Les biothérapies, incidences et conduites à tenir en Odontologie

Texte intégral

(1)Les biothérapies, incidences et conduites à tenir en Odontologie Inès Toucas. To cite this version: Inès Toucas. Les biothérapies, incidences et conduites à tenir en Odontologie. Médecine humaine et pathologie. 2018. �dumas-01899734�. HAL Id: dumas-01899734 https://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-01899734 Submitted on 19 Oct 2018. HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of scientific research documents, whether they are published or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers.. L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d’enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés..

(2) UNIVERSITÉ NICE-SOPHIA ANTIPOLIS FACULTÉ DE CHIRURGIE DENTAIRE 24 Avenue des Diables Bleus, 06357 Nice Cedex 04. LES BIOTHERAPIES, INCIDENCES ET CONDUITES A TENIR EN ODONTOLOGIE Année 2018. Thèse n°42-57-18-24. THÈSE Présentée et publiquement soutenue devant la Faculté de Chirurgie Dentaire de Nice Le 12/10/2018 Par. Mademoiselle Inès TOUCAS Née le 26 février 1993 à Ambilly Pour obtenir le grade de :. DOCTEUR EN CHIRURGIE DENTAIRE (Diplôme d’État). Examinateurs : Madame le Professeur Madame le Docteur Madame le Docteur Madame le Docteur Monsieur le Docteur. Laurence LUPIPEGURIER Hélène RAYBAUD Catherine PESCI-BARDON Christine VOHA Thomas GEMMI. Président du jury Assesseur Directeur de thèse Assesseur Membre invité. 1.

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(39) Remerciements : A Madame le Professeur Laurence LUPI-PEGURIER Docteur de l’Université Nice-Sophia Antipolis- Professeur des Universités – Praticien Hospitalier Responsable de la sous –section Prévention, Epidémiologie, Economie de la santé, Odontologie Légale Doyen de l’UFR d’odontologie Nice-Sophia Antipolis. Je vous suis très reconnaissante d’avoir accepté la présidence de ce jury. Votre bienveillance, votre optimisme et votre sincère gentillesse ont toujours été des exemples et des lignes de conduite à suivre. Je vous remercie de votre présence et de votre soutien sans faille, tout au long de ces années. Soyez assurée de ma sincère gratitude et de ma profonde reconnaissance.. A Madame le Docteur Catherine PESCI- BARDON, Docteur en Chirurgie Dentaire, Docteur de l’Université Nice-Sophia Antipolis – Praticien Hospitalier Spécialiste qualifiée en Médecine Bucco-Dentaire Responsable des Urgences Dentaires. Vous m’avez fait le grand honneur de diriger ma thèse et je vous remercie de l’intérêt que vous y avez apporté. Je ne pouvais envisager quelqu’un d’autre à cette place. Outre vos connaissances et votre expérience, vous avez su me transmettre votre dynamisme, votre bonne humeur, et votre spontanéité. Grâce à elles, les vacations d’urgences furent des moments privilégiés. Je suis très reconnaissante et vous remercie encore une fois pour votre apprentissage, au sens large du terme.. A Madame le Docteur Hélène RAYBAUD, Docteur en Chirurgie-Dentaire, Docteur de l’Université Nice-Sophia Antipolis – Praticien Hospitalier Maître de Conférence sous section Sciences Biologiques. Responsable du service Maladies de la bouche. Je suis très sensible à l’honneur que vous m’avez fait en acceptant de participer à ce jury de thèse. J’ai eu beaucoup de plaisir à vous seconder lors des vos vacations, et j’en garde de très bons souvenirs. Veuillez trouver dans ce travail l'expression de ma plus grande estime et mes remerciements les plus sincères.. A Madame le Docteur Christine VOHA, Docteur en Chirurgie-Dentaire, Docteur de l’Université Nice-Sophia Antipolis – Praticien Hospitalier Maître de Conférence sous section Sciences Biologiques. Je vous remercie d’avoir accepté de faire partie de mon jury et de juger ce travail, je vous en suis très reconnaissante. Merci pour votre écoute et votre enseignement tout au long de mes études. Recevez le témoignage de mon estime et de ma plus vive gratitude.. A Monsieur le Docteur Thomas GEMMI-MORKOWSKI, Docteur en Chirurgie-Dentaire - Assistant Hospitalo-Universitaire (sous section OCE-ENDO). Je tiens à vous remercier pour avoir accepté de siéger dans ce jury avec spontanéité. Merci pour vos conseils au fil de vacations, qui m’ont permis de prendre confiance et de m’affirmer dans ma pratique. Merci également pour votre joie de vivre et cet humour qui vous est propre, et que j’apprécie. Et enfin merci de donner de votre temps et de votre énergie aux étudiants qui vous sollicitent.. 3.

