3.2 Comparaison des performances prédictives
3.2.4 Validation externe
La validation externe permet de vérifier que les paramètres déterminés en ajustant un modèle à des observations sont aussi capables de prédire d’autres données. L’option d’optimisation des paramètres n’étant pas disponible pour GastroPlus™, les étapes d’optimisation et de validation externe n’ont été possible que pour la molécule A.
Les résultats de la validation externe du modèle optimisé de PK-Sim® de la molécule A sont pré- sentés dans la Figure 3.12 et dans la Table 3.8. Les données observées de ces deux nouvelles études
3.2. COMPARAISON DES PERFORMANCES PRÉDICTIVES 55
sont prédites correctement par le modèle optimisé. L’ensemble des ratios pour les deux études est compris dans l’intervalle [0.5 - 2] (Table 3.8). L’étude en dose unique est mieux prédite que l’étude en dose répétée, les ratios sont plus près de 1. Graphiquement les prédictions dans l’individu moyen sous prédisent le Cmax et sur prédisent un peu la phase de distribution et d’élimination. L’ampli- tude de la variabilité prédite par le logiciel est cohérente avec les données observées, même si quelques points sont à l’extérieur de l’intervalle de prédiction à 90%.
T 3.9 – Ratios des paramètres PK prédits/observés de PK-Sim® pour la molécule A dans les études AVE1 (PO) et AVE2 (PO) avec le modèle optimisé
Étude (administration) AVE1 (10 mg SD) AVE2 (10 mg MD)
AU C0−tlast 0.9 1.3
Cmax 0.7 0.6
Tmaxa 1.1 1.7
amédiane
F 3.12 – Observations, profils PK prédits dans l’individu moyen et intervalle de prédiction à 90% de PK-Sim®pour la molécule A dans les études AVE1 et AVE2 avec le modèle optimisé
4
Discussion
SimCYP®est le logiciel de PBPK le plus utilisé et le mieux connu à Technologie Servier. Gastro- Plus™ et PK-Sim®, acquis plus récemment, ont été comparés à SimCYP®pour déterminer leurs avantages et leurs inconvénients respectifs. Les trois logiciels ont été évalués en termes d’options de modélisation et de performances prédictives. GastroPlus™ est un logiciel composé de nom- breux modules indépendant. PKPlus™ et ADMET Predictor™ étaient les deux seuls modules disponibles pendant cette étude, ce qui a limité son évaluation.
Les principales différences de ces trois logiciels résident dans leurs interfaces graphiques, leurs bases de données implémentées, et dans leurs modèles structurels physiologiques. En termes d’in- terfaces graphiques PK-Sim® est le logiciel le plus facile d’utilisation. Il permet de conserver l’en- semble des modèles construits pendant le développement d’un modèle dans un même fichier ou espace de travail. Dans SimCYP®et GastroPlus™ ce n’est pas possible : chaque espace de travail correspond à un seul modèle. Il est donc nécessaire d’enregistrer l’output de chaque modèle pour pouvoir les comparer sur la base de ces enregistrements. Ceci demande plus d’organisation lors de l’élaboration des modèles. GastroPlus™ est le logiciel le moins pratique en ce qui concerne l’importation des données. Contrairement aux deux autres logiciels, où une importation directe depuis Microsoft Excel est possible (via un plug-in Excel spécifique pour SimCYP®), il est néces- saire de créer un fichier texte dédié ou d’entrer manuellement les données. Cette étape peut être chronophage surtout pour les grandes bases de données, ou les études avec des designs complexes. Les bases de données implémentées (i.e librairies de molécules exogènes et endogènes, bases de données physiologiques) de SimCYP®sont les plus qualifiées car elles font l’objet de publications beaucoup plus nombreuses dues à la popularité de SimCYP®. Cependant PK-Sim® présente la base de données la plus étendue en ce qui concerne les molécules endogènes pour l’espèce humaine. Avec sa librairie de molécules exogènes la plus étendue, SimCYP® recense le nombre le plus im- portant de composés référencés dans les listes de substrats/inducteurs/inhibiteurs de la FDA, pour les études d’interactions médicamenteuses. Chez Technologie Servier, puisque le module ‘Enzyme and Transporter’ de GastroPlus™ n’est pas disponible, SimCYP® est le logiciel le mieux équipé
