MEDECINE/SCIENCES 2009 ; 25 : 267-72
SYNTHÈSE
REVUES
Radiothérapie:
quelles
orientations
thérapeutiques
contre
lesséquelles
digestives?
Agnès François, Fabien Milliat, Nicolas Jullien, Karl Blirando, Rym Abderrahmani, Marc Benderitter
La radiothérapie reste incontournable dans la prise en charge des pathologies cancéreuses et concerne 60 % des protocoles anti-tumoraux. Sur 100 cancers guéris, 40 le sont grâce à la radiothérapie, seule ou associée à d’autres thérapeutiques. Environ 200 000 personnes sont ainsi traitées chaque année en France, dont presque 50 % au niveau de la sphère digestive. On estime que la plupart des patients présente des effets digestifs à court terme et que 5 à 10 % développent
des complications tardives dues à l’irradiation des tissus non tumoraux. La prise en compte de ces effets secondaires devient aujourd’hui une priorité face à l’augmentation du nombre de personnes vivant de nom-breuses années après leur traitement. Jusque dans les années 1990, les lésions radiques (c’est-à-dire dues à l’irradiation) chroniques étaient considérées comme progressives, irréversibles et médicalement très diffi-ciles à traiter. Les objectifs d’améliorer la qualité de vie des patients et de limiter les impacts cliniques mais également psychologiques et sociaux des radiothéra-pies ont motivé les recherches mécanistiques et pré-cliniques. On a pu démontrer que les lésions tissulaires radio-induites résultent de processus dynamiques et de multiples activations cellulaires auto-entretenues qui constituent des cibles potentielles pour proposer de nouvelles approches thérapeutiques. Où en est-on aujourd’hui ?
Pourquoi la radiothérapie
engendre-t-elle des effets secondaires ?
Par des dépôts d’énergie au sein de la matière vivante, les rayonnements engendrent des espèces radicalaires de l’oxygène capables de créer des lésions suffisamment
>
Malgré les progrès constants des techniques
d’imagerie et de ciblage tumoral et la qualité
des protocoles de radiothérapie, le traitement
des tumeurs pelviennes entraîne
inévitable-ment des dommages aux tissus sains
diges-tifs. L’entérite radique aiguë concerne 80 % des
patients. L’atteinte des cellules souches
respon-sables du renouvellement épithélial compromet
les capacités régénératrices de la muqueuse, et
le développement d’un processus inflammatoire
provoque des dystrophies et des ulcérations.
Dans 5 à 10 % des cas, l’évolution des dommages
aigus est défavorable, et les patients
dévelop-pent des lésions chroniques caractérisées par un
processus cicatriciel exagéré, une fibrose voire
une nécrose de la paroi digestive. Les recherches
précliniques et cliniques ont permis de
met-tre en évidence des orientations thérapeutiques
nouvelles basées sur la régénération muqueuse,
la réduction de l’activation du compartiment
vasculaire et de son rôle dans l’inflammation et
la thrombose, enfin la lutte contre l’activation
chronique des cellules du mésenchyme. Les pistes
sont prometteuses et de multiples stratégies se
sont avérées efficaces sur des modèles
précli-niques. De nombreux efforts restent cependant
à fournir pour parvenir au but que partagent les
biologistes et les radiothérapeutes, à savoir la
protection des tissus sains lors de l’application
des protocoles anticancéreux.
<
Institut de Radioprotection et de Sûreté Nucléaire, 31, avenue de la Division Leclerc, 92260 Fontenay-aux-Roses, France.