(40) A ma Mamie, je te remercie pour tout ce que tu m’apportes chaque jour. Tu es un exemple de force, d’intelligence, et de gentillesse. Je suis fière d’être ta petite fille et de ce lien qui nous unit. Je t’aime. A Mama, merci pour me soutenir et me guider dans la vie, tu as toujours eu les mots justes. A Fred, je suis heureuse que tu partages sa vie et encore plus la mienne. Je vous aime. A Papounet, je te remercie de tout ce que j’ai appris avec toi. Grâce à toi je me sens plus forte. Je sais que quoiqu’il arrive tu seras toujours là pour nous, merci. A Agnès, merci pour ces bons moments passés ensemble, montagne, lavandou… mais toujours autour de rouge. Je vous aime. A mes frères et sœurs, Léonore, Eugénie, Orane et Cyprien, sans qui je ne serais pas qui je suis aujourd’hui. Je vous aime, et je suis très fière de notre tribu. A Eve, merci pour ce que tu es, pour tes conseils, et pour ta présence auprès de moi pendant toutes ces années. A ton frère aussi, Colin cette victime, mais tous les trois on s’est forgé de magnifiques souvenirs. A toute ta famille, nos vacances étaient à chaque fois mémorables. A Fanny, tu m’as toujours soutenu, que ce soit à l‘hôpital (..pour toutes mes étourderies), ou dans ma vie de tous les jours, je sais que tu seras toujours là et que tu essayera de me conseiller au mieux, pour ça, je t’en remercie mille fois. A Sabine, ma deuxième jumelle apparemment.. haha A Edgar, je te remercie pour ta patience envers moi (surtout ces derniers mois..). De nombreux et beaux moments nous attendent, j’ai hâte de t’entendre dire, «el nino bebe el leche » à un lama chilien grincheux. Je t’aime Bibi. A ma tata et mon tonton, Béa et Ber, je vous remercie pour votre gentillesse, votre générosité, et bien entendu pour l’huile, et l’ail que j’aime tant, que ce soit dans l’anchoïade ou les farcis. Mention spécial pour le délicieux.. A ma bande de cousins, Florent, Gaëtan, Samuel, Nathan, Léopold, et à leurs épouses Vanessa, Johana, Aurélie, Angélique, je suis heureuse que vous soyez présent, on forme une belle famille et j’en suis fière. A mes débilos de copains : Gazan ta taille est à la hauteur de nos soirées, et n’oublie pas : avant d’être un grand chêne on est d’abord un gland, merci pour ces leçons de vie haha ;Fifi tes cheveux roux et maintenant longs me répugnent mais malheureusement je t’aime malgré ça ;Truji tu es mon gros caca à moi et non l’inverse ne l’oublie pas ;Tutur le non respect nous caractérise et j’aime assez cette proximité qui s’est créée entre le sol du Ghost et mon nez (le tien aussi d’ailleurs..) A JuCi, je n’ai jamais su s’il y avait un seul N ou un seul R, personne ne le sait d’ailleurs... mais en tous cas la chartreuse des pères chartreux t’attend dans le repère de Toutou. Et j’espère pouvoir regoûter le fameux Thé des alpes de papi Jeannot, qui conserve magnifiquement bien. A Julia mon influenceuse et ma globe trotteuse préférée ;à Laurianne surfeuse à la poigne de fer.. hein fifi.. ;à Levana la Parisienne de cœur qui a retrouvé sa Tour Eiffel, je suis contente que tu sois épanouie, à Margot petite boule d’amour et de joie.. 4.

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(43) LISTE DES FIGURES: LISTE DES TABLEAUX: LISTE DES ANNEXES : GLOSSAIRE: 1ERE PARTIE : LES BIOMEDICAMENTS 1. DEFINITION:. 2. HISTORIQUE: . 3. CLASSIFICATION ET NOMENCLATURE: 3.1 CLASSIFICATION DES BIOMEDICAMENTS : 3.1.1 Les anticorps monoclonaux 3.1.2 Les protéines thérapeutiques

(44) 3.1.2.1 Les facteurs de croissance 3.1.2.1.1 Erythropoïétines 3.1.2.1.2 G-CSF et GM-CSF 3.1.2.1.3 Gonadotrophine 3.1.2.2 Les hormones 3.1.2.2.1 L’insuline 3.1.2.2.2 Les hormones de croissance 3.1.2.3 Les cytokines 3.1.2.3.1 Les interférons 3.1.2.3.2 Les interleukines 3.1.2.4 Les protéines de fusion 3.1.2.5 Les facteurs plasmatiques 3.1.2.6 Les enzymes. 3.1.3 Les vaccins 3.2 NOMENCLATURE INTERNATIONALE : 4. MODE D’ACTION 4.1 … GENERAL : 4.2 … SPECIFIQUE A LA CIBLE : 4.2.1 Lymphocytes B 4.2.1.1 4.2.1.2 4.2.1.3. CD20 CD22 BlyS ou BAFF . 4.2.2 4.2.3 4.2.4 4.2.5. Costimulation Lymphocytes T Lymphocytes B et T Réseaux cytokinique . 4.2.6 4.2.7 4.2.8. Système du complément Recrutement cellulaire

(45) Ostéoclastes . 4.2.5.1 4.2.5.2 4.2.5.3 4.2.5.4 4.2.5.5 4.2.5.6. TNF- α

(46) IL-1

(47) IL-2

(48) IL-5 IL-6 IL-10 . 5.

(49) 4.2.9. Facteurs de croissance. 4.2.10. Entités étrangères. 4.2.9.1 4.2.9.2 4.2.9.3 4.2.10.1 4.2.10.2 4.2.10.3. VEGF (Vascular endothelial growth factor) HER-2, ErbB-2 EGFR (Epidermal Growth Factor) Virus Toxines Agent thérapeutique. 5. INDICATION :. 6. RISQUES ET REPERCUSSIONS: 6.1 ... D’ORDRE GENERAL 6.1.1 Risque liés a l’administration 6.1.2 Risque infectieux 6.1.3 Risque néoplasique 6.1.4 Répercussion cutanées 6.1.4.1 Anti TNFα 6.1.4.2 EGFR 6.1.4.2.1 Éruption acnéiforme 6.1.4.2.2 Xérose cutanée 6.1.4.2.3 Anomalies de phanères 6.1.4.2.4 Manifesatations unguéales 6.1.4.2.5 Radiodermites 6.1.4.3 Anti VEGFR . 6.1.5 Répercussion cardiovasculaire 6.1.6 Répercussion métabolique et rénales 6.1.7 Répercussion gastro-intestinale 6.1.8 Répercussion hématologique 6.1.9 Répercussion pulmonaire 6.2 ... D’ORDRE BUCCAL 6.2.1 Répercussion sur les tissus mous 6.2.1.1 Muqueuses orales 6.2.1.1.1 Mucites et ulcérations aphtoïdes 6.2.1.1.2 Réaction lichénoïdes