pour construire des modèles PBPK pour les espèces animales. SimCYP® est également le seul logiciel pourvu de bases de données physiopathologiques. Cependant l’utilisateur devrait toujours prendre l’habitude de vérifier si les bases de données pré-implémentées qu’il utilise contiennent effectivement les informations dont il a besoin. Les bases de données physiologiques humaines de SimCYP® sont les plus détaillées concernant l’IIV. Ces informations sont particulièrement impor- tantes pour les molécules peu solubles et peu perméables (BCS de classe II), et/ou majoritairement éliminées de façon métabolique avec un fort effet de premier passage. Ces composés sont les plus susceptibles de présenter une large variabilité en ce qui concerne la biodisponibilité orale. Les modèles physiologiques structuraux de PK-Sim® sont fondamentalement différents de ceux de GastroPlus™ et de SimCYP®. Les modèles structuraux sont divisés en deux sous-modèles prin- cipaux : les modèles d’absorption et de distribution auxquels peuvent-être ajoutés différents types de modèles d’élimination. Les modèles d’absorption ADAM et ACAT sont deux extensions d’un même modèle (i.e le modèle CAT) alors que le modèle PKSA a été développé de façon indépen- dante. La principale différence du modèle PKSA est que tous les organes sont divisés en quatre sous-compartiments (i.e plasma, globules rouges, interstitium et intracellulaire) dans lesquels il est possible d’ajouter des molécules endogènes d’intérêt. Les deux autres logiciels ne permettent la personnalisation que de quelques concepts PK bien connus et pré-implémentés (e.g modèles limités par la perméabilité du cerveau avec quelques transporteurs connus comme la P-gp). En ce qui concerne la philosophie générale des trois logiciels, PK-Sim® est le plus modulable. Il peut également être complété par son logiciel compagnon, MoBi®, un logiciel de modélisation à diffé- rentes échelles. Cela permet de modifier la structure des modèles compartimentaux utilisés. Ceci n’est pas possible avec GastroPlus™ et SimCYP®.
En ce qui concerne la description des phases de libération et d’absorption, GastroPlus™ est le lo- giciel avec les plus d’options : 4 modèles de dissolution, 2 modèles de perméabilité paracellulaire et presque toutes les formulations existantes sont pré-implémentées. En ce qui concerne la distri- bution, les options disponibles chez Technologie Servier ne permettaient pas d’évaluer les modèles full PBPK de GastroPlus™. Contrairement à SimCYP®, PK-Sim® ne permet pas l’utilisation de modèles minimal PBPK, mais a le plus de méthodes de calcul des Kp. Les options d’élimination sont similaires entre PK-Sim®et SimCYP®, mais le module concerné de GastroPlus™ (‘Enzyme and Transporter’) n’était pas disponible. Concernant les options d’output, avec nos modules de GastroPlus™, il n’était pas possible d’avoir l’intervalle de prédiction à 90% délimité par les 5ⁱᵉᵐᵉˢ et 95ⁱᵉᵐᵉˢ percentiles, ce qui est un critère commun pour évaluer les prédictions des modèles. Les
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seules options possibles pour évaluer la variabilité inclue dans les bases de données physiologiques était l’intervalle de confiance à 90%. Ces différences d’output limitent la comparaison objective de la variabilité prédite entre SimCYP® et GastroPlus™. Dans cette étude ce problème a été résolu en calculant les intervalles de prédiction à 90% avec R, directement sur les profiles PK simulés dans la population.