Figure 1. Lésions post-radiques. Exemple de lésion de la muqueuse rectale humaine, 6 semaines après une radiothérapie préo-pératoire (45Gy) pour un adénocarcinome du rectum. A. Rectum sain. L’épithélium consiste en une succession de cryptes nombreuses et organisées, reposant sur une musculaire muqueuse dense. La sous-muqueuse est constituée de nombreux vais-seaux sanguins (flèche). B. Rectum irradié. Les cryptes ont quasiment totalement dis-paru. La muqueuse est remplacée par un infiltrat inflammatoire dense et la sous-muqueuse est œdémateuse, inflammée et riche en dépôts fibrineux (observations à un grossissement x 40, coloration Hémalun/Éosine/Safran).
la réaction tissulaire cicatricielle se met en place immédiatement. La cicatrisation est un processus traumatique complexe. Après irradiation, l’activation cellulaire, les modifications des dialogues cellule-cellule et des interactions cellules-matrice extracellulaire, ainsi que les modifications du micro-environnement compro-mettent la cicatrisation tissulaire. Contrairement à une cicatrisation normale, la réponse aux rayonnements peut être considérée comme un processus cicatriciel chronique et auto-entretenu, aboutissant au dévelop-pement de la fibrose. La mise en place d’une réaction inflammatoire essentiellement muqueuse caractérise la phase pré-fibreuse. La fibrose jeune montre une accumulation de cellules inflammatoires et l’activation des cellules du mésenchyme (fibroblastes et cellules musculaires lisses). La phase de fibrose établie est pau-cicellulaire, avec une densification du tissu fibreux et un remodelage permanent de la matrice extracellulaire. Elle est caractérisée par des remaniements de toute la paroi digestive : atypies épithéliales et ulcères focaux de la muqueuse, dystrophies et fibrose vasculaire, épaississement et induration globale du tissu (Figure 2). Les recherches thérapeutiques actuelles ciblent tous les acteurs de la réponse traumatique tissulaire : les processus de régénération de la muqueuse, les phé-nomènes inflammatoires, thrombotiques et fibreux au niveau vasculaire et, enfin, l’activation du comparti-ment mésenchymateux, responsable du déséquilibre matriciel.
Et pour les patients ?
Quelles manifestations cliniques ?
L’entérite aiguë affecte la plupart des patients traités par une radiothérapie pelvienne. Les symptômes se déclarent durant ou immédiatement après la radiothérapie : diar-rhées, douleurs abdominales et incontinence, avec, plus rarement, constipation, saignements et pertes de mucus sévères au sein des cellules pour stopper leur division ou entraîner leur
mort. La prolifération cellulaire anarchique qui caractérise les tumeurs cancéreuses peut donc être stoppée ou limitée par les propriétés cytotoxiques des rayonnements, assurant ainsi le contrôle tumoral. Cependant, en dépit des progrès balistiques et de l’amélioration des protocoles de radiothérapie, il est actuellement impossible de traiter une tumeur sans exposer le patient au risque de développer des com-plications liées à l’irradiation des tissus non tumoraux environnants. La tumeur n’est jamais seule dans le champ d’irradiation que l’on étend toujours à une certaine proportion de tissus sains, en raison de la crainte de possibles extensions tumorales, et des incertitudes sur la reproductibilité du positionnement du patient et sur les mouvements de la tumeur entre l’application de chaque séance d’irradiation.
L’intestin : un organe fragile,
extrêmement sensible aux rayonnements ionisants
L’irradiation des tissus sains intestinaux est associée aux radiothéra-pies de la sphère digestive lors du traitement des cancers de la pros-tate, du rectum, de l’endomètre ou du col utérin. Le fractionnement de l’irradiation réduit la probabilité de recevoir une dose importante de rayonnements pour les parties mobiles de l’intestin. Le risque augmente, en revanche, pour les parties fixes comme l’iléon terminal, le côlon et le rectum, qui sont les portions du tube digestif les plus concernées par les lésions associées aux radiothérapies pelviennes. L’irradiation des tissus intestinaux entraîne la mort de nombreuses cellules souches et de progéniteurs, présents à la base des cryptes et responsables du renouvellement permanent de l’épithélium [1]. Celui-ci souffre d’une diminution de la production cellulaire, ce qui compro-met sa capacité de régénération. Les dommages radio-induits aigus se caractérisent donc par des atypies et des érosions épithéliales, des ulcérations, voire des nécroses de la muqueuse intestinale (Figure 1).