(50) 6.2.1.1.2.1 Étiologie

(51) 6.2.1.1.2.2 Présentation clinique

(52) 6.2.1.1.2.3 Prévalence

(53) 6.2.1.1.3 Glossite migratoire bénigne 6.2.1.2 Glandes salivaires 6.2.1.2.1 Xérostomie 6.2.1.2.1.1 Étiologie 6.2.1.2.1.2 Présentation clinique : 6.2.1.2.1.3 Classification 6.2.1.2.2 Dysgueusie 6.2.1.2.2.1 Étiologie 6.2.1.2.2.2 Présentation clinique . 6.2.2. Répercussion sur les tissus durs. 6.2.2.1 Parodontite 6.2.2.2 Ostéonécrose des maxillaires 6.2.2.2.1 Étiologie 6.2.2.2.2 Classification 6.2.2.2.3 Prévalence 6.2.2.2.4 Présentation clinique : . 6.

(54) 2EME PARTIE : CONDUITE A TENIR 1 PRISE EN CHARGE D’UN PATIENT CANDIDAT A UN TRAITEMENT BIOTHERAPEUTIQUE 1.1 Information et enseignement à l’hygiène bucco dentaire favorables 1.2 Eliminer les foyers infectieux bucco dentaire 2. PRISE EN CHARGE D’UN PATIENT SOUS TRAITEMENT BIOTHERAPEUTIQUE 2.1 Pendant traitement 2.1.1 Risque Infectieux 2.1.1.1 Examen clinique 2.1.1.2 Soins non chirurgicaux 2.1.1.2.1 Soins conservateurs 2.1.1.2.2 Sondage parodontale, détartrage 2.1.1.2.3 Anesthésie 2.1.1.3 Soins chirurgicaux à risque infectieux 2.1.1.3.1 Anti TNF α 2.1.1.3.2 Rituximab 2.1.1.3.3 Abatacept 2.1.1.3.4 Tocilizumab 2.1.1.3.5 Bevacizumab 2.1.1.3.6 Dénosumab 2.1.1.4 Implant 2.1.2 Risque Hémorragique 2.1.2.1 Soins non chirurgicaux 2.1.2.2 Soins chirurgicaux 2.1.3 Retard de cicatrisation . 2.2 3. Après traitement . PRISE EN CHARGE DES EFFETS SECONDAIRES DE BIOMEDICAMENTS 3.1 Mucites. 3.1.1 Prévention : 3.1.1.1 Au niveau alimentaire 3.1.1.2 Au niveau de l’hygiène buccale 3.1.2 Traitement curatifs : . 3.2 3.3. Réactions lichénoïdes Xérostomie

(55) . 3.4 3.5. Dysgeusie Ostéonécrose des mâchoires liées au médicaments . 3.3.1 Prévention 3.3.1.1 Au niveau alimentaire 3.3.1.2 Au niveau de l’hygiène buccale

(56) 3.3.2 Curatif

(57) . 3.5.1 Prévention

(58) 3.5.1.1 Avant l’intervention

(59) 3.5.1.2 Pendant l’intervention

(60) 3.5.1.3 Après intervention

(61) 3.5.2 En présence d’d’ostéonécrose des mâchoires d’origine médicamenteuse (ONMM)

(62) . 3EME PARTIE : AFFICHE RECAPITULATIVE A DESTINATION DU SERVICE DES URGENCES DE L’HÔPITAL SAINT ROCH

(63) CONCLUSION BIBLIOGRAPHIE . 7.

(64) Liste des figures : Figure 1: Différence entre Aspirine 1nm et 180 Da (à gauche) et Anticorps monoclonaux 16nm et environ 150 000 Da(à droite) (Mantej Chhina- FDA, 2013). 13 Figure 2: Les grandes dates de l’immunité et de l’immunothérapie ................................... 14 Figure 3: Représentation schématique d’un anticorps .......................................................... 16 Figure 4: Production d’anticorps monoclonaux par la technique des hybridomes. (L’italien, Roselyne, 2008). ................................................................................................ 17 Figure 5: Evolution des anticorps monoclonaux (Kyla Rodgers et Richard Chou, 2016) ................................................................................................................................................ 18 Figure 6: Classification pharmacologique des 173 biomédicaments commercialisés en France en 2014 – LEEM .................................................................................................... 22 Figure 7: Mode d’action de l’abatacept, inhibiteur de la co-stimulation .............................. 25 Figure 8: Mode d’action de Pembrolizumab + :activation du LT, - : inhibition du LT (GEOQ. 2015) ...................................................................................................................... 26 Figure 9: Cibles des biothérapies immunologiques (Arnaud, Laurent et al mai 2009) ... 29 Figure 10: Mode d’action du Dénosumab (inhibteur de RANK) (Josse R-G. 2009)......... 30 Figure 11: Mécanisme d’action des principaux inhibiteurs de VEGF- Clarke et al .2014 31 Figure 12: Action de l’idarucizumab (Rathmell. J-P. 2015) .................................................. 32 Figure 13: Lésions psoriasiformes sous anti TNFα A) Pustulose palmo-plantaire ; B) Kératodermie palmo plantaire ........................................................................................... 39 Figure 14: Éruption acnéiforme sous anti-EGFR au niveau du visage(a) et du torse(b) (Hello -2012 et Routier -2016)........................................................................................... 40 Figure 15: Dermite fissuraire atteignant le pouce et toutes les dernières phalanges sous anti-EGFR (Hello -2012 et Routier 2016) ...................................................................... 41 Figure 16: Eventuels effets des anti-EGFR sur les phanères : ........................................... 41 Figure 17: Paronychies atteignant la main sous anti-EGFR (Doebelin 2008)................... 42 Figure 18: Radiodermite sous anti-EGFR (Bernier et col-2011) ......................................... 42 Figure 19: Fasciites nécrosantes sous anti VEGFR (Mandragore Medecine d’urgence2017) ..................................................................................................................................... 43 Figure 20: Mucite de grade 1 induite par Panitumumab (inhibiteur du EGFR) (Vigarios 2017) ..................................................................................................................................... 46 Figure 21: Lésion lichénoïde a)sous nivolumab du palais mou (Vigarios 2017) b)sous interféron-α (Campana 2016) ............................................................................................ 47 Figure 22: Langue géographique a)induite sous bévacizumab b)régression apès arrêt du bévacizumab (Vigarios 2017) ...................................................................................... 48 Figure 23: Implication du TNF-α dans la voie d’activation des ostéoclastes. (Doucet et Lowenstein, 2006) ............................................................................................................... 51 Figure 24: Signes radiologique d’ostéonécrose : a) Panoramique dentaire montrant une ostéolyse (grande flèche blanche) et une ostéosclérose (petites flèches blanches) b) TDM montrant une séquestration mandibulaire linguale importante (*) et un canal mandibulaire proéminent (flèches blanches) (Otto, Sven, 2014.) .............................. 55 Figure 25 : Récapitulatif prévention des mucites : alimentation .......................................... 65 Figure 26 : Récapitulatif prévention des mucites : hygiène buccale ................................... 66 Figure 27 : Récapitulatif prévention xérostomie : alimentation ............................................ 69 8.

