III. Complexité physiopathologique et thérapeutique du paludisme à P. falciparum
11. Le vaccin RTS,S, bien que non optimal, représente une percée dans le champ de la
Les progrès réalisés dans le champ de la vaccinologie antipaludique ont été initialement marqués par plusieurs évènements scientifiques [65]. Les résultats encourageants des études sur l’efficacité des vaccins 1/à base de sporozoïtes atténués par irradiation –mais toujours métaboliquement actifs-, puis 2/ à base de sporozoïtes inactivés par mutation
génétique se sont vite vus contrebalancés par le développement d’accès palustres observés lors des essais cliniques.
Depuis, les recherches ont essentiellement été focalisées sur le développement de vaccins de sous-unités plasmodiales. Parmi ceux-ci, le vaccin RTS, S, développé par GlaxoSmithKline (GSK), résulte d’une fusion entre de multiples séquences antigéniques de la protéine CSP (circumsporozoite protein) et du virus de l’hépatite B, formulée sous une galénique liposomale (adjuvant AS01E). Il cible les phases de développement pré-érythrocytaires. Les essais cliniques de phase III ont été récemment publiés. L’étude le l’efficacité du vaccin a été évaluée 18 mois post-vaccination sur plus de 6500 nourrissons (6-12 semaines) et près de 9000 enfants de 5 à 17 ans, sur 11 sites africains. Les résultats indiquent une efficacité générale modérée chez l’enfant (46%), avec 34% des accès graves évités. Pour le nourrisson, cette efficacité est de 27% contre l’accès simple et nulle contre l’accès grave. De plus, le nombre d’accès graves semble augmenté chez l’enfant vacciné comparativement au contrôle [66]. Une décision de l’OMS est espérée prochainement quant à son éventuelle mise sur le marché. Celle-ci sera conditionnée par la rentabilité financière et le bénéfice apporté par le vaccin, sachant que : 1/les études modélistiques suggèrent une réduction de la prévalence du paludisme et un impact bénéfique significatif sur le réservoir de transmission en zone à faible transmission, uniquement suite à l’exécution d’une campagne de vaccination en masse, 2/ les simulations suggèrent une médiocre efficacité du vaccin RTS,S en zone à forte transmission, 3/ une atténuation du niveau de protection dans la première décennie post-vaccination
sous-59
tend la répétition des campagnes de vaccination en masse tous les 5-10 ans afin de maintenir le bénéfice apporté en zone à faible transmission, 4/ une rentabilité financière maximale est prédite pour les zones à faible transmission, le prix de vente n’étant pas encore fixé.
Ainsi, le vaccin RTS, S/AS01E apporte une preuve de concept et ouvre la voie sur le développement futur de vaccins à sous-unités plasmodiales améliorés.
Tableau I-1 : Comparaison des stratégies thérapeutiques ciblant le réservoir de transmission asymptomatique (AS) et symptomatique (S).
12. Résumé
Le paludisme à Plasmodium falciparum est une parasitose potentiellement létale. Ses symptômes résultent directement et indirectement de la multiplication intra-érythrocytaire de parasites asexués qui ont développé des stratégies pour échapper aux mécanismes de défense de l’organisme humain. Un mécanisme de séquestration vasculaire efficace, opéré essentiellement par des protéines de surface PfEMP1 hautement polymorphes, supporte l’échappement d’une majorité des stades parasitaires matures rigides à une clairance
Stratégie
1-Population ciblée 2-Observance
Avantage(s) Limite(s) Efficacité
en zone de : MDA (mass drug administration) 1- S = AS 2- S ≥ AS -Couverture totale -Impact immédiat -Coopération -Stock médicamenteux = rentabilité financière -Dosage + risque de « fake drugs » = risque de résistance -Efficacité = répétition MDA
Transmission faible, voire modérée ou
circonscrite
MSaT (mass screen and
treat) 1- S ≥ AS 2- S = AS -Risque d’émergence de résistance réduit -Meilleur gestion du stock médicamenteux -Coopération -Impact sur
moyen/long-terme -Sensibilité des TDR -Efficacité = maintient MSaT
Transmission faible
Vaccin RTS,S S=AS -Couverture totale -Impact immédiat
-Efficacité médiocre chez le nourrisson -Efficacité chez l’enfant =
vaccination en masse + répétition -rentabilité financière
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splénique. La minorité restante est retenue mécaniquement par la rate et contribue via l’activation des macrophages au développement d’une réponse immunitaire qui amplifie la virulence parasitaire. Les infections palustres récurrentes favorisent le développement d’une immunité adaptative qui assure un contrôle de la biomasse parasitaire et atténue la symptomatologie associée. En zone endémique, les infections asymptomatiques sont plus fréquentes chez l’adulte que chez l’enfant, mais sont toutefois également observées en zone de faible transmission et chez l’enfant. Associées au portage de gamétocytes (parasites sexués), les infections symptomatiques et asymptomatiques représentent un réservoir humain hétérogène dont la contribution à la transmission, corrélée positivement aux densités gamétocytaires, est pondérée par une combinaison complexe de facteurs supplémentaires humains, entomologiques et climatiques. Le développement de stratégies opérationnelles curatives (MDA, MSaT) et/ou chimioprophylactiques (vaccinologie, médicaments anti-transmission) recouvrant efficacement l’ensemble du spectre de transmission fait l’objet d’études intensives. Elles impliqueront le maintien, voire le renforcement des mesures préventives (moustiquaires et insecticides) déjà déployées.