Quand la cicatrisation s’emballe :
de l’inflammation aiguë à la fibrose
Les lésions de la muqueuse se développent très précocement. Tous les types cellulaires sont cependant sensibles aux rayonnements et
Sous-muqueuse Musculaire muqueuse Épithélium Infiltrat inflammatoire muqueux Cryptes survivantes Musculaire muqueuse dystrophique Infiltrat inflammatoire et dépôts fibrineux sous-muqueux A B
SYNTHÈSE
REVUES
[2, 3]. Les dommages épithéliaux favorisent la translo-cation bactérienne, les risques septiques, les hémorra-gies digestives et réduisent la capacité d’absorption de la muqueuse. La prise en charge thérapeutique associe des traitements symptomatologiques et de support. L’en-térite aiguë se résorbe la plupart du temps d’elle-même dans les semaines qui suivent la fin du traitement.
Les symptômes aigus peuvent être suivis d’une phase d’évolution et d’une aggravation progressive du statut clinique du patient. Les symptômes chroniques les plus fréquents sont des récurrences d’épi-sodes de diarrhée et de constipation, accompagnées de douleurs abdominales violentes. L’épaississement pariétal dû à la fibrose tis-sulaire et la restriction de la lumière intestinale perturbent le transit, favorisent la sténose et peuvent aboutir à un syndrome occlusif total. Figure 2. Fibrose intestinale :
repré-sentation schématique des événe-ments tissulaires aboutissant à la fibrose radio-induite. Côlon normal : une succession de cryptes bien orga-nisées forme l’épithélium colique, dont le renouvellement est assuré par une production cellulaire constante au niveau du compartiment souche
(1), et une élimination régulière des cellules en fin de vie au sommet des cryptes (2). La sous-muqueuse contient des vaisseaux sanguins (v), des fibroblastes (F) et des cellules immunes résidentes (CI). La muscularis propria est formée de deux couches successives de cellules musculaires lisses. Phase pré-fibreuse : les pertes cellulaires dans les compartiments de cellules souches (1) compromettent le renouvellement épithélial et peuvent aboutir à la stérilisation totale de certaines cryptes (2). L’érosion épithéliale favorise l’action délétère des agents luminaux (bactéries, toxines, agressions mécaniques). L’activation et l’augmentation de la perméabilité vasculaire favorisent l’extravasation de fibrine, l’inflamma-tion tissulaire par le recrutement de cellules inflammatoires et la mise en place de processus thrombotiques (3). Les médiateurs libérés activent les cellules du mésenchyme (fibroblastes et cellules musculaires lisses), responsables de la synthèse de matrice extracellulaire (4). Fibrose jeune : le tissu de granulation, riche en vaisseaux sanguins et en fibroblastes activés et synthétisant de la matrice, aide au comblement de la zone lésée (1). Les cryptes non stérilisées, hyperplasiques, produisent de nombreuses cellules épithéliales qui aident au recouvrement muqueux (2). Certaines reprises glandulaires se font en dehors de la zone muqueuse (3). Le processus inflammatoire perdure, l’œdème sous-muqueux se développe, et les fibroblastes activés synthétisent des quantités importantes de matrice (4). Fibrose établie : le processus cicatriciel s’est emballé. Les lésions de la muqueuse persistent (1), et les reprises glandulaires sont totalement anarchiques et peuvent envahir la musculaire (2). La fibrose et la sclérose vasculaire limitent l’irrigation tissulaire nécessaire à la cicatrisation (3). Le tissu est de plus en plus épais, la fibrose s’établit dans tous les compartiments, avec une composante inflammatoire persistante, pouvant aboutir à un processus nécrotique.
leucocytes à travers l’endothélium vasculaire [13, 14]. Ainsi, la pravastatine est capable, in vitro sur cellu-les endothéliacellu-les microvasculaires humaines, d’inhiber l’adhésion leucocytaire et plaquettaire induite par l’ir-radiation [15]. Une étude réalisée in vitro sur cellules endothéliales macrovasculaires humaines montre que la lovastatine protège les cellules de l’apoptose radio-induite [16]. Enfin, l’administration de pravastatine réduit les lésions chroniques chez le rat après irradiation localisée de l’intestin grêle [17].