(65) Liste des tableaux: Tableau I : Principales différences entre médicaments chimiques et biomédicaments .. 13 Tableau II: Nomenclature des biomédicaments ..................................................................... 23 Tableau III: Les principales indications des biomédicaments. ............................................. 36 Tableau IV: Echelle des mucites ou mucosites (NCI- CTCAE-2017) ................................. 45 Tableau V: Echelle des xérostomies (CTCAE). Version 5.0 2017)..................................... 49 Tableau VI: Echelle des MRONJ d’après AAOMS, (photographie Russmueller et col 2016). .................................................................................................................................... 53 Tableau VII: Moyen de prévention avant mise en place d’une thérapie sous biomédicaments (SFCO-2012 et AGIRC/ARRCO-2014) ............................................. 58 Tableau VIII: Antibiothérapie prophylactique (ANSM -2011) ............................................... 60 Tableau IX: Prises en charge des mucites (AFSOS 2017). ................................................. 67 Tableau X : Prise en charge des lésions lichénoïdes (Campana et col 2016) .................. 68 Tableau XI: Evaluation du risque du geste chirurgical Campana et col 2016 .................. 72 Tableau XII: Antibiothérapie (ANSM -2011) .......................................................................... 73 Tableau XIII: Stratégies de traitement en fonction des stades de la maladie (Ruggiero, 2014. AAOMS, 2014.Otto, 2014)...................................................................................... 74 Tableau XIV: Affiche récapitulative portant sur les biothérapies et la pratique dentaire . 79. Liste des annexes : Annexe 1: 348 Medications and drugs that cause xerostomia (26) ................................... 90 Annexe 2 : Medication related of the jaw (87) ........................................................................ 94 Annexe 3: Demographiucs of the MRONJ study population (89) ....................................... 95 Annexe 4: Virulence présumée dans diverses situation cliniques (93) .............................. 96. 9.

(66) Glossaire: AAOMS : American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons AcM : Anticorps monoclonaux ACP : Analgésie Contrôlée par le Patient AFSSAPS : Agence Française de sécurité Sanitaire des Produits de Santé AFSOS : Association Francophones des Soins Oncologiques de Support Ag : Antigène ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé ATBpro : Antibioprophylaxie ATBthérapie : Antibiothérapie CBCT : tomographies à faisceau conique CDR : Complementarity determining region CPA : Cellules présentatrices d’antigènes CRI : Club Rhumatismes et Inflammations CTCAE : Common Terminology Criteria for Adverse Events EGFR : Epidermal Growth Factor EPO : Érythropoïétine FDA : Food and Drug Administration g : Gramme HAMAs: Human anti-mouse antibody Ig: Immunoglobulines IL : Interleukine IRM : Imageries à résonances magnétique I.V : Intraveineuse LB : Lymphocyte B LT : Lymphocyte T ;. LEMP : Leucoencéphalopathie multifocale progressive M : Macrophage mg : Milligramme MRONJ : Ostéonécrose de la mâchoire liée aux médicaments NCI : Institut National du cancer OCN : Ostéochimionécrose OMS : Organisation mondiale de la santé ONMM : Ostéonécrose des mâchoires d’origine médicamenteuse ONM : Ostéonécrose des mâchoires RCP : Réunion de Concertation Pluridisciplinaire. SFCO : Société française de chirurgie orale TDM : Tomodensitométrie TNF-α : Tumor necrosis factor- α TTT : traitement UFSBD : Union Française pour la Santé Bucco-Dentaire VEGF / VEGFR : Vascular endothelial growth factor / Vascular endothelial growth factor receptor V.O : Voie orale. 10.

(67) Introduction : Prenant une place de plus en plus importante dans le milieu de la santé, de par l’élargissement de leurs champs d’indications et de par la quantité de recherches menées, les biothérapies sont en pole position dans le traitement de nombreuses pathologies. Qu‘elles soient utilisées en association avec d’autres thérapies ou en monothérapie elles vont se démocratiser au fur et à mesure des années.. En effet, pour les maladies où les thérapeutiques sont malheureusement peu efficaces voire inexistantes, l’essor des biomédicaments est une véritable aubaine pour les médecins et les patients.. Au cours de ce travail, dans un premier temps, nous définissons les biomédicaments, présentons leurs indications et leurs effets secondaires ; dans un second temps nous faisons une mise à jour sur les précautions et conduites à tenir visà-vis d’un patient sous biothérapie, se présentant au cabinet dentaire en fonction des données acquises de la science. Enfin notre but sera de réaliser une affiche synthétique et pédagogique sur l’ensemble des biomédicaments à l’intention des étudiants du service d’odontologie de l’Hôpital Saint-Roch à Nice. Cette affiche reprendra toutes les précautions à mettre en place dans le cadre de la prise en charge d’un patient sous biomédicament.. 11.