13. Références
1. Grobusch MP, Kremsner PG. 2005. Uncomplicated malaria. Curr Top Microbiol
Immunol 295:83–104.
2. 2000. Severe falciparum malaria. World Health Organization, Communicable Diseases Cluster. Trans R Soc Trop Med Hyg 94 Suppl 1:S1–90.
3. White NJ, Pukrittayakamee S, Hien TT, Faiz MA, Mokuolu OA, Dondorp AM.
2014. Malaria. Lancet 383:723–735.
4. Snow RW, Omumbo JA, Lowe B, Molyneux CS, Obiero JO, Palmer A, Weber MW, Pinder M, Nahlen B, Obonyo C, Newbold C, Gupta S, Marsh K. 1997.
Relation between severe malaria morbidity in children and level of Plasmodium falciparum transmission in Africa. Lancet 349:1650–1654.
61 5. Stepniewska K, Price RN, Sutherland CJ, Drakeley CJ, Seidlein L von, Nosten F, White NJ. 2008. Plasmodium falciparum gametocyte dynamics in areas of different
malaria endemicity. Malaria Journal 7:249.
6. Nacher M, Singhasivanon P, Silachamroon U, Treeprasertsuk S, Tosukhowong T, Vannaphan S, Gay F, Mazier D, Looareesuwan S. 2002. Decreased hemoglobin
concentrations, hyperparasitemia, and severe malaria are associated with increased Plasmodium falciparum gametocyte carriage. J Parasitol 88:97–101.
7. Bousema T, Drakeley C. 2011. Epidemiology and Infectivity of Plasmodium
falciparum and Plasmodium vivax Gametocytes in Relation to Malaria Control and Elimination. Clinical Microbiology Reviews 24:377–410.
8. Gazzinelli RT, Kalantari P, Fitzgerald KA, Golenbock DT. 2014. Innate sensing of
malaria parasites. Nature Reviews Immunology 14:744–757.
9. Weed RI. 1970. The importance of erythrocyte deformability. Am J Med 49:147–150. 10. Buffet PA, Safeukui I, Deplaine G, Brousse V, Prendki V, Thellier M, Turner GD,
Mercereau-Puijalon O. 2011. The pathogenesis of Plasmodium falciparum malaria in
humans: insights from splenic physiology. Blood 117:381–392.
11. de Back DZ, Kostova EB, van Kraaij M, van den Berg TK, van Bruggen R. 2014.
Of macrophages and red blood cells; a complex love story. Front Physiol 5.
12. Chang K-H, Stevenson MM. 2004. Malarial anaemia: mechanisms and implications of
insufficient erythropoiesis during blood-stage malaria. Int J Parasitol 34:1501–1516.
13. Awandare GA, Kempaiah P, Ochiel DO, Piazza P, Keller CC, Perkins DJ. 2011.
Mechanisms of erythropoiesis inhibition by malarial pigment and malaria-induced proinflammatory mediators in an in vitro model. Am J Hematol 86:155–162.
14. Chulay JD, Ockenhouse CF. 1990. Host receptors for malaria-infected erythrocytes.
62 15. Dhangadamajhi G, Kar SK, Ranjit M. 2010. The Survival Strategies of Malaria
Parasite in the Red Blood Cell and Host Cell Polymorphisms. Malaria Research and Treatment 2010:1–9.