En ce qui concerne l’évaluation des performances prédictives pour la molécule A, le modèle opti- misé de PK-Sim® présente de meilleures performances que le modèle de référence de SimCYP® pour la voie orale et pour le métabolite. Cependant les deux logiciels présentent des résultats comparables pour la voie IV : les ratios des paramètres PK sont comparables. Ceci augmente la confiance dans les capacités de prédiction des processus de distribution et d’élimination des modèles. Le modèle de SimCYP® pour l’étude AS1 (PO) sur prédit l’AU C
0−tlast. Les ratios des paramètres PK sont améliorés significativement par le modèle optimisé de PK-Sim® (ratios d’AU C0−tlastde 1.4 contre 2.8 pour SimCYP®). Le modèle optimisé de PK-Sim® a été obtenu après une analyse de sensibilité. La perméabilité transcellulaire et la solubilité au pH de référence ont été estimées de façon conjointe à partir des données observées PO. L’amélioration du modèle par optimisation de la solubilité s’explique par le fait que la valeur initiale n’était pas issue d’expé- rimentations réalisées dans des milieux biorelevants. La molécule A est un substrat du CYP 3A4 mais aussi un substrat faible de la P-gp. La valeur initiale de perméabilité effective chez l’homme était extrapolée à partir d’une valeur de perméabilité obtenue par des expériences sur Caco-2. La valeur obtenue in vitro pourrait avoir été surestimée par rapport au processus in vivo à cause d’une mauvaise corrélation in vitro-in vivo. L’optimisation des valeurs de perméabilité effective et de so- lubilité au pH de référence par le logiciel a généré des valeurs très inférieures aux valeurs initiales, d’un facteur 100. Respectivement 1.63.10-5 au lieu de 9.58.10-3 cm/min pour la perméabilité effective et 0.08 au lieu de 16.4 mg/mL pour la solubilité à un pH de référence de 6.8. Le mo- dèle optimisé a été validé en prédisant correctement deux nouveaux sets de données observées des études AVE1 et AVE2. L’étude AVE2 en dose répétée était un peu moins bien prédite. Ceci pourrait s’expliquer par le fait que les données utilisées pour l’optimisation des paramètres étaient des données issues d’administrations uniques.
Ceci suggère que l’absorption et/ou l’effet de premier passage intestinal serait plus important que ce que les expériences in vitro ne le suggère. Ces résultats sont également cohérents avec le fait que la valeur de FG, prédite par SimCYP®à 0.9, était surestimée par rapport à la valeur de 0.5 obtenue à
partir de données in vivo. En supposant que l’effet de premier passage intestinal imputable au CYP 3A4 est décrit correctement par la base de données enzymatique de PK-Sim®, cette diminution de la valeur de la perméabilité pourrait être expliquée par le manque d’un sous-modèle du transporteur d’efflux qu’est la P-gp dans les deux logiciels. L’action de la P-gp serait ainsi prise en compte par le logiciel en diminuant la valeur de la perméabilité intestinale.
En plus de montrer de meilleures performances prédictives que le modèle PBPK de SimCYP®, le modèle de PK-Sim® est un modèle full PBPK et non un minimal PBPK. Un modèle full PBPK peut apporter plus d’informations sur la concentration du médicament dans les différents organes. Cependant les meilleures prédictions de PK-Sim® doivent être pondérées par le fait que l’optimi- sation des paramètres n’a pas été testée avec SimCYP® dans cette étude.
Pour la molécule B le modèle brut transposé de SimCYP® à GastroPlus™ prédit correctement l’AU C0−tlast(i.e ratio compris dans l’intervalle [0.5 - 2]). Cependant, l’évaluation graphique n’est pas satisfaisante. En effet, les ratios de Tmaxet Cmaxmontrent une tendance claire à sous prédire le Cmax et sur prédire le Tmaxavec des ratios respectivement inférieurs et supérieurs à l’intervalle [0.5 - 2]). L’optimisation du modèle a été réalisée en remplaçant le modèle de dissolution ‘Wang and Flanagan’ par un modèle de dissolution instantanée. La phase d’absorption est alors prédite de façon similaire au modèle PBPK de référence de SimCYP® : ratios C
max et Tmax comparables. Puisque le module ‘Enzyme and Transporter’ n’était pas disponible, les processus dédiés n’étaient pas décrits dans les modèles PBPK de GastroPlus™. L’absence des modules nécessaires pour dé- crire les processus d’élimination et de distribution pourrait expliquer la surestimation d’AU C0−tlast du modèle optimisé alors que les prédictions de Tmax et Cmax sont correctes. Cette différence en termes de performances prédictives entre les phases de libération/absorption et de distribu- tion/élimination pourrait aussi être expliquée par les paramètres de distribution utilisés (i.e Cl/F , Vc/F, K12et K21) fixés à priori par l’utilisateur dans le module PKPlus™ de GastroPlus™. Ces paramètres ont été corrigés par une biodisponibilité F calculée à partir des valeurs de FG, FH et FA estimées par SimCYP®. Ainsi, des faiblesses du modèle de SimCYP® sur ces paramètres pourraient expliquer les mauvaises performances du modèle de GastroPlus™ sur les phases de distribution et d’élimination. Le calcul des paramètres d’absorption à partir de données in vitro a pu compenser les biais de la phase d’absorption dus à la valeur de F. Ces résultats soulignent la nécessité de disposer de données IV pour pouvoir identifier la biodisponibilité. L’absence de données IV limite l’utilisation du modèle de PBPK en empêchant d’apporter des certitudes sur la
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prédiction des phases distribution/élimination. Ainsi cela ne permet pas d’imputer les erreurs du modèle uniquement aux processus de libération/absorption. Le manque de données IV impacte de façon significative le processus de construction du modèle de PBPK en imposant des hypothèses significatives sur les valeurs de distribution et d’élimination. Le modèle ainsi construit ne permettra pas d’optimiser les formulations de la molécule B. Cela souligne l’importance capitale des données IV pour la construction d’un modèle.