(68) 1ere PARTIE : LES BIOMEDICAMENTS 1 DEFINITION: (12, 65, 66, 70, 76, 103) Une biothérapie est une thérapeutique fabriquée à partir du vivant; on distingue les thérapies : tissulaire, cellulaire, génique, et immunologique, (ici nous nous concentrerons sur cette dernière thérapie). D’une part la directive européenne 2001/83/CE du 6 novembre 2001 modifiée par la directive 2004/27/CE du 31 mars 2004 et le droit français (loi n°2007-248 du 26 février 2007 modifiant l’article L.5111-1 du code de la santé publique) définit les biomédicaments comme : « toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi que toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l’homme ou chez l’animal ou pouvant leur être administrée, en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique ». D’autre part l’Article L5121-1 du Code de la Santé Publique en date du 04/01/2016 définit les biomédicaments comme : « tout médicament dont la substance active est produite à partir d’une source biologique ou en est extraite et dont la caractérisation et la détermination de la qualité nécessitent une combinaison d’essais physiques, chimiques et biologiques ainsi que la connaissance de son procédé de fabrication et de son contrôle. » Ils ont la capacité de cibler très précisément et spécifiquement une molécule ou une cellule clé intervenant dans le processus de la maladie. Cette cible peut être une protéine circulant dans le sang ou bien son récepteur présent à la surface des cellules. Les biomédicaments sont à différencier des médicaments chimiques (Tableau I et Figure 1). 12.

(69) Médicaments chimiques. Biomédicaments. Généralement faible poids moléculaire. Généralement haut poids moléculaire. Synthèse généralement organique ou chimique. Fabriqué avec des cellules / organismes vivants risque inhérent de contamination. Moins d’étapes de processus critiques. Plusieurs étapes de processus critiques. Bien caractérisés. Moins facilement caractérisés. Structure connue. Structure peut ou ne peut pas être complétement définie ou connue. Substance médicamenteuse homogène. Mélange hétérogènes peut inclure des variantes. Habituellement non immunogène Souvent immunogène Tableau I :Principales différences entre médicaments chimiques et biomédicaments. Les biomédicaments sont en très grande majorité de nature protéique, étant essentiellement représentés par les vaccins non vivants, les anticorps thérapeutiques, les enzymes, les hormones protéiques, ainsi que les facteurs de croissance.. Figure 1: Différence entre Aspirine 1nm et 180 Da (à gauche) et Anticorps monoclonaux 16nm et environ 150 000 Da(à droite) (Mantej Chhina- FDA, 2013).. 13.

(70) 2 HISTORIQUE (54, 55, 96, 103) A la fin du XVIIIe siècle on assiste aux premières utilisations du vivant avec les travaux du Dr Jenner portant sur la vaccination contre la variole.. Figure 2: Les grandes dates de l’immunité et de l’immunothérapie. Puis en 1890, Adolf Von Behring et Shibasaburo Kitasato (1er prix Nobel de médecine en 1901) mettent au point la sérothérapie antidiphtérique. Mais le progrès le plus important sur la compréhension de l’immunité sera fourni par Burnet en 1957 avec sa théorie de sélection clonale, se basant sur celle qu’avait avancée Niels Jerne en 1955. Il faut également souligner l’existence de l’ancêtre indiscutable de la théorie des anticorps à savoir : la théorie de la chaine latérale de Paul Ehrlich et la description du complément de Bordet qui leur vaudront deux prix Nobel (respectivement en 1908 et 1919). En 1975, Köhler et Milstein mettent au point une méthode révolutionnaire permettant de créer des anticorps monoclonaux (AcM) c’est-à-dire des anticorps identiques produits par. 14.

(71) un clone unique ; cette technique de l’hybridome les récompensera d’un prix Nobel en 1984 (figure 2). La cancérologie, l’immunologie et la rhumatologie sont les premières spécialités à avoir utilisé les biomédicaments, mais grâce aux avancées et découvertes scientifiques leurs indications se multiplient et d’autres domaines comme la dermatologie, l’ophtalmologie ou encore la neurologie bénéficient de cet essor.. 3 CLASSIFICATION ET NOMENCLATURE (18, 47, 55, 58, 59, 63, 90, 108) 3.1 Classification des biomédicaments : Il existe de multiples catégories de biomédicaments, toutefois on distingue 3 grandes classes : 1- Les anticorps monoclonaux 2- Les protéines thérapeutiques, comprenant : -les protéines de fusion -les facteurs de croissance -les hormones -les cytokines -les enzymes -les facteurs plasmatiques 3- Les vaccins Notons que l’ADN et les oligonucléotides ainsi que les ARN non codants font également partie de la famille des biomédicaments. Ils sont en phase de développement et de recherche, c’est pourquoi nous ne les développerons pas dans notre travail.. 15.

(72) 3.1.1 Les anticorps monoclonaux (figure 3) Ils représentent 17% de l’ensemble des biomédicaments (Bernard, J. & LEEM-2014). Un anticorps est une glycoprotéine complexe pouvant être membranaire ou soluble fabriquée par les plasmocytes (c’est-à-dire des lymphocytes B différenciés, après activation par un antigène ou un corps étranger). Les anticorps sont capables de détecter et de neutraliser les agents pathogènes (virus, cellules tumorales ou bactéries). Ils se lient de façon spécifique aux antigènes, activent le système du complément et recrutent les cellules immunocompétentes (macrophages, cellules NK). On distingue deux parties : -. La région constante : fonction effectrice de l’anticorps, qui induit la réponse immunitaire. - La région variable : fonction de reconnaissance de l’antigène par le complementarity determining region (CDR) et liaison avec l’antigène. Partie Fab : spécificité de l’anticorps, fixation à l’antigène. Partie Fc: fonction effectrice, interaction avec le système immunitaire. Figure 3: Représentation schématique d’un anticorps Les AcM sont des anticorps ayant le même paratope (c’est à dire le site de liaison présent sur l’anticorps) et dirigés contre un seul épitope (c’est à dire le déterminant antigénique).. 16.

