qui vient remplacer le caryotype standard. Pour ces 2 publications, l’EEG reste indiqué en cas de suspicion d’épilepsie.

c – Amérique du Nord

Concernant la région nord-américaine, nous avons analysé 7 publications, trois sont publiées par des sociétés savantes :

- Identification and Evaluation of Children With Autism Spectrum Disorders ;

American Academy of Pediatrics (AAP

2007)57_.

- Clinical genetics evaluation in identifying the

etiology of autism spectrum disorders: 2013 guideline revisions ; American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG 2013)5_.

32

- Practice parameter for the assessment and

treatment of children and adolescents with autism spectrum disorder ; American Academy of Child and Adolescent Psychiatry

(AACAP 2014)58_.

Trois ont pour promoteur des organismes gouvernementaux : - Autism Spectrum Disorders : Missouri

Best Practice Guidelines for Screening, Diagnosis, and Assessment ; Missouri Autism Guidelines Initiative (MIS 2010)59_. - Connecticut Guidelines for a Clinical

Diagnosis of Autism Spectrum Disorder ; University of Connecticut School of Medicine and Dentistry (CON 2013)60_.

- New York State Department of Health Clinical Practice Guideline on

Assessment and Intervention Services for Young Children (Age 0-3) with Autism Spectrum Disorders ; New York State

Department of Health, Bureau of Early Intervention (NY 2017)61_.

Et une est publiée par un organisme de levée de fond et d’investissement canadien créé en 197362,63_{, avec le soutien financier du Programme de partenariats pour le} développement social du gouvernement du Canada (Government of Canada's Social

Development Partnerships Program) :

- Screening, Assessment and Diagnosis of

Autism Spectrum Disorders in Young Children : Canadian Best Practice Guidelines ; Miriam Foundation (MIR 2008)64_.

1 – Anomalies somatiques associées

La fréquence d’association des TSA à une maladie ou à un syndrome connu est rapportée par ces publications dans des proportions variables. De moins de 10%

33

pour l’AAP, à environ 20-25% pour les guidelines du Missouri et jusqu’à 30% à 40% pour l’ACMG.

Dans ces recommandations nous retrouvons la majorité des anomalies associées précédemment rapportées. Les plus systématiquement citées sont la STB, la NF1, le FXS, la T21, les syndromes d’Angelman, de Prader-Willi et de Rett, les dystrophies musculaires, la phénylcétonurie, le SLO, les troubles du métabolisme de la créatine, les maladies mitochondriales, l’épilepsie et les encéphalopathies épileptiques, les déficits sensoriels, les troubles du sommeil, les troubles gastro-intestinaux et les troubles de l’alimentation pouvant conduire à des carences, des surpoids et des intoxications (pica).

Les prévalences des maladies associées aux TSA sont cohérentes avec celles précédemment exposées. Ainsi, les guidelines de la fondation Miriam rapportent une fréquence d’association avec les TSA située entre 10% et 35% pour l’épilepsie, proche d’1% pour le FXS et située entre 0.2% et 0.8% pour la STB. La fréquence d’association de la STB est plus importante, estimée entre 1% et 4%, dans les recommandations de l’université de médecine du Connecticut. De même que celle de l’FXS, estimée à 5% par l’ACMG. Ces publications rapportent des fréquences d’association situées entre 50% et 80% pour les troubles du sommeil et entre 9% et 70% pour les troubles gastro-intestinaux. Les estimations de la prévalence des troubles gastro-intestinaux restent peu précises et sujettes à controverses.

Les publications nord-américaines enrichissent encore la liste des anomalies somatiques associées aux TSA, ces apports sont résumés dans le tableau 16 :

Maladies et anomalies génétiques (hors maladies métaboliques) Duplication/ inversion 15q11

Mutations du gène PTEN (phosphatase and tensin homolog) Variabilité du nombre de copies (CNV)

Maladies métaboliques

Déficit en 6-N-triméthyl-lysine dioxygénase (métabolisme de la carnitine) Hyperactivité de la 5′-nucléotidase cytosolique

Déficit en dihydropyrimidinase

34

Trouble du métabolisme de l’acide gamma-aminobutyrique Maladie de Sanfilippo : mucopolysaccharidose de type III Déficit de sulfatation

Syndrome de Lesch-Nyhan Homocystinurie

Maladies et anomalies neurologiques Lésions cérébrales traumatiques

Anomalies structurelles cérébrales malformatives Anomalies cérébrales post-infectieuses

Autres Hypothyroïdie

Exposition anténatale à l’alcool et à certains médicaments Intoxication au plomb (saturnisme) ; intoxication au mercure

Tableau 16 : Apports des recommandations nord-américaines sur les maladies et anomalies associées aux TSA.

L’utilisation de la CGH-array permet l’identification et la comparaison de la variabilité du nombre de copies (en anglais copy number variation, CNV). L’ACMG rapporte une fréquence estimée des CNV entre 8% et 21% chez les personnes avec un TSA et ce taux augmenterait chez les personnes associant un TSA à d’autres anomalies telles que la microcéphalie, les anomalies congénitales, les caractéristiques dysmorphiques et les manifestations épileptiques.

Les maladies métaboliques rapportées sont nombreuses et restent rares. Elles sont décrites comme majoritairement autosomiques récessives et se manifestant tôt dans la vie65_{. La publication de l’ACMG attire notre attention sur la possibilité, pour certains} troubles métaboliques, d’avoir une présentation typique d’un TSA sans que les indicateurs cliniques habituels du trouble métabolique ne soient apparents. Sont notamment citées la phénylcétonurie et la maladie de Sanfilippo66,67_.

Les guidelines de la fondation Miriam soulèvent à nouveau l’existence, chez les personnes avec un TSA, de problèmes somatiques courants. Ainsi que les difficultés, que les particularités d’expression des symptômes, chez ces patients, peuvent engendrer en termes de diagnostic et de prise en charge68_.