E VOLUTION DE L ’ EXCITABILITE AVEC LA MALADIE

L’excitabilité des motoneurones de souris SOD1 évolue avec l’âge, et avec la maladie. Chez les souriceaux, certains motoneurones sont hyperexcitables. Ce sont les motoneurones qui seront résistants à la maladie. Les motoneurones vulnérables ont une excitabilité normale à cet âge117_{. A P50 en revanche, les}

motoneurones résistants ont une excitabilité normale et les motoneurones vulnérables sont hypoexcitables. Donc on observe une baisse de l’excitabilité de tous les motoneurones avec l’âge, mais l’évolution est différente selon la vulnérabilité des motoneurones à la maladie. Les motoneurones vulnérables (FF) ont une baisse de l’excitabilité plus rapide que les motoneurones résistants (S), et sont justement les premiers dont les jonctions neuromusculaires se rétractent à P60. Donc la baisse de l’excitabilité d’un motoneurone est probablement un facteur influençant les problèmes physiologiques et sa dégénérescence dans la maladie.

Avec l’excitabilité évolue l’excitation des motoneurones avec l’âge. A P50, nous avons montré qu’il n’y a pas de différence synaptique ni sur le soma, ni sur l’arborisation dendritique. En revanche à P90 la densité synaptique évolue sur le soma, il y a globalement une perte du nombre net de synapses. Malgré une augmentation du nombre de synapses excitatrices, la diminution du nombre de synapses inhibitrices est plus forte128_{. Nous avons montré que le motoneurone}

reçoit moins de courants excitateurs et moins de courants inhibiteurs, donc les synapses sont moins efficaces.

Plusieurs hypothèses peuvent expliquer la perte de synapses inhibitrices et le gain de synapses excitatrices entre P50 et P90.

Une première hypothèse serait que les synapses se détachent du motoneurone à cause de leur faible activité à P50. Les synapses inhibitrices sont notamment très peu actives sachant qu’il est difficile de recruter les interneurones inhibiteurs. Cette hypothèse expliquerait donc la différence d’évolution des synapses avec l’âge entre excitation et inhibition.

Une autre hypothèse qui explique elle aussi l’évolution différente des synapses est que l’évolution du nombre de synapses serait une réponse compensatoire à la perte de l’excitabilité des motoneurones, qui commence déjà pour les motoneurones FF à P50.

Une troisième hypothèse quant à la perte synaptique serait que les vacuoles des varicosités en grossissant déplacent les boutons synaptiques qui se détachent alors. Mais les varicosités étant entourées de synapses excitatrices VGlut2 et de synapses inhibitrices, cette hypothèse n’explique pas le gain de synapses excitatrices à P90, elle explique plutôt une perte des deux types de synapses.

Cependant, l’étude réalisée par Sunico et al.128 _{se limite au soma. On ne sait}

donc pas comment évoluent les synapses excitatrices sur les dendrites. Il est possible que les vacuoles de varicosités détachent les synapses excitatrices des dendrites, et qu’il y ait une réorganisation pour augmenter le nombre de synapses au soma. Cette quatrième hypothèse mélange les deux hypothèse précédentes : les synapses se détachent des dendrites car elles ne sont plus actives, mais se recentrent sur le soma afin de compenser la faible excitabilité des motoneurones. Cette hypothèse pourrait être vérifiée en marquant par immunohistochimie les synapses sur des motoneurones marqués intracellulairement à P90.

Donc, avec l’âge, on tend vers une perte de l’excitabilité des motoneurones, et une diminution des courants reçus, puis une augmentation du nombre de synapses excitatrices. Mais si les motoneurones meurent, c’est que l’homéostasie de l’excitabilité n’est pas maintenue, malgré l’augmentation des synapses excitatrices à P90. En effet, Saxena et al.176 _{montrent qu’en augmentant}

l’excitation reçue par les motoneurones, la durée de vie de la souris SOD1 augmente. Il est intéressant de constater que l’augmentation de l’excitation diminue le stress du réticulum et les agrégats de SOD1, suggérant un lien entre l’excitation du motoneurone et le stress du RE. Naujock et al.124 montrent qu’en augmentant l’excitabilité des motoneurones en bloquant les canaux potassiques

pour rétablir le ratio Na+_/K+_{, les motoneurones en culture ont un stress du RE}

diminué et une signalisation apoptotique réduite.

5.3 PERSPECTIVES

La diminution de l’amplitude des PPSE n’a été démontrée que pour deux circuits : la projection monosynaptique des afférences proprioceptives, et les voies descendantes du MLF. Il serait intéressant d’étudier si la baisse de l’amplitude des PPSE se confirme sur d’autres circuits excitateurs. Il serait par exemple possible de stimuler le nerf du Sural, un nerf composé majoritairement d’afférences cutanées, lors de l’enregistrement du nerf du Triceps Surae, afin d’analyser les PPSE di et trisynaptiques. De même, il serait intéressant de poursuivre l’étude sur les PPSI du circuit de l’inhibition réciproque Ia, par exemple entre le couple PBST/Quadriceps, afin de caractériser une éventuelle évolution de l’amplitude des PPSI.

Les vacuoles apparaissent là où l’activité synaptique est intense, ce qui suggère un lien entre ces deux problèmes. Pour vérifier si le dysfonctionnement synaptique est du au moins en partie aux vacuoles, il serait intéressant de traiter les souris au lithium pour stimuler le processus de l’autophagie, et éliminer les mitochondries déféctueuses avant l’apparition des vacuoles. Après traitement de souris au lithium et au sérum physiologique (contrôle), nous pourrions vérifier si les vacuoles sont toujours présentes, ou si l’autophagie était suffisante pour les éliminer, puis réaliser des expériences électrophysiologiques afin d’étudier l’amplitude des PPSE. De même, sachant que les souris FUS ne développent apparemment pas de vacuoles, il serait intéressant d’étudier l’amplitude des PPSE Ia chez ces souris. Dans les deux expériences citées, une amplitude non modifiée confirmerait le lien entre la vacuolisation et les dysfonctionnements synaptiques.