(73) Ils sont produits par un même clone de plasmocytes. La technique de l’hybridome de Köhler et Milstein (1975) sera le fondement de la fabrication moderne d’AcM (Figure 4). En fusionnant des cellules de myélome à caractère immortel, et des lymphocytes B produisant des anticorps spécifiques préalablement déterminés, cette technique permet de cultiver un clone de cellules productrices d’un seul type d’anticorps, de manière infinie.. Figure 4: Production d’anticorps monoclonaux par la technique des hybridomes. (L’italien, Roselyne, 2008). Le premier anticorps monoclonal thérapeutique, a été autorisé dès 1986 en tant qu’immunosuppresseur pour prévenir le rejet aigu des greffes rénales : le muromonabCD3 (Orthoclone OKT3®).. 17.

(74) Mais la première génération d’AcM étant entièrement d’origine murine (figure 5A) des problèmes se sont posés: - défaut de liaison de la partie Fc des AcM avec le complément humain (défaut dans l’élimination des cibles) - développement d’anticorps humains anti souris : Human anti-mouse antibody (HAMAs) responsables d’une clairance rapide et d’une réponse immunitaire importante. Mais grâce au progrès de la technologie et du génie génétique, les AcM recombinant ont vus le jour. D’abord en 1984 avec les AcM chimériques, constitués des domaines constants humains associées aux domaines variables murins. (figure 5B) puis en 1989 les AcM humanisés où seule la partie reconnaissant l’antigène (c’est à dire le CDR) est murine (figure 5C). Et enfin en 1994 les AcM entièrement humains (figure 5D).. Figure 5 (A,B,C,D): Evolution des anticorps monoclonaux (Kyla Rodgers et Richard Chou, 2016) Ainsi l’essor des AcM recombinant a permis : -une réduction de l’immunogénicité -une amélioration de leurs aptitudes à recruter les cellules immunocompétentes -une clairance plus longue La qualité de vie des patient s’est améliorer car ils ont pu bénéficier de traitements mieux tolérées avec des prises plus espacées.. 18.

(75) 3.1.2 Les protéines thérapeutiques Elles représentent 48% de l’ensemble des biomédicaments (Bernard, J. & LEEM 2014). Elles sont produites par des cellules dont l’ADN a été modifié par recombinaison génétique.. 3.1.2.1 Les facteurs de croissance Cette classe regroupe essentiellement les érythropoïétines (EPO), les facteurs de croissance (G-CSF et GM-CSF) et la gonadotrophine.. 3.1.2.1.1Erythropoïétines L’EPO stimule la croissance des érythrocytes, elle est principalement indiquée dans le cadre d’anémies sévères. 3.1.2.1.2G-CSF et GM-CSF Les. G-CSF. (Granulocyte. colony-stimulating. factor). et. GM-CSF. (Granulocyte. macrophage-colony-stimulating factor) stimulent la croissance des granulocytes (globules blancs) ils sont utilisés en cas de neutropénies. Ces désordres hématologiques font partis des effets secondaires suite à la mise en place d’une chimiothérapie. 3.1.2.1.3Gonadotrophine La gonadotrophine quant à elle, stimule la croissance des gamètes. Elle est indiquée lorsqu’une stimulation de l’ovulation ou de la spermatogénèse est souhaitée.. 19.

(76) 3.1.2.2 Les hormones Cette classe regroupe les insulines et les hormones de croissance. 3.1.2.2.1L’insuline Au milieu du 20ème siècle, l’insuline était extraite de pancréas de bœufs et de porcs. En 1984 grâce au génie génétique, des chercheurs ont mis au point l’insuline humaine : elle fut la première protéine recombinante française. Actuellement l’insuline animale ne détient plus que 30% du marché (essentiellement dans les pays en voie de développement). Elle permet une régulation de la glycémie, elle est indiquée dans le traitement du diabète insulino-dépendant. 3.1.2.2.2Les hormones de croissance Egalement appelées somatotropines, elles ont un effet anabolisant et stimulent la division cellulaire par induction de la somatomédine (IGF-1) Elles sont utilisées lors de retard de croissance lié à un déficit de cette hormone, à un syndrome de Turner ou à une insuffisance rénale chronique.. 3.1.2.3 Les cytokines Elles représentent un ensemble hétérogène de médiateurs protéiques produit par des cellules activées. Les cytokines sont impliquées dans l’inflammation, la réponse immunitaire et l’hématopoïèse. Elles regroupent essentiellement les interférons et les interleukines (IL). 3.1.2.3.1Les interférons Le premier interféron fut commercialisé en 1993. En général, ils déclenchent une réaction inflammatoire. Ainsi ils sont utilisés dans le traitement des scléroses en plaque, des hépatites B et C, mais aussi dans certaines formes de cancer. 3.1.2.3.2Les interleukines Elles modulent l’activité des cellules responsables de la réaction immunitaire, elles sont indiquées dans le traitement de l’adénocarcinome rénal métastatique.. 20.

