Section 1.2 Atrophie musculaire périphérique dans la MPOC
1.2.1 Voies de signalisation impliquées dans la synthèse et la
1.2.1.1 Synthèse protéique
Dans la cellule musculaire, de multiples voies de signalisation sont aptes à convertir une stimulation extracellulaire en une augmentation de la transcription des acides ribonucléiques messagers (ARNm). Parmi celles-ci, la voie de l’IGF/PI3K/Akt joue un rôle central autant dans les procesus anaboliques que dans les processus cataboliques. Cette voie est impliquée dans la synthèse protéique et dans les processus hypertrophiques en réponse à des stimuli tels que l’exercice. 109 Au centre de cette voie, la protéine kinase Akt est responsable d’une multitude de processus favorisant la survie cellulaire110, la synthèse protéique, la différenciation cellulaire et la
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synthèse de signaux proapoptotiques. 111 Dans cette cascade, l'IGF-1 se lie à son récepteur, une sérine/thréonine kinase qui phosphoryle et active entre autres Akt. L’activation de cette kinase promeut la synthèse des protéines par l'activation du « mammalian target of rapamycin » (mTOR), une protéine pivot dans la traduction protéique112 et de la « protein 70 s6 kinase » (p70S6K), une kinase nécessaire pour le maintien de la masse musculaire. 113 De plus, la phosphorylation d’Akt bloque la « glycogen synthase kinase-inhibitor 3β » (GSK-3β), un inhibiteur de la synthèse protéique. 114 L’altération d’un ou de plusieurs médiateurs dans cette signalisation peut avoir d’importantes répercussions au niveau de la masse musculaire.
1.2.1.2 Dégradation protéique
Environ 1 à 2 % des noyaux musculaires sont remplacés par apoptose hebdomadairement afin de suffire à la demande des fibres musculaires. 115 Quotidiennement, des protéines musculaires altérées sont dégradées afin d’être remplacées. La voie de signalisation de l’ubiquitine-protéasome est responsable de la majorité de cette dégradation protéique. Autrement, les systèmes des lysosomes, des caspases et des calpaïnes vont dégrader les protéines structurales trop volumineuses pour entre dans le protéasome.
Le système de l’ubiquitine-protéasome est le système de prédilection pour dégrader les protéines. 116 La démonstration de l’augmentation de l’activité des deux ubiquitines-ligases E3 spécifiques aux tissus musculaires, Atrogin1 et MuRF1 dans divers modèles d’atrophie musculaire tels que l’urémie, le diabète, la dénervation et l’inflammation systémique 117;118 ont jeté les bases moléculaires pour expliquer les mécanismes reliés à l’atrophie musculaire. En fait, une augmentation de ces deux E3 ligases a été démontrée dans 13 modèles d’atrophie musculaire tant chez les humains que chez les rongeurs. 119 La famille de facteurs de transcription « Forkhead box protein O » (FoxO) sont les principaux régulateurs de l’expression des ces
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deux E3 ligases. 120 La principale voie de signalisation qui contrôle la famille des FoxO est celle de la protéine kinase Akt. 121 Akt inhibe l'expression des E3 ligases par l’entremise de la phosphorylation de FoxO122, ce qui séquestre le facteur de transcription dans le cytoplasme. Une fois séquestré au cytoplasme, FoxO ne peut pas transcrire les ARNm des E3 ligases nécessaire à la dégradation protéique via la voie de l’Ubiquitine-protéasome (Ub-P’some). Fait intéressant, la kinase Akt contrôle les processus conduisant à la synthèse protéique en plus d’exercer un effet sur les processus conduisant à la dégradation protéique. 123
Le système des lysosomes est une composante majeure des cellules mammifères. Les lysosomes sont des vésicules intracellulaires contenant une forte concentration de protéases, de glycosidases, de lipases, de nucléases et phosphatases. Les lysosomes se chargent de la dégradation d’une variété de macromolécules extracellulaires atteignant ce compartiment par des processus comme l’endocytose, la pinocytose et la phagocytose. Les cathepsines sont des protéases retrouvées dans les lysosomes et l’élévation de leur expression a été démontrée dans quelques modèles d’atrophie musculaire comme lors d’un séjour en altitude124, la sarcopénie125 et la dystrophie. 126
