La validation est un processus d’évaluation des données supportant le signal détecté afin de vérifier que la documentation disponible contient des preuves suffisantes démontrant l’existence d’une nouvelle relation de causalité entre l’effet indésirable et le médicament ou démontrant un nouvel aspect d’une association connue, justifiant une analyse plus poussée du signal.
La validation se fait à partir de la littérature scientifique et de méthodes reconnues en tenant compte de la pertinence clinique de la puissance quantitative de l’association, de la cohérence des données, de la relation exposition-effet, de la plausibilité biologique, des résultats des expériences, des analogies envisageables, de la nature et de la qualité des données ainsi que de la connaissance antérieure de l’association.
L’analyse des ICSRs et des narratifs mentionnée précédemment est aussi utilisée.
Que doit faire le titulaire d’AMM si le signal est validé à partir des données externes comme la littérature scientifique et des données internes avec les ICSRs?
Si le signal provient de la recherche de signaux à partir de l’Eudravigilance, et que le titulaire d’AMM considère qu’une évaluation complémentaire par les autorités de santé est nécessaire alors il complète le formulaire adéquat appelé le « standalone notification form » disponible sur le site de l’EMA. Ce formulaire est à envoyer à l’adresse email : MAH-EV- signals@ema.europa.eu ainsi qu’aux autorités de santé des États membres dans lesquels le produit est autorisé dans les 30 jours suivant la validation faite par le titulaire d’AMM.
Si le titulaire d’AMM considère que le signal validé peut être qualifié de « emerging safety issue » ou « problème de sécurité émergent », il doit le notifier dès que possible et sous 3 jours calendaires maximum par email. Cette notification doit inclure une description du problème de sécurité détecté, les sources d’informations, les actions prévues et les délais prévus pour mettre en place ces actions par le titulaire d’AMM ou potentiellement à faire au niveau
produit est autorisé par une AMM ainsi qu’à l’EMA via l’adresse email : P-PV-emerging-safety- issue@ema.europa.eu
L’« emerging safety Issue » est un problème de sécurité qui requiert une attention particulière et urgente des autorités de santé et de l’EMA en raison de son fort impact potentiel sur la balance bénéfice risque du produit ou pour la santé publique. C’est pour cela que leur processus de gestion est différent au niveau européen. Sa gestion peut nécessiter la consultation du « Incident Review Network » ou « réseau d’examen des incidents ».
Il ne faut oublier que toute action du titulaire d’AMM en cas d’ « emerging safety issue » comme l’arrêt temporaire ou définitif ou la suspension de la commercialisation du médicament, le retrait du médicament du marché, la demande de retrait de l’AMM ou le non renouvellement d’une AMM doit être rapportée à l’EMA avec l’adresse email (withdrawnproducts@ema.europa.eu) et aux autorités de santé des États membres dans lesquels le produit est autorisé.
L’« emerging safety issue » peut venir de différentes sources :
• Des études cliniques en cours ou récemment terminées ou par exemple une augmentation inattendue d’événements fatals ou mettant en danger la vie du patient serait détectée ;
• Des cas de pharmacovigilance qu’ils soient remontés de manière spontanée ou détectés dans la littérature scientifique. Ces cas pouvant amener le titulaire d’AMM à considérer une contre-indication, une restriction d’utilisation ou un retrait du marché ;
• D’une information ou action réglementaire mise en place en dehors de l’Union Européenne sur le produit ;
• De la base de données Eudravigilance, dans ce cas il n’est pas nécessaire d’envoyer une « Standalone notification » sauf si l’autorité de santé nationale ou l’EMA considère appropriée de gérer le signal avec le processus habituel de l’EMA. Dans ce cas, une « standalone notification » du titulaire d’AMM sera demandée.
L’ « emerging safety issue » est gérée de manière différente que la gestion habituelle des signaux au niveau européen en raison de son impact potentiel sur la santé publique.
À noter que les signaux détectés par le titulaire d’AMM n’étant ni une « emerging safety Issue » ni en provenance de l’Eudravigilance doivent être traités selon les procédures du titulaire d’AMM afin de garder le RCP mis à jour avec les informations les plus récentes ou le plan de gestion de risque (à travers les variations d’AMM) et de vérifier que la balance bénéfice risque reste favorable.
Les signaux validés doivent être présentés dans les sections dédiées du rapport périodique de sécurité (PSUR) de la substance active impliquée dans le signal.
En résumé, un signal validé sera transmis aux autorités de santé nationales et à l’EMA par 4 routes possibles :
• Le PSUR ;
• Les variations réglementaires entreprises par le titulaire d’AMM afin de mettre à jour le RCP ou le plan de gestion de risque ;
• Les standalone notifications ; • Les « emerging safety issues ».
À noter que les signaux réfutés c’est-à-dire n’aboutissant pas à la validation du signal par le titulaire d’AMM ainsi que les signaux validés étudiés dans le cadre d’un PSUR et soumis dans les 6 mois après leur validation ou entrainant une variation d’AMM soumise dans les 3 mois s’il est considéré comme un risque important ou dans les 6 mois si le signal correspond à un effet indésirable qui n’est pas considéré comme important après validation ne sont pas à envoyer ni à l’EMA ni aux autorités nationales de santé.
Il faut tout de même noter que si signal est validé une première fois par le titulaire d’AMM puis réfuté au cours de son évaluation, celui-ci est tout de même mentionné dans le prochain PSUR du médicament concerné par le signal.
Dès que l’EMA a connaissance d’un signal envoyé via une standalone notification celui-ci est entré dans EPITT (EPITT pour European Pharmacovigilance Issues Tracking Tool) avec sa description et les raisons de la validation du signal par le titulaire d’AMM. EPITT est un outil européen de suivi des problèmes et des questions de pharmacovigilance.
Seulement l’EMA et les autorités de santé nationales ont un droit d’accès à EPITT, pas les titulaires d’AMM.
EPITT est l’outil européen de suivi des problèmes de pharmacovigilance développé par l’EMA pour promouvoir la communication rapide concernant les questions de pharmacovigilance et la gestion des risques entre l’EMA, les autorités de santé nationales et les différents comités de la Commission européenne. Seuls les titulaires d’AMM n’ont pas accès à EPITT.