Introduction ... 1 Première partie : Rappels ... 4 A.RAPPEL ANATOMIQUE : ... 5 1. La mandibule : ... 5 1-1- Corps : ... 5 1-2- Les Rami ou les branches montantes : ... 6 1-3- La vascularisation : ... 7 1-4- L’innervation : ... 8 2. L’os maxillaire :... 12 2-1Le corps :... 12 2-2 Les apophyses (Processus) ... 13 2-2 La vascularisation : ... 14 2-3 L’innervation: ... 14 B. RAPPEL HISTO-PHYSIOLOGIQUE : ... 15 1. Macroscopie : ... 15 2. Microscopie : ... 15 2-1 De la disposition des fibres de collagène : ... 15 2-2 De son origine embryologique : ... 16 2-3 Du moment d’apparition du tissu osseux : ... 17 C.LA PHYSIOLOGIE DU REMANIEMENT OSSEUX : ... 17 Deuxieme partie : Bisphosphonates ... 22
1-1- Inhibition de la calcification dans les tissus mous : ... 26 1-2- Inhibition de la résorption osseuse : ... 26 2- Pharmacocinétique et pharmacodynamique : ... 27 2-1- Absorption : ... 28 2-2-Distribution : ... 29 2-3- Biodisponibilité : ... 29 2-4-Demi-vie : ... 30 2-5- Métabolisme : ... 31 2-6- Excrétion et élimination : ... 31 D. MECANISME D'ACTION DES BISPHOSPHONATES : ... 32 1- Propriétés anti-angiogénique : ... 32 2- Propriétés anti-inflammatoire : ... 33 3- Propriétés anti-résorption : ... 33 3-1- Action sur les précurseurs des ostéoclastes : ... 33 3-2- Action sur l’activité des ostéoclastes : ... 34 3-3- Action sur les ostéoblastes :... 35 4- Propriétés anti-tumorales : ... 37 4-1- Rappel physiopathologique des métastases osseuses : ... 37 4-2- Mécanisme d’action des bisphosphonates sur les cellules tumorales in vitro : ... 37
4-2-1- Effet des bisphosphonates sur l’adhésion des cellules tumorales au tissu osseux : ... 37 4-2-2- Effet des bisphosphonates sur l’invasion tumorale : ... 38 4-2-3- Effet des bisphosphonates sur la prolifération des cellules
4-3-1- Effet des bisphosphonates en tumorigenèse : ... 39 4-3-2- Effet des bisphosphonates dans l’inhibition de la formation des métastases : ... 39 E. INDICATIONS : ... 41 1-Bisphosphonates et ostéoporose : ... 41 2. Bisphosphonates et ostéolyse maligne : ... 42 3- Bisphosphonates et hypercalcémies malignes : ... 48 4-Bisphosphonates et lésions ostéolytiques d’origine tumorale : ... 50 5- Bisphosphonates et maladie de PAGET : ... 51 6- Bisphosphonates et dysplasie fibreuse: ... 53 7- Bisphosphonates et ostéogenèse imparfaite : ... 54 8- Bisphosphonates et algodystrophie: ... 55 9. Bisphosphonates et syndrome douloureux post-tassement vertébral : . 56 10-Bisphosphonates et rhumatismes inflammatoires : ... 58 11- Bisphosphonates et Maladie de Gaucher : ... 59 12- Bisphosphonates et calcifications ectopiques : ... 59 13- Bisphosphonates et le syndrome de SAPHO :... 60 14- Bisphosphonates et les indications parodontales : ... 61 F.EFFETS INDESIRABLES : ... 61 1. Atteinte rénale : ... 62 2. La toxicité : ... 62 3- Troubles digestifs : ... 63
8- Anomalies métaboliques : ... 64 9- Risques de fractures : ... 64 10- Manifestations générales : ... 64 11- Manifestations buccales : ... 64 12- Ostéonécrose des maxillaires : ... 65 Troisieme partie : Etude clinique des ostéochimionécroses des maxillaires ... 66 A-HISTORIQUE : ... 67 B. EPIDEMIOLOGIE-INCIDENCE ... 68 1-Incidence : ... 68 2-Sexe - Age : ... 70 3-Localisation de l’ostéonécrose : ... 71 C. ETIOPATHOGENIE : ... 72 1. Facteurs déclenchant : ... 73 2. Facteurs de risque : ... 75 2-1- Facteurs locaux : ... 75 2-2- Facteurs généraux :... 76 2-2-1- Utilisation des bisphosphonates : ... 76 2-2-2- L’âge : ... 81 2-2-3- Le tabac et l’alcool : ... 81 2-2-4- Les pathologies associées : ... 82 2-2-5- Les médications associées : ... 83 D. PHYSIOPATHOLOGIE : ... 83 1. Les théories : ... 84 1-1 Le turn over osseux : ... 84
1-4 Rôle de la moelle osseuse : ... 86 1-5 Théorie de la toxicité directe des bisphosphonates : ... 86 1-6 Autres hypothèses : ... 87 E- DIAGNOSTIC POSITIF : ... 87 1. Circonstances de découverte : ... 87 2. Signes cliniques : ... 88 2-1 Phase de latence fonctionnelle: ... 88 2-2 Phase de début : ... 88 2-3 Phase d’état : ... 89 3- Imagerie : ... 90 3-1 Radiographies standards : ... 91 3-2 Tomodensitométrie : ... 91 3-3 Imagerie par résonnance magnétique :... 93 3-4 Scintigraphie : ... 93 4- Examens anatomopathologique et microbiologique : ... 94 4-1 Macroscopie ... 94 4-2 Microscopie ... 94 F- DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL : ... 95 1- Ostéites : ... 95 1-1 Ostéites secondaires chroniques et aiguës ... 95 1-2 Ostéomyélite :... 95 2- Ostéoradionécrose : ... 96
