Voies de signalisation

Plusieurs médiateurs de stress neuro-hormonal comme l’adrénaline, la noradrénaline, l’angiotensine II et l’aldostérone ont été identifiés comme ayant un rôle dans les altérations progressives conduisant à l’hypertrophie du ventricule gauche [32]. Les voies par lesquelles ces médiateurs conduisent à la LVH impliquent les kinases activées par des signaux de mitogénèse (mitogen-activated protein kinases, MAPKs), les kinases Janus (Janus kinases, JAKs), la kinase cycline dépendante 9, des protéines kinases calcium/calmoduline dépendantes et des phosphatases calmoduline dépendantes [33, 34]. Deux voies de signalisation jouant un rôle important dans la LVH sont les voies PI3K/Akt et Gq/PKC [35] (Figure 3).

Dans la LVH induite par l’hypertension, il semble que plusieurs neuro-hormones sécrétées au niveau cardiaque participent dans le développement de l’hypertrophie. Tout d’abord, l’angiotensine II active la kinase régulée par des signaux extracellulaires (extracellular signal-regulated kinase, ERK). Cette dernière joue un rôle dans le remodelage et la fibrose en augmentant la production de la matrice extracellulaire par les fibroblastes cardiaques. L’angiotensine II active aussi des protéines G et les protéines Rho, des petites protéines G. Celles-ci provoquent la sécrétion de l’endothéline-1 par les fibroblastes cardiaques qui entraine elle aussi l’activation de ERK. Les protéines Rho sont aussi connues pour leur rôle dans la prolifération cellulaire, l’apoptose, l’expression de certains gènes et

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Il semble également que la protéine de choc thermique 90 (heat shock protein 90, HSP90) joue un rôle dans la LVH induite par l’angiotensine II. En effet, elle joue un rôle protecteur en stabilisant le complexe de la kinase IKB (IKK) qui se lie avec le NFκB dans le cytosol et l’empêche de migrer au

noyau. NFκB est connu pour agir en tant que facteur de transcription de l’ADN. L’hypertrophie du ventricule provoque la phosphorylation du complexe IKK, ce qui entraine la libération de NFκB qui peut se rendre dans le noyau et augmenter le processus de LVH. D’ailleurs, il a été démontré que l’on retrouve une plus grande activation de NFκB chez les rats souffrant de LVH [36].

2.4.1. Voie de signalisation de la protéine kinase C

La voie de signalisation de la protéine kinase C (PKC) est une voie complexe qui implique plusieurs facteurs de signalisation. Premièrement, il existe plusieurs neuro-hormones telles que l’angiotensine, l’endothéline et la noradrénaline qui signalent par des récepteurs couplés aux protéines Gq et G11. Cela entraine subséquemment un signal pro-hypertrophique par la voie de la phospholipase C β (PLCβ) [37]. Parallèlement, cette cascade provoque aussi l’activation de la voie de la phosphoinositide 3-kinase (PI3K) via l’isoforme PI3Kγ qui stimule l’hypertrophie au lieu de la croissance normale qui passe normalement par l’isoforme α [35].

Ensuite, lorsque la PLCβ est activée, elle transforme le phosphatidylinositol 4,5-bisphosphonate (PIP2) en inositol triphosphate(IP3). Ce dernier entraine la production de diacylglycérol (DAG) et un influx de calcium dans le cytosol à partir du réticulum sarcoplasmique. Cet influx active la protéine phosphatase calcineurine qui active, à son tour, les facteurs de transcription de la famille du facteur nucléaire des lymphocytes T activés (nuclear factor of activated T-cells, NFAT). Ces derniers sont impliqués dans l’hypertrophie du ventricule gauche.

La production de DAG provenant de la signalisation induite par les neuro-hormones précédemment mentionnées de même que par le stress mécanique active la PKC [35] (Figure 3). La PKC est une sérine-thréonine kinase phospholipide-dépendante [38]. Il existe plusieurs classes de PKC : les classiques (α, βI, βII et γ) qui sont calcium-dépendantes et activées par le DAG et la phosphatidylsérine (PS), les nouvelles (δ, ε, θ et η) qui sont calcium-indépendantes, mais activées par DAG et PS et les atypiques (ζ, µ et ι/λ) qui répondent seulement à la PS [32, 39]. Dans le cœur

humain, on retrouve les isoformes α, βI, βII, δ, ε, γ, µ, η, λ et θ [40]. Les formes qui seraient impliquées dans la LVH sont PKCβII et PKCε [32].

À l’état normal, la PKCβ se retrouve uniquement au niveau des cardiomyocytes embryonnaires et néonataux. Pourtant, chez l’adulte, il est possible d’observer une expression de PKCβ lorsque le cœur subit des stimuli pro-hypertrophiques ou lorsqu’il est défaillant [32]. Chez la souris, une surexpression de PKCβII provoque de la LVH et de la fibrose cardiaque [41]. Pour ce qui est de la PKCε, lorsqu’elle est surexprimée chez les souris, il se produit une hypertrophie concentrique du cœur et une contractilité préservée [42]. Chez le rat, si la PKCε est activée pendant la période de transition entre la LVH compensée et l’insuffisance cardiaque, il se produit de la fibrose cardiaque, de la dysfonction ventriculaire, une augmentation de la dégranulation des mastocytes et une diminution de la survie [43, 44].

Lorsque la PKC est activée à partir de stimuli pro-hypertrophiques, il se produit une activation de kinases favorisant la survie cellulaire comme la cible de la rapamycine chez les mammifères (mammalian target of rapamycine, mTOR) et la protéine kinase ribosomale S6 beta-1 (S6K1). Cette action serait médiée par PKCε [45]. Ces kinases sont connues pour jouer un rôle dans la LVH en régulant le volume et la contractilité des cellules cardiaques [46, 47]. PKCε active également ERK qui fait partie de la famille des MAPKs. Cette activation entraine le remodelage des cardiomyocytes [32]. Finalement, PKC peut également activer la protéine kinase D (PKD) qui à son tour inhibe l’histone désacétylase 5 (HDAC5) en la phosphorylant. Cette phosphorylation engendre l’expulsion du noyau de la HDAC5 ce qui provoque la dissociation de la liaison de l’HDAC5 avec un facteur de transcription nommé le facteur d’activation des myocytes 2 (myocytes enhancer factor-2, MEF2). Cette rupture permet l’expression des gènes régulés par MEF2 qui favoriserait l’hypertrophie [48]. (Figure 3)



Adaptée de Ferreira et al. [32]

Figure 3. Voies de signalisation des isoenzymes PKCβII et PKCε et leurs rôles dans la LVH.