La vision sociotechnique des risques

A identificação ou não de cristais e polimorfos dos compostos puros e dos complexos foi o objetivo deste estudo, para verificar a influência da formação dos complexos na organização estrutural das amostras, bem como do processo de obtenção destas amostras (secagem por spray dryer). A TRI é uma substância que apresenta polimorfismo e pode ser encontrada na forma dos polimorfos A e B, dependendo do método de obtenção deste insumo (Florey, 1972). Para a obtenção de complexos sólidos, os complexos líquidos foram secados por spray drying, e para avaliar a influência deste processo de secagem no padrão cristalino do fármaco,

foram realizadas difrações de raios X da triancinolona pura antes e após a secagem, como mostrado na Figura 24.

Figura 24. Difração de raios X da triancinolona não-spray dryed (TRI NSD) e após secada por spray dryer usando álcool (70% v/v) como solvente.

Como pode ser observado na figura acima, após o processo de secagem os picos mostraram o mesmo padrão. Analisando a carta cristalográfica da TRI, pode- se perceber claramente que as amostras TRI SD e TRI NSD apresentam polimorfos do tipo B (Florey, 1972). Porém, percebe-se que alguns picos mostraram diferença de intensidade, como dois picos acima de 10° ou os picos em torno de 15°, o que mostra que podem existir diferenças de percentagem de cristalinidade entre as amostras. Esta diferença de cristalinidade pode explicar em parte o porquê da TRI SD dissolver mais rapidamente que a TRI NSD, onde os picos cristalinos da TRI SD são menos intensos e sugerem uma maior amorfização parcial da amostra.

Uma análise comparativa dos insumos isolados (TRI, CD, HP CD, RM CD) com os complexos binários e ternários pode ser observada na figura 25. Um padrão cristalino pode ser observado para o fármaco e para a CD, com picos de difração de alta intensidade característicos a medida em que se modifica o ângulo de incidência dos raios X, porém os complexos binários se mostraram com padrões de difração característicos de insumos amorfos. É bem verdade que nos complexos a percentagem de fármaco foi menor, porém a difração sem picos de alta intensidade não deixa dúvidas sobre a característica amorfa deste material. O fato de a TRI, que

na sua forma isolada é cristalina, se mostrar amorfa nos complexos binários e ternários, indica que os grupamentos químicos que formam os cristais nos compostos puros se encontram interagindo com moléculas de ciclodextrina ou dos co-solventes nos complexos.

Figura 25. Difrações de raios X de compostos isolados, complexos binários e ternários. Nas associações binárias e ternárias foi indicado a percentagem m/m da TRI em função da massa total do complexo.

Um outro fenômeno que poderia ser relacionado com este resultado seria a formação de uma dispersão sólida entre os componentes. Diversos trabalhos na literatura mostram que após preparação de dispersões sólidas entre fármaco e outros componentes, como polímeros por exemplo, pode haver uma recristalização (influenciada por fatores como grau de mistura ou proporção dos componentes) (JANSSENS et al, 2007; YUN et al, 2014). Porém, alguns trabalhos mostram que após a formação de algumas dispersões sólidas entre compostos cristalinos, perfis amorfos também são encontrados, inclusive de forma independente em relação à

proporção entre os componentes (SARODE et al, 2013). No caso de complexos de inclusão, tem-se exemplos na literatura de que após o complexo ser formado, pode- se ser observado um grau de cristalização, todavia menor, como mostrado por Periasamy e colaboradores (PERIASAMY et al, 2014).

6.2.4 Microscopia eletrônica de varredura (MEV)

A microscopia eletrônica de varredura foi utilizada para analisar a forma e superfície das partículas dos complexos sólidos. Na Figura 26 está apresentado as imagens de MEV para o fármaco puro antes e após dissolução e secagem por spray drying (TRI NSD e TRI SD).

Figura 26. Imagens de MEV para (a) a TRI comercial (4500X), (b) TRI após secagem por spray drying (TRI SD) (4500X), (c) TRI SD (25000X), (d) TRI SD (50000X).

O fármaco comercial não apresentou forma de partícula definida, mas apresentou aglomerados que claramente são formados por estruturas menores. Já a TRI SD possui partículas esféricas, porém diante de um maior aumento percebe-se que o material também é estruturado em uma dimensão menor do que as microesferas. A formação de partículas esféricas é uma característica da técnica de secagem, onde através da atomização em gotículas da solução permite que após a secagem o material sólido incorpore o formato esférico. Através dos estudos de difração de raios X foi demonstrado que ambas amostras TRI SD e a TRI NSD

apresentam a mesma natureza cristalina. Com estes resultados do MEV, percebe-se que a atomização por spray drying não impede que pequenos aglomerados (possivelmente os cristais) sejam formados posteriormente.

Figura 27. Imagens de MEV para (a) βCD (4500X), (b) HPβCD (4500X), (c) RMβCD (4500X).