Combattre les processus thrombotiques
L’activation radio-induite de l’endothélium vasculaire se traduit également par l’augmentation des propriétés pro-thrombotiques des vaisseaux, responsable de phé-nomènes d’hémostase et d’hypercoagulation. La throm-bine libre stimule la formation de fibrine dans la lumière vasculaire à partir du fibrinogène. La thrombomoduline (TM), glycoprotéine présente sur la membrane luminale des cellules endothéliales, est un important anti-coagu-lant physiologique. En se complexant à la thrombine, elle réduit le taux de thrombine libre et, par conséquent, la formation de fibrine. Ainsi, plus le taux de TM membra-naire est faible, plus le taux de thrombine libre augmente et plus le phénotype vasculaire est pro-thrombotique. Le taux de TM est diminué dans la microvascularisation intestinale chez les patients atteints d’entérite radique chronique [18]. Les phases aiguë et tardive de l’entérite radique chez l’animal sont associées à des réductions de l’expression de la TM et à une augmentation de l’expres-sion de PAR-1, un récepteur de la thrombine [19]. Étant donné leur rôle clé dans l’équilibre des processus de coa-gulation/anticoagulation, la TM et la thrombine semblent être des cibles thérapeutiques prometteuses. L’hirudine, un inhibiteur de la thrombine, réduit la toxicité intesti-nale radio-induite chez le rat [20]. Enfin, les effets des statines sur les taux de TM pourraient participer à l’in-térêt de l’étude de ces molécules dans le contexte de la prévention et/ou de la réversibilité des lésions radiques. Le taux de fibrine est régulé par la fibrinogenèse, mais également par la fibrinolyse. La plasmine, responsable de la dégradation de la fibrine, est produite à partir du plas-minogène par deux enzymes : les activateurs du plasmi-nogène de type tissue-type (tPA) et urokinase (uPA). tPA et uPA sont inhibés par le PAI-1 (plasminogen activator
inhibitor-type 1). Ce dernier diminue, par conséquent, le
taux de plasmine et la fibrinolyse, favorisant la throm-bose vasculaire. Les souris génétiquement déficientes en PAI-1 sont protégées contre les lésions digestives radio-induites [21]. Éviter l’augmentation radio-induite de la synthèse de PAI-1 ou utiliser des inhibiteurs de PAI-1 pourrait limiter les dommages intestinaux radio-induits. Des ulcérations et des nécroses tissulaires sévères peuvent entraîner
des hémorragies digestives, perforer la paroi intestinale et créer des fistules entéro-cutanées, entéro-entériques ou entéro-urinaires.
Quelles nouvelles cibles thérapeutiques ?
Favoriser la restauration muqueuseLa survie et la capacité de prolifération des cellules clonogéniques, nécessaires à la production de nouvelles cryptes et à la restauration épithéliale, sont déterminantes quant à l’évolution des lésions radio-induites vers la régénération ou l’ulcération. Les stratégies thérapeuti-ques orientées vers la protection de la muqueuse digestive reposent sur l’utilisation de facteurs de croissance. Ces facteurs trophiques muqueux peuvent moduler la radiosensibilité cellulaire ou stimuler la prolifération des cellules clonogéniques pour favoriser la précocité et l’efficacité du processus régénératif. Le potentiel thérapeutique de nombreux facteurs de croissance est démontré par des études précliniques [4-6]. Celles-ci soulèvent cependant la question difficile d’établir des protocoles d’ad-ministration en considérant la complexité de l’irradiation délivrée en radiothérapie et les effets possibles des facteurs de croissance sur les cellules tumorales. Le keratinocyte growth factor (KepivanceTM) est le
seul facteur trophique actuellement utilisé en clinique contre les lésions de la muqueuse orale lors des traitements cytotoxiques des cancers hématologiques (irradiation et chimiothérapie) [7].
Limiter les premières étapes de l’inflammation
Les vaisseaux sanguins sont particulièrement sensibles à l’irradia-tion. Les rayonnements induisent une pléthore d’événements au sein de la structure vasculaire, comme l’activation de l’endothélium [8], l’augmentation de la production de cytokines et de chimiokines et de l’expression d’un certain nombre de molécules d’adhésion, qui favori-sent les interactions entre les cellules endothéliales et les leucocytes circulants [9, 10]. Tous ces phénomènes participent au développement des processus inflammatoires tissulaires.