Les caspases sont bien reconnues pour leur rôle dans la régulation de l’apoptose. 127 Une étude publiée en 2004 a permis de démontrer l’implication de la caspase-3 dans la dégradation protéique musculaire. 128 Dans ce rôle, la caspase-3 agit en fractionnant l’actomyosine, le complexe protéique formant les myotubes. 129 Le protéasome est incapable de dégrader un arrangement d’actomyosine intact, de par sa structure trop volumineuse, ce qui rend l’intervention des protéases nécessaires. 130 L’étape initiale afin de permettre l’entrée de ces protéines dans le protéasome est en partie du ressort de la caspase-3 et un dérèglement de son activité pourrait conduire au processus d’atrophie musculaire. 131
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Les calpaïnes sont des cystéines protéases dépendantes du calcium et sont activées suite à des dommages cellulaires responsables de la libération d’ions de calcium. 132 Tout comme les caspases, ces protéases ont pour rôle le fractionnement des protéines du sarcomère pour les rendre accessibles au protéasome. 133 La voie des calpaïnes peut sans contredit jouer un rôle important dans la fragilisation du sarcomère menant à l’atrophie musculaire tel que démontré dans un modèle murin de dystrophie musculaire. 134
Le muscle squelettique est un tissu malléable capable d’altérer son type et sa quantité de protéines en réponse à des perturbations de l’homéostasie cellulaire. Le stress oxydant, l’inflammation et la contraction musculaire représentent de puissants stimuli qui peuvent générer des perturbations significatives dans le milieu cellulaire et ainsi provoquer des modulations importantes et initier une adaptation à l’environnement extracellulaire.
1.2.1.3 Synthèse/dégradation des protéines dans le muscle des patients ayant une MPOC
Les études visant à déterminer les voies de signalisation cellulaire impliquées dans l'étiologie de la dysfonction musculaire associée à la MPOC sont de plus en plus présentes dans la littérature.
Parmi celles-ci, Doucet et al. ont démontré une augmentation des niveaux d’expression en ARNm de MuRF1 et Atrogin1 ainsi que l’accumulation de la protéine FoxO dans le quadriceps des patients atteints de MPOC. Ces augmentations suggèrent une modulation de l’activité des voies atrophiantes chez les patients atteints d’une MPOC. 135 Contrairement à l’hypothèse de départ, ils ont aussi démontré une augmentation de la phosphorylation d’Akt, suggérant que la régulation transcriptionnelle de MuRF1 et Atrogin1, par l'intermédiaire FoxO se produit indépendamment
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d’Akt. Une augmentation du niveau de phosphorylation de trois protéines associées à l’hypertrophie musculaire (p70S6K, GSK-3β et 4E-BP1) a aussi été observée chez les patients atteints de MPOC et ayant une faible masse musculaire par rapport aux patients ayant une masse musculaire préservée. 135 Les auteurs ont proposé que ces observations étaient le résultat d'une boucle de rétroaction non fonctionnelle afin de compenser le processus d'atrophie musculaire présent chez ces patients. Ces résultats ont été corroborés dans une autre étude démontrant également une augmentation d’Atrogin1 et de Nedd4, une autre E3 ligase impliquée dans le marquage des protéines à dégrader. 136 Par contre, cette étude n’a pas démontré des niveaux plus élevés de phosphorylation d’Akt, de p70S6K et de GSK-3β dans le quadriceps des patients ayant une MPOC. Plus récemment, que les MAPK pouvaient également être impliquées dans la dégradation des protéines musculaires du quadriceps des patients ayant une MPOC. 137
Plusieurs voies de signalisation sont ainsi capables d’influencer la synthèse et la dégradation des protéines musculaires, l’apport de ces voies en plus de celle de l’IGF/PI3K/Akt font possiblement pencher la balance vers la dégradation des protéines dans les maladies chroniques comme la MPOC.