(77) 3.1.2.4 Les protéines de fusion Egalement appelées immuno-adhésines, elles ont une structure assez semblable à celle des AcM. En effet elles sont obtenues par génie génétique avec la combinaison de différentes protéines, ou partie de protéines. Elles combinent le domaine fonctionnel d’une protéine (récepteur ou ligand) à un domaine Fc d’anticorps. Grâce à cette fusion la demi vie de ces molécules est alors allongée et comme elles sont complètement humanisées elles sont peu immunogènes. Elles sont proposées dans les maladies inflammatoires, en oncologie, et en ophtalmologie. Quelques exemples : Etanercept (Enbrel ®) : récepteur du TNFa de type I Alefacept : de la molécule LFA-3 Abatacept (Orencia ®) : récepteur CTLA-4 Ce sont des molécules immunomodulatrices, puisqu’ elles servent de leurre en bloquant l’interaction des ligands naturels du récepteur du TNFa, de la molécule CD2 et des molécules CD80 et CD86, respectivement.. 3.1.2.5 Les facteurs plasmatiques Ils sont représentés par les facteurs de coagulation et l’albumine. Cette dernière est une protéine de transport sanguine qui joue un rôle dans l’osmolarité du sang, ce qui permet de maintenir ou de restaurer le volume sanguin. Quant aux facteurs de coagulation, ils inhibent ou activent la cascade de coagulation. Ainsi on utilise les facteurs VIII et IX dans le traitement de l’hémophilie et des hémorragies.. 3.1.2.6 Les enzymes Elles sont principalement utilisées dans les traitements des maladies génétiques et lors d’un déficit enzymatique.. 21.

(78) 3.1.3 Les vaccins Ils représentent 35% de l’ensemble des biomédicaments (Bernard, J. & LEEM-2014). Leur objectif est de stimuler l’immunité pour assurer une défense contre certaines maladies infectieuses. Il existe : - les vaccins produits à partir d’agents infectieux inactivés ou atténués, - les vaccins produits à partir de toxines inactivées, - les vaccins synthétiques ou recombinants. Leur principal inconvénient est leur coût de développement, en effet l’antigène doit être localisé, cloné, exprimé puis purifié (figure 6).. Figure 6: Classification pharmacologique des 173 biomédicaments commercialisés en France en 2014 – LEEM. 22.

(79) 3.2 Nomenclature internationale : Vu l’évolution spectaculaire des biomédicaments, il est nécessaire de pouvoir reconnaître la nature, l’origine et éventuellement la source de chaque molécule afin de les classer dans différentes catégories thérapeutiques (Tableau II).. Préfixe. Anticorps Monoclonaux. Suffixe. Radical. Choisi par l’industrie pharmaceutique, personnalise chaque DCI. Radical A. Radical B. Définit la cible de la molécule. Définit l’origine de l’anticorps monoclonal. Inf-li-ximab = Remicade®. -li : système immunitaire. -cir : cardiovasculaire. Ada-li-mumab = Humira®. -os- : os. -mel- : mélanome. -tu- : tumeurs. -tox- : toxine. -ki- : interleukine. -neur- : système nerveux. Ri-tu-ximab = Mabthera®. -ne- : neurone -ba- : bactérie. Définit la famille de la molécule. -o- : souris -u- : humain -xi- : chimérique -zu- : humanisé -mab. -le- : infection. -vi- : virus. Protéines de fusion. Éta-ner-cept = Enbrel® Aba-ta-cept = Orencia®. Inhibiteurs des tyrosines kinases. N’appartient pas aux biomédicaments. -ner : récepteur du TNF-α -ta : récepteur CTLA4 -na : Récepteur des IL-1 -ber- : Récepteurs VEGF -co- : Récepteurs du compléments -far- : Récepteurs sous groupe d’interférons -lefa- : Récepteurs lymphocyte functionassociated antigen 3 -vir- Récepteurs antiviraux. -cept. D’apres Sibilia, J. et col « Immunothérapies ciblées ». Librairie Lavoisier, 2016 :1094pages. -nib. Tableau II: Nomenclature des biomédicaments. 23.

(80) 4 MODE D’ACTION 4.1 … général : Ils peuvent être : -substitutifs : ils ont pour fonction de combler les déficits du corps humains, les insuffisances génétiques ou non. C’est le cas par exemple des facteurs de coagulation, des hormones et de certaines cytokines. (exemple : EPO) -modificatifs : ils possèdent des actions neutralisantes, agonistes ou antagonistes et sont capables de déclencher des réactions immunitaires, comme les vaccins, les anticorps recombinants, ou encore les protéines de fusion.. 4.2 … spécifique à la cible : (1, 11, 27, 39, 41, 60, 73, 74, 69, 84, 85, 90, 97, 98, 106) 4.2.1 Lymphocytes B (Figure9-1) Puisqu’ils secrètent des cytokines et des chimiokines, comme l’IL10, IL4, les TNF-α (tumor necrosis factor α) et les lymphotoxines, les lymphocytes B ont un rôle très important dans les processus auto-immuns. On distingue plusieurs cibles : 4.2.1.1 CD20 Ce récepteur est présent sur les lymphocytes matures. Les AcM anti-CD20, comme le rituximab (Mabthéra®) entrainent une déplétion lymphocytaire B ce qui induit une apoptose des lymphocytes B. 4.2.1.2 CD22 Présent sur le lymphocyte mature, il joue lui aussi un rôle dans le développement et la survie des lymphocytes B. Ainsi l’epratuzumab (Lymphocide ®) dirigé contre le CD22 est utilisé dans certains cancers et maladies auto-immunes. 4.2.1.3 BlyS ou BAFF BlyS (B-lymphocyte stimulator) et BAFF (B-cell activator factor of TNF family) sont responsables de la stimulation/prolifération des lymphocyte B et de la synthèse des immunoglobulines (Ig). Le bélimumab (Benlysta®) dirigé contre ces cytokines, est alors responsable de la diminution de LB circulants. 24.

