Valorisation de l’ion iminium

Étant en mesure d’accéder au produit bicyclique 2-66 désiré avec un mélange de diastéréoisomères, nous avons tenté de détruire le centre chiral comportant le substituant méthoxy. En simplifiant le squelette, nous pourrions accéder à une molécule hautement fonctionnalisée 2-81 dont la caractérisation serait plus simple (schéma 2.23).

par spectroscopie RMN 1_{H en très petite quantité (<10%) lors de l’analyse du produit brut, le restant}

ressemblant plus à des produits de polymérisation. Nous avons donc réduit le temps de réaction à une minute (entrée 2) et le produit 2-81 a été observé à environ 20%. C’est malheureusement le meilleur rendement obtenu en utilisant ces conditions, même en réduisant encore plus le délai de réaction.

Tableau 2.1. Hydrolyse de l’ion iminium 2-66 en 2-81.

Entrée Conditions Rendement (%) Observations

1 NaOH 1M/MeOH (1:1), 20 min, t.a. <10% (RMN) 2 NaOH 1M/MeOH (1:1), 1 min, t.a. 20% (RMN)

3 NaOH (1,2 équiv.), MeOH 0% Dégradation

4 TFA/DCM (1:1) <20% (RMN)

5 HCl 1M/MeOH 0% Aucune conversion

6 DBU, MeOH 0% (2-82) Dégradation

7 NaCN, H2O/MeOH (1:1) <20%

8 TMSOK, DCM <20%

9 LiCl, DMSO, 175 °C 86% (brut)

10 LiCl, DMF, 150 °C 36% (brut)

11 LiI, collidine, 150 °C 54% (brut)

12 LiI, DMSO, 175 °C 52% (brut)

Lorsque nous avons tenté d’isoler le produit 2-81 par chromatographie éclair sur gel de silice, nous n’avons jamais pu obtenir le produit pur puisque ce dernier se dégrade sur le support solide. Nous avons été en mesure, après plusieurs tentatives, d’isoler le produit 2-81 en le purifiant sur alumine neutre. Malgré tout, la séparation n’était tout de même pas optimale mais nous avions tout juste assez de produit pour en faire la caractérisation complète. Il fallait donc déterminer des conditions d’hydrolyse qui produiraient le produit 2-81 avec une bonne conversion et un haut degré de pureté.

Sachant qu’en conditions basiques l’ion iminium 2-66 pouvait être transformé en produit 2-81, nous avons retiré l’eau et seulement fait la réaction dans du méthanol avec du NaOH (entrée 3). Malheureusement, seule la dégradation de l’ion iminium 2-66 a été observée. Nous avons par la suite essayé des conditions acides et aqueuses acides (respectivement aux entrées 4 et 5). En présence d’acide trifluoroacétique dans du DCM, environ 20% de produit a été observé par spectroscopie RMN 1_{H et}

aucune conversion n’a été observée en condition aqueuses acides. À l’inverse, nous avons tenté d’éliminer une molécule de méthanol pour former l’iminium conjugué avec un diène 2-82 en traitant le composé 2- 66 avec du DBU (schéma 2.24), mais sans succès (tableau 2.1, entrée 6).

Schéma 2.24

Nous avons donc changé notre approche et avons essayé de désalkyler l’ion iminium 2-66 avec un ion cyanure (entrée 7) ou silanolate (entrée 8). Dans les deux cas, moins de 20% de produit désiré a été observé par spectroscopie RMN 1_{H. Comme dernier recours, nous avons soumis l’ion iminium 2-66 aux}

conditions de désalkylation de Krapcho. Nous mettions peu d’espoir en cette approche sachant que le produit 2-81 formé est relativement sensible. Nous ne savions pas comment ce dernier allait réagir une fois chauffé à 175 °C. Lorsque porté à haute température en présence de sels de chlorure de lithium dans du DMSO, le produit 2-81 a été obtenu avec un excellent rendement de 86 % et avec un haut degré de pureté. Encouragés par ce résultat, nous avons testé différents paramètres de la réaction de Krapcho aux entrées 10 à 12 (changement de nucléophile et de solvant) sans être en mesure d’obtenir un rendement aussi satisfaisant qu’avec les conditions de l’entrée 9.