L’analyse de sensibilité a permis d’identifier le pH de référence pour la solubilité comme étant le paramètre avec le plus grand impact sur les paramètres PK que sont l’AU C0−tlast et Cmax. Ce paramètre n’a pas pu être estimé parce que le module d’optimisation de GastroPlus™ n’était pas disponible. Cependant même si l’estimation avait pu être réalisée, cela n’aurait pas amélioré le modèle mais apporté des informations pour améliorer la formulation. Ces résultats confirment que GastroPlus™ est bien adapté pour améliorer les prédictions de la phase d’absorption des profils PK. GastroPlus™ a des modèles plus mécanistiques et de nombreuses options utiles pour explorer les causes des mauvaises prédictions des autres logiciels.
En termes de prédiction de la variabilité, SimCYP®prédit des profils beaucoup plus variables que PK-Sim®et GastroPlus™. Ceci confirme ce qui est décrit dans la littérature à propos de SimCYP®. Cependant, avec des prédictions moins variables, PK-Sim® est plus réaliste en ce qui concerne l’étude IV AS2, même si quelques points se retrouvent en dehors de l’intervalle de prédiction à 90%.
Cette étude était limitée par de nombreux facteurs comme l’indisponibilité de certains modules de GastroPlus™, le nombre de molécules comparées, leur comportement pharmacocinétique et le temps. Il serait intéressant d’étendre cette étude à des composés avec d’autres comportements phar- macocinétiques, (e.g modèles limités par la perméabilité, élimination rénale, études d’interactions médicamenteuses, transporteurs) et à d’autres champs de la modélisation comme la pharmacody- namie, les modèles animaux, les modèles physiopathologiques ou la pédiatrie.
Conclusion
En conclusion, les principales différences entre les trois logiciels ont été observées pour les bases de données implémentées, les modèles physiologiques structurels et les interfaces graphiques. Leurs forces sont liées à leurs rationnels de développement respectifs : prédiction de l’absorption pour GastroPlus™, flexibilité pour PK-Sim®qui est encore plus importante si on considère MoBi®son logiciel compagnon permettant la personnalisation des modèles structuraux à différentes échelles, et qualification des bases de données pour SimCYP®, grâce à sa large utilisation. En ce qui concerne les performances prédictives, PK-Sim® a permis de construire un modèle plus prédic- tif que le modèle SimCYP® de référence pour la molécule A et son métabolite. Il améliore les prédictions de la phase d’absorption. GastroPlus™ a montré des performances similaires à celles de SimCYP® pour les options disponibles. Lorsque les options sont disponibles, les trois logiciels sont capables de prédire correctement les profils temps-concentration observés lors des études cliniques. L’outil d’identification des paramètres de PK-Sim® était déterminant pour obtenir de meilleures prédictions que celles du modèle de référence de SimCYP®. La validation externe a permis de confirmer que les paramètres estimés par PK-Sim® sont capables de prédire correcte- ment d’autres données de la même molécule.
En termes d’options de modélisation PK-Sim® est plus flexible que SimCYP®. Cependant il pré- sente moins d’options prêtes à l’emploi concernant les modèles PK les plus courants ou la varia- bilité physiologique. En termes de performances prédictives PK-Sim® et GastroPlus™ semblent être une bonne alternative à SimCYP® lorsque les options correspondantes sont disponibles.
Pour conclure sur les apports de PK-Sim®et GastroPlus™ à SimCYP®, il serait nécessaire d’étendre cette étude. Il faudrait par exemple modéliser la même molécule avec les trois logiciels et utiliser toutes les options existantes dont MoBi®, le logiciel compagnon de PK-Sim®. Il serait aussi intéres- sant de vérifier si c’est effectivement l’absence de P-gp, dans le modèle SimCYP® de la molécule A, qui est responsable des mauvaises prédictions de l’effet de premier passage de ce modèle.
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