(81) 4.2.2 Costimulation (Figure9-2) Les cellules présentatrices d’antigènes (CPA) présentent sur leurs surfaces, des molécules de costimulation : B7 et CD40 se liant respectivement à CD28 et CD40 ligands, exprimés sur les lymphocyte T (LT). L’abatacept (Orencia®) est une protéine de fusion composée du CTLA-4 et d’une IgG. CTLA-4 se fixe sur B7, présente sur CD80/86, inhibant alors le signal de co-stimulation entre CD80/86–CD28 nécessaire à l’activation des LT (Figure 7).. Figure 7: Mode d’action de l’abatacept, inhibiteur de la co-stimulation (Faculté de Pharmacie de Lille-Mars 2018) 4.2.3 Lymphocytes T (Figure9-3) Le CD3 (complexe transmembranaire associé au récepteur des LT) et le CD4 sont indispensables à la transduction du signal d’activation c’est pour cela que les chercheurs sont en train de développer des AcM anti-CD3 et anti-CD4 afin d’inhiber la réponse des LT face à un antigène. Le Visilizumab (Nuvion®) en est un exemple (d’anti-CD3) mais est encore en phase d’étude. Une autre famille de biomédicaments, les inhibiteurs de checkpoints immunologiques visant PD-1 dont le Pembrolizumab (Keytruda®), agit elle aussi sur les LT. Il vient se fixer sur le récepteurs PD-1 (présent à la surface des LT), bloquant alors l’inhibition que les cellules tumorales exercent sur les LT via leur production excessive de ligand PD-1. (Figure 8). 25.

(82) Figure 8: Mode d’action de Pembrolizumab + :activation du LT, - : inhibition du LT (GEOQ. 2015). 4.2.4 Lymphocytes B et T (Figure9-4) L’alemtuzumab (Mabcampath®) est un AcM anti-CD52 qui a pour effet une déplétion massive des LB mais également des LT. En effet, on retrouve la glycoprotéine CD52 à la surface de nombreuses cellules immunitaires comme : LB, LT, monocytes, macrophages et granulocytes.. 4.2.5 Réseaux cytokinique (Figure9-5) Comme nous l’avons vu précédemment (3.1.2.3) les cytokines régulent les réactions immunitaires c’est pourquoi leur modulation constitue une approche thérapeutique très intéressante pour le traitement de nombreuses maladies. En effet les cytokines sont impliquées dans la cascade de l’inflammation. Cette dernière, bien que processus de défense indispensable, expose l’organisme a des dommages tissulaires importants. Parmi les cytokines, on peut distinguer les cytokines pro-inflammatoires telles que les TNF-α, IL-1, IL-6 et les cytokines anti-inflammatoires tels que IL-10.. 26.

(83) 4.2.5.1 TNF- α Impliquée dans la prolifération, la différenciation et l’apoptose cellulaire, ainsi que dans le métabolisme des lipides, la coagulation et la réaction inflammatoire, cette cytokine joue un rôle primordial dans la défense anti-infectieuse de l’organisme. Elle est produite en quantité excessive et de manière prolongée dans de nombreuses pathologies inflammatoires, comme dans la polyarthrite rhumatoïde ou la spondylarthrite ankylosante. Nous disposons actuellement de 5 molécules qui ont un effet anti-TNF-α : infliximab (Remicade®), adalimumab (Humira®), golimumab (Simponi®), certolizumab (Cimzia®) et étanercept (Enbrel®). Ces biomédicaments se fixent sur le TNF-α membranaire et entrainent une inhibition de la production de cytokines pro-inflammatoires ainsi qu’un arrêt du cycle cellulaire suivi d’une diminution de la prolifération cellulaire. 4.2.5.2 IL-1 Principalement secrétées par les monocytes et macrophages, elles existent sous deux formes : IL-1 α et IL1- β. Ces cytokines stimulent le recrutement de l’infiltrat inflammatoire et l’inflammation en stimulant la production de chimiokines d’une part et en libérant des prostaglandines d’autre part. Il existe deux anti IL1 : -L’anakinra (Kineret®) inhibe de façon compétitive la fixation de l’IL1 sur son récepteur et possède donc une action sur IL-1 α et IL1- β. -Le canakinumab (Ilaris®) est spécifique a l’IL1 β, en effet en se liant à ce dernier, il inhibe son activité biologique. 4.2.5.3 IL-2 Cette cytokine joue un rôle clé dans l’activation des LT en induisant leur prolifération. Les deux molécules à notre disposition sont le daclizumab (Zenapax®) et le basiliximab (Simulect®). Ce sont des anti-récepteurs de l’IL2.. 27.

(84) 4.2.5.4 IL-5 Constituant à la fois un facteur de croissance, de différenciation et d’activation des polynucléaires éosinophiles, l’IL5 détient donc un rôle important dans les maladies allergiques ou s’accompagnant d’une hyper-éosinophilie. Ainsi le mépolizumab (Mépolizumab®) est un antagoniste de l’IL5, et est principalement utilisé pour le traitement de l’asthme.. 4.2.5.5 IL-6 Agissant à la fois sur les LB, les LT, la thrombopoièse, la résorption osseuse et sur la production de protéines pro-inflammatoires, la production excessive d’IL6 entraine des signes systémiques (comme de la fièvre), des synovites et des lésions ostéoarticulaires. Ainsi Le tocilizumab (Roactemra®) est dirigé contre le récepteur de l’IL6. 4.2.5.6 IL-10 Cytokine a une double facette car elle possède des propriétés anti-inflammatoires mais permet aussi la différenciation des LB capables alors de produire des auto-anticorps pathogènes. Il est donc nécessaire d’arriver à la moduler. Pour l’instant aucune molécule n’est présente sur le marché.. 4.2.6 Système du complément (Figure9-6) Le système du complément regroupe une vingtaine de protéines plasmatiques. La molécule C5 du complément est impliquée dans les processus inflammatoires et est essentielle à la lyse des cellules pathogènes. Eculizumab (Soliris®) inhibe la protéolyse de C5 (en C5a et C5b) ainsi le complexe d’attaque membranaire composé de C5b, C6, C7, C8, C9 ne pouvant pas être formé, l’action cytolytique sur la cellule cible est donc limitée.. 28.