Malgré le fait que les conditions de Krapcho ne soient pas basiques, l’élimination du substituant méthoxy a tout de même été obtenue. Ceci peut s’expliquer par le fait qu’en chauffant à très haute température,

Schéma 2.25

La molécule 2-81 est une molécule très intéressante puisqu’elle contient un levier synthétique versatile en l’énone. La chimie des énones étant connue depuis fort longtemps, ce groupement fonctionnel constitue un choix logique lorsque vient le temps de bâtir une librairie diversifiée de composés. L’intérêt toujours d’actualité de la chimie des énones ouvre la voie à une panoplie de modifications de structures et de fonctionnalités (schéma 2.26). À partir de l’énone 2-81, plusieurs dérivés variés peuvent être rapidement obtenus donnant rapidement accès à des analogues complexes. À titre d’exemple, l’énol généré lors de l’addition-1,4 d’un nucléophile peut attaquer un électrophile et ainsi rapidement di- fonctionnaliser la molécule (a). Les nucléophiles employés les plus classiques sont les cuprates et les hydrures comme le réactif de Stryker.48 _{On comprend mieux la puissance de cette approche avec la}

diversité des électrophiles utilisables, allant des halogènes,49 _{aux carbonyles}50 _{en passant par des}

halogénoalkyles.51 _{Le carbone 2 peut également être fonctionnalisé par réaction de Baylis-Hillman ou par}

couplage afin de greffer des alcools,52 _aryles53 _{ou halogènes (b).}54 _{Il est également possible de O-}

fonctionnaliser l’énol avec de l’anhydride triflique pour générer un triflate vinylique 2-87 (c),55 _partenaire

de choix pour une réaction de couplage.56 _{Le diène généré dans notre cas pourrait également servir de}

partenaire dans une cycloaddition-[4+2] afin d’obtenir un composé bicyclique ponté. Avec l’avancement de la catalyse organométallique, l’addition asymétrique sur le carbonyle de nucléophiles carbonés de toutes sortes permet d’accéder à un large éventail de substitution intéressantes (d).57,58 _{L’époxydation}59

et l’aziridination60 _{offrent, quant à elles, une fonctionnalisation supérieure (e). L’énone peut également}

acquérir un caractère électrophile lorsque transformée en diénol 2-90 (f).61 _{Les énones peuvent aussi être}

des partenaires pour des cycloadditions, que ce soit des [2+2] promues par la lumière (g)62 _{ou des [4+2]}

pour produire un cycle supplémentaire63 _{et complexifier le squelette (h). Finalement l’hydrogénation de}

l’énone permet d’accéder à l’alcool 2-93 (i)64 _{ou à la cétone 2-94 (j),}65 _{dépendamment du la nature du}

Schéma 2.26

Prenant en considération que le but principal du projet était de générer des polyhydroquinoléines, nous avons décidé de simplement hydrogéner l’énone. Ce faisant, nous serions en mesure d’obtenir une molécule que l’on pourrait purifier et caractériser adéquatement. Nous avons donc soumis une solution d’énone 2-81 dans de l’acétate d’éthyle aux conditions d’hydrogénation et l’énaminone 2-94 a été obtenue avec un excellent rendement de 93% pour les deux dernières étapes (schéma 2.27).

Schéma 2.27

Lorsque la réaction a été faite dans du méthanol au lieu de l’acétate d’éthyle, le rendement a grandement chuté (38%). Nous avons également remarqué que l’énaminone générée se dégrade lentement dans les conditions d’hydrogénation : un suivi de la conversion par CCM rigoureux est donc nécessaire, mais peu compliqué.

2.6. Conclusion

Ce chapitre résume l’étude de la réactivité de l’ion iminium pour favoriser la dernière cyclisation et mener au squelette polyhydroquinoléine désiré. Nous avons, d’abord, tenté d’activer en vain des acides hydroxamiques (2-5, 2-7 et 2-8) portant un groupement électroattracteur par induction sur l’azote. Ensuite, nous avons activé la N-acylazétidine 2-15. La contrainte majeure était que la synthèse du précurseur de cascade réactionnelle était peu efficace et que nous ne pouvions pas purifier le produit obtenu. En activant un imide, nous croyions qu’une fois l’ion N-acyliminium généré, la deuxième cyclisation serait observée. Cependant, en raison de la très haute réactivité de l’ion N-acyltriflyliminium, des sous-réactions se sont produites ne formant pas le produit désiré.

C’est en activant le carbamate 2-58 que nous avons finalement réussi à isoler l’ion iminium bicyclique 2- 66 obtenu grâce à la cyclisation de type Vilsmeier-Haack d’un éther d’énol méthylé sur un ion triflyliminium. L’ion 4-méthoxyéniminium 2-66 a été désalkylé dans les conditions de Krapcho et l’énone 2-81, générée lors de l’expulsion du méthanol, a été hydrogénée pour former l’énaminone 2-94, facilement caractérisable.

CHAPITRE 3 : ÉTUDE DE L’ÉTENDUE DE LA CASCADE RÉACTIONNELLE :