Un certain nombre d’axes de recherche thérapeutique s’orientent vers le contrôle des processus pro-inflammatoires mis en place au sein de la vascularisation. Certaines stratégies thérapeutiques reposent sur l’utilisation d’anti-agrégants plaquettaires [11]. Les plaquettes sont les premiers éléments cellulaires initiant la réponse inflammatoire et sécrè-tent de nombreux médiateurs pro-inflammatoires et pro-fibrosants. L’inhibition de l’agrégation plaquettaire par le Clopidogrel1 limite la
toxicité intestinale radio-induite chez le rat [12]. L’émergence récente des statines dans des perspectives thérapeutiques autres que leurs pro-priétés hypocholestérolémiantes se fonde sur leur capacité à restaurer et/ou améliorer les fonctions endothéliales. Les statines peuvent favori-ser la biodisponibilité du monoxyde d’azote, la ré-endothélialisation, la diminution du stress oxydatif et l’inhibition de la réponse inflammatoire, essentiellement en interférant avec l’adhésion et la transmigration des
1 Le clopidogrel est un antiplaquettaire de la classe des thiénopyridines. Il inhibe l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP, en bloquant de façon spécifique et irréversible le récepteur P2Y12. Le clopidogrel est une prodrogue qui doit être métabolisée au niveau hépatique.
SYNTHÈSE
REVUES
Éviter l’activation chronique du mésenchyme
La recherche de stratégies thérapeutiques ciblées sur le compartiment mésenchymateux se concentre sur le TGFβ (transforming growth factor b). Le TGFβ est un médiateur clé de la fibrose dans de nombreuses conditions patho-logiques, dont la réponse aux rayonnements ionisants [22]. L’administration précoce d’un recombinant soluble du récepteur du TGFβ de type 2 réduit les taux tissulaires de TGFβ actif et améliore l’entérite radique chronique chez la souris et les lésions pulmonaires aiguës chez le rat, les lésions pulmonaires tardives étant également réduites par l’administration d’un anticorps anti-TGFβ [23-25]. Chez des souris transgéniques, l’absence de Smad3, protéine intervenant dans la transduction du signal de la voie TGFβ, est associée à une résistance au développement de la fibrose radique cutanée [26]. Le TGFβ produit par des cellules endothéliales irradiées stimule, via les protéines Smad, la prolifération et la migration des cellules musculaires lisses vasculaires vers la lumière du vaisseau [27]. Les cellules musculaires lis-ses participent ainsi au développement de l’hyperplasie néo-intimale qui restreint considérablement la lumière vasculaire et la perfusion tissulaire (Figure 3). Enfin, l’in-hibition précoce de la voie des protéines Smad par l’ad-ministration d’halofuginone améliore la fibrose tissulaire après irradiation de la patte chez la souris [28]. Jouer sur les dérégulations des protéines Smad, inhibitrices ou activatrices de la signalisation du TGFβ, ou sur les co-répresseurs des Smad pourrait être une stratégie ciblée et efficace. D’autres médiateurs du TGFβ pourraient repré-senter des cibles potentielles spécifiques. Par exemple, l’endothéline-1, le CCN2 (CTGF - connective tissue growth
factor) ou ses voies de régulation telles que la voie Rho,
seraient des médiateurs de l’action pro-fibrosante du
TGFβ et donc des cibles thérapeutiques pour la prévention de la fibrose tissulaire [17, 29, 30].