A Figura 27 mostra as imagens de MEV dos sistemas contendo as CDs puras da forma como foram comercializadas. A CD apresentou ausência de formato de partícula definido, porém com um aglomerado de outras estruturas menores. Já as outras CDs, (RM CD e HP CD), apresentam um formato de partícula esférico toroidal, com pequenas deformações. O formato de partícula das CDs derivadas

sugere que estes materiais foram obtidos por técnicas de secagem como atomização ou leito de jorro, devido ao formato esférico e regular das mesmas. O ensaio de difração de raios X mostrou que a CD apresenta estrutura cristalina, enquanto qu_{e as outras CDs (RM CD e HP CD) apresentam estrutura amorfa.} Pode-se relacionar estes resultados com as fotografias a partir da MEV, onde as ciclodextrinas RM CD e HP CD (que são amorfas) são formadas por partículas esféricas com superfície lisa e homogênea, não característico de cristais, e a CD (que é cristalina) é formada por aglomerados de estruturas menores, uma característica de materiais cristalinos.

Figura 28. Fotografias da microscopia eletrônica de varredura dos complexos binários e ternários. Em (a) TRI:βCD (4500X), (b) TRI:βCD (15000X), (c) TRI:HPβCD (4500X), (d) TRI:RMβCD (4500X), (e) TRI:RMβCD:TEA (4500X), (f)

TRI:RMβCD:TEA (15000X), (g) TRI:RMβCD:NMP (4500X), (h)TRI:RMβCD:NMP (15000X).

Em relação às foto-micrografias dos complexos binários (Figura 28), percebe- se que os complexos com as três CDs formaram partículas esféricas toroidais. Durante a formação destas partículas, através da secagem por atomização, o fluxo de ar promove a retirada do solvente a partir do exterior da mesma, e a elevada temperatura (120 °C) pode permitir a deformação em seu formato, devido ao atrito entre as partículas sendo carreadas pelo fluxo de ar. A deformação depende da temperatura de transição vítrea ou de fusão do material. Como todos os sistemas contendo ciclodextrinas formaram partículas deformadas, com exceção do fármaco puro, pode-se supor um comportamento mais plástico nos materiais em que foi adicionado ciclodextrinas, e no caso da triancinolona a natureza do material não favoreceu essa deformação.

O sistema ternário TRI:RM CD:TEA também formou partículas esféricas toroidais. As partículas formadas mostraram uma menor deformação, sendo mais esféricas. Estas partículas no entanto, se mostraram muito aglomeradas, possivelmente devido à incorporação característica desse co-solvente. Isto nos mostra que modificações na temperatura de entrada durante a secagem dos materiais pode permitir ajustar o formato das partículas e possivelmente a incorporação dos co-solventes.

7 CONCLUSÕES

Um aumento na solubilidade em água da triancinolona (TRI) foi conseguido utilizando-se co-solventes e ciclodextrinas. Associações binárias destes solubilizantes com a TRI mostraram um maior resultado com a RM _{CD, seguida} pela _{HP CD e CD, respectivamente. Os co-solventes trietanolamina (TEA) e N-} metil-pirrolidona (NMP) dissolveram o fármaco em uma extensão muito menor. O complexo ternário contendo TEA solubilizou mais fármaco que o complexo ternário com NMP, e ambos diminuíram levemente a estabilidade e a solubilidade do fármaco em relação aos complexos binários, devido ao efeito da solubilização da TRI no solvente diminuir a força propulsora para formar o complexo. Estudos de ressonância magnética 2D-ROESY mostraram interação entre os prótons da triancinolona e os prótons da cavidade das ciclodextrinas, um achado conciso de formação de complexo de inclusão. Os estudos de modelagem molecular mostraram que a triancinolona pode ser incluída na cavidade das ciclodextrinas preferencialmente pela extremidade do anel „‟A‟‟, com modificações dinâmicas, e nas associações ternárias esta forma principal de complexo foi ainda mais importante. Os complexos sólidos puderam ainda ser obtidos pela técnica de spray drying (SD). As técnicas de espectroscopia de infravermelho, difração de raios X e microscopia eletrônica de varredura mostraram indícios de formação de complexos de inclusão e íntima interação entre o fármaco e os solubilizantes em fase sólida. O perfil de dissolução, realizado com _{os sistemas contendo RM CD mostrou os melhores} resultados com: TRI:RM CD:TEA > TRI:RM CD > TRISD > TRI:RM CD:NMP > TRINSD. É perceptível a maior velocidade de dissolução do complexo ternário com TEA em relação ao complexo binário e o sucesso dos complexos binários e ternários em aumentar a dissolução do fármaco puro. Portanto, devido à maior solubilidade e velocidade de dissolução dos complexos binários e ternários, sua utilização pode trazer importantes propriedades benéficas para a aplicação farmacêutica da triancinolona.

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