2-5 Signes radiologiques: ... 98 2-6 Examen anatomopathologique : ... 99 2-7 Comparaison ostéochimionécrose/ostéoradionécrose : ... 99 3. Ostéonécrose induite par les corticostéroïdes : ... 101 4. Cancer invasif local : ... 101 5. Autres diagnostics : ... 101 5.1 La dysplasie fibreuse : ... 101 5-2 La dysplasie osseuse floride : ... 101 G. LES GRADES DE SEVERITE : ... 102 H-TRAITEMENT : ... 103 1- Information : ... 103 1-1 Patient : ... 104 1-2 Praticiens : ... 104 2- Directives relatives à la prévention : ... 105 3- Mesures préventives pour les patients sujets à un traitement par
bisphosphonates: ... 107 3.1. Avant le traitement : ... 107 3.1.1. Interrogatoire : ... 108 3.1.2. Examen clinique : ... 108 3.1.3. Examen radiologique : ... 108 3.1.4. Conduite à tenir : ... 108 3.2.1. Pour les patients présentant des signes d’ostéonécrose : ... 110 3.2.1.1. Traitement médical : ... 110 3.2.1.2. Oxygénothérapie hyperbare : ... 111
3.2.2. Pour l’ostéoporose et la maladie de Paget : ... 114 3.2.3. Pour les pathologies malignes : ... 115 K. EVOLUTION : ... 117 Quatrième Partie : Observation clinique ... 118 Cinquième partie : Discussion, commentaires et recommandations ... 124 1. PATIENTS CANDIDATS A UN TRAITEMENT PAR BISPHOSPHONATES ... 129 2. PATIENTS TRAITES PAR BISPHOSPHONATE SANS EVIDENCE
D’OSTEONECROSE ... 130 3. PATIENTS ATTEINTS D’UNE OSTEONECROSE AVEREE ... 132 Conclusion ... 135 Résumés ... 138 Références ... 142
Les bisphosphonates sont des analogues structuraux des pyrophosphates inorganiques, prescrits essentiellement pour diminuer la résorption osseuse.
Pour avoir démontré leur efficacité dans le traitement de la maladie fracturaire métastatique, leurs indications se sont récemment étendues. De leur prescription classique dans la maladie de Paget, l’ostéoporose ou les dysplasies fibreuses, ils sont à présent très largement utilisés par les oncologues dans la prise en charge du myélome multiple ou des métastases osseuses de tumeurs malignes solides (sein, prostate …).
Des ostéonécroses maxillo-mandibulaires sont décrites depuis 2003, les premiers cas rapportés par Marx et coll. Depuis des centaines de cas ont été publiés et ce sujet a fait l’objet d’environ 600 publications.
La plupart de ces cas d’ostéonécrose sont survenus avec le pamidronate ou le zolédronate administrés par voie intraveineuse chez des patients traités pour des métastases osseuses de tumeurs solides ou pour un myélome multiple.
Quelques cas ont été observés lors d’un traitement per os pour l’ostéoporose avec l’alendronate ou le risedronate mais l’évolution de l’ostéonécrose est bien différente. De multiples facteurs de risques peuvent jouer un rôle dans le développement de ces ostéonécroses ce qui rend difficile l’évaluation de leur prévalence et, de plus, leur fréquence augmente avec le
Le traitement de ces nécroses osseuses est peu satisfaisant. On ne peut qu’insister sur une attitude préventive et une mise en ordre dentaire performante avant d’instaurer ce type de traitement.
Il existe encore des divergences dans les propositions ou les recommandations pour le traitement de ces ostéonécroses car on ne dispose pas encore de cohortes suffisantes avec un suivi prolongé.
Enfin, il est à souligner l’intérêt et l’importance d’études prospectives qui permettraient peut être mieux de préciser les facteurs de risque associés de survenue d’une ostéonécrose des maxillaires sous bisphosphonates et de déterminer les catégories de patients à risque, nécessitant une adaptation de cette thérapeutique.
Le but de ce travail est de montrer, à travers une observation clinique, qu’il existe un risque élevé de survenue d’une ostéonécrose des os maxillaires lors d’un traitement par les bisphosphonates mais également de démontrer les difficultés de prise en charge de ces ostéonécroses et d’insister sur la nécessité de la prévention.