Réduire la fibrose établie
Cibler le compartiment mésenchymateux pour inhiber le remodelage permanent de la matrice est la seule stratégie thérapeutique pour éliminer une fibrose radique établie. Le contexte stromal est régi par le rôle central du couple espèces réactives de l’oxygène/fibroblastes, le tout en partie orchestré par le TGFβ1 et formant une boucle chronique d’activation cicatricielle. Les essais thérapeutiques les plus promet-teurs qui ciblent la modulation des voies anti-oxydantes reposent sur l’augmentation de l’activité de la superoxyde dismutase (SOD) et l’administration combinée de pentoxiphylline et d’alpha-tocophérol. Chez l’homme, l’injection de la forme cytoplasmique de la SOD réduit la fibrose radique cutanée établie [31]. L’administration de pentoxi-fylline et d’alpha-tocophérol réduit la fibrose cardiaque chez le rat et les lésions cutanées radio-induites chez l’homme [32, 33]. Pour l’abolition des lésions digestives, les résultats restent plus flous. Deux études associant pentoxifylline et alpha-tocophérol chez des patients souffrant de séquelles digestives tardives post-radiothérapie n’ont pas réussi à démontrer d’effet bénéfique comparable à celui obtenu sur la peau [34, 35]. La possibilité d’éliminer la fibrose radique digestive et de restaurer le tissu a été démontrée chez le rat, par l’administration
de pravastatine [17]. L’information majeure des travaux de ces
der-nières années est que la fibrose radique établie n’est pas irréversible, contrairement à ce qui était généralement admis [36].
Conclusions
Les recherches se sont longtemps focalisées sur l’activation des cellules du mésenchyme et leur rôle dans le dépôt matriciel excessif au sein des tissus irradiés. Dans le cas de l’intestin, la réponse cicatricielle fait cependant également intervenir les compartiments muqueux et vas-culaire, responsables, par exemple, de la production de cellules fonc-tionnelles et de l’oxygénation tissulaire nécessaires à la cicatrisation. Les lésions radiques se caractérisent par l’atteinte de tous les compartiments tissulaires, compro-mettant le rôle de chacun dans le processus cicatriciel. La multiplicité des acteurs impliqués dans la physiopa-thologie de ces lésions de l’intestin explique pourquoi la mise en place d’une stratégie thérapeutique efficace Figure 3. Exemple de lésion vasculaire radio-induite chez l’homme. Hyperplasie néo-intimale et fibrose observées dans des vaisseaux de la sous-muqueuse rectale, 6 semaines après une radiothérapie préopératoire (45Gy) pour adénocarcinome du rectum. A. Artériole et veinule saines. B. artériole irra-diée. Formée de cellules musculaires lisses et de collagènes, l’hyperplasie néointimale réduit considérablement la lumière vasculaire et l’irrigation tissulaire. Noter la taille de l’artériole irradiée par rapport à l’artériole saine. Coloration en vert des collagènes par le trichrome de Masson (observations x 40). Hyperplasie néo-intimale Cellules musculaires lisses Veinule Artériole A B
est si complexe et nécessite une dynamique soutenue de projets de recherche, d’échanges et de retours d’expérience au niveau national et international. La gestion des séquelles des radiothérapies est une partie intégrante des traitements anticancéreux et le succès thérapeutique implique que le patient soit en vie, soigné, et libre de toute pathologie associée au traitement. De nombreux efforts restent à faire, en paral-lèle avec l’amélioration constante des techniques et des protocoles de radiothérapie, pour parvenir à gérer les séquelles de ces traitements. ‡
SUMMARY
Radiotherapy: what therapeutic
orientations against the digestive aftereffects ?
Despite constant progress in radiotherapy techniques such as tumour imaging and cartography, techniques of radiation delivery or frac-tionation schedules, damage to normal gastro-intestinal tissues is inevitably associated with radiation therapy of pelvic tumours. Acute radiation enteritis concerns 80 % of patients. It is related to stem cell loss, default in epithelial regenerating capacity and inflammation-induced mucosal dystrophy and ulceration. Chronic injury may develop in 5 to 10 % of patients and is characterized by intestinal wall fibrosis resulting from an exaggerated scaring process, chronic inflammation and tissue necrosis. Researches in mechanistic processes of normal tis-sue damage paved the way for new therapeutic approaches to emerge. These new targets include mucosal regeneration, reduction of vascular activation, inflammation and thrombosis, and fight against mesenchy-mal cells sustained activation. Effective strategies are multiple on pre-clinical models, but numerous efforts have to be made to achieve the complicated goal of protection of normal tissues from the side effects of radiation therapy. ‡
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TIRÉS À PART A. François