16. Wang CW, Hviid L. 2015. Rifins, rosetting, and red blood cells. Trends in Parasitology 31:285–286.
17. Maier AG, Cooke BM, Cowman AF, Tilley L. 2009. Malaria parasite proteins that
remodel the host erythrocyte. Nature Reviews Microbiology 7:341–354.
18. Craig A, Scherf A. 2001. Molecules on the surface of the Plasmodium falciparum
infected erythrocyte and their role in malaria pathogenesis and immune evasion. Molecular and biochemical parasitology 115:129–143.
19. Baruch DI, Gormely JA, Ma C, Howard RJ, Pasloske BL. 1996. Plasmodium
falciparum erythrocyte membrane protein 1 is a parasitized erythrocyte receptor for adherence to CD36, thrombospondin, and intercellular adhesion molecule 1. Proc Natl Acad Sci U S A 93:3497–3502.
20. Debierre-Grockiego F, Schwarz RT. 2010. Immunological reactions in response to
apicomplexan glycosylphosphatidylinositols. Glycobiology 20:801–811.
21. Griffith JW, Sun T, McIntosh MT, Bucala R. 2009. Pure Hemozoin Is Inflammatory
In Vivo and Activates the NALP3 Inflammasome via Release of Uric Acid. The Journal of Immunology 183:5208–5220.
22. Sharma S, DeOliveira RB, Kalantari P, Parroche P, Goutagny N, Jiang Z, Chan J, Bartholomeu DC, Lauw F, Hall JP, Barber GN, Gazzinelli RT, Fitzgerald KA, Golenbock DT. 2011. Innate Immune Recognition of an AT-Rich Stem-Loop DNA
Motif in the Plasmodium falciparum Genome. Immunity 35:194–207.
23. Cserti CM, Dzik WH. 2007. The ABO blood group system and Plasmodium
63 24. Kwiatkowski DP. 2005. How malaria has affected the human genome and what human
genetics can teach us about malaria. Am J Hum Genet 77:171–192.
25. Cyrklaff M, Sanchez CP, Frischknecht F, Lanzer M. 2012. Host actin remodeling
and protection from malaria by hemoglobinopathies. Trends in Parasitology 28:479– 485.
26. Cholera R, Brittain NJ, Gillrie MR, Lopera-Mesa TM, Diakité SAS, Arie T, Krause MA, Guindo A, Tubman A, Fujioka H, Diallo DA, Doumbo OK, Ho M, Wellems TE, Fairhurst RM. 2008. Impaired cytoadherence of Plasmodium
falciparum-infected erythrocytes containing sickle hemoglobin. Proc Natl Acad Sci USA 105:991–996.Doolan DL, Dobano C, Baird JK. 2009. Acquired Immunity to Malaria. Clinical Microbiology Reviews 22:13–36.
27. Smith T, Genton B, Baea K, Gibson N, Taime J, Narara A, Al-Yaman F, Beck HP, Hii J, Alpers M. 1994. Relationships between Plasmodium falciparum infection and
morbidity in a highly endemic area. Parasitology 109 ( Pt 5):539–549.
28. Lindblade KA, Steinhardt L, Samuels A, Kachur SP, Slutsker L. 2013. The silent
threat: asymptomatic parasitemia and malaria transmission. Expert Rev Anti Infect Ther
11:623–639.
29. Stresman GH, Stevenson JC, Ngwu N, Marube E, Owaga C, Drakeley C, Bousema T, Cox J. 2014. High Levels of Asymptomatic and Subpatent Plasmodium falciparum
Parasite Carriage at Health Facilities in an Area of Heterogeneous Malaria Transmission Intensity in the Kenyan Highlands. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene
91:1101–1108.
30. Coura JR, Suárez-Mutis M, Ladeia-Andrade S. 2006. A new challenge for malaria
control in Brazil: asymptomatic Plasmodium infection-a review. Memórias do Instituto Oswaldo Cruz 101:229–237.
64 31. Bouharoun-Tayoun H, Attanath P, Sabchareon A, Chongsuphajaisiddhi T, Druilhe P. 1990. Antibodies that protect humans against Plasmodium falciparum blood
stages do not on their own inhibit parasite growth and invasion in vitro, but act in cooperation with monocytes. J Exp Med 172:1633–1641.
32. Guiyedi V, Bécavin C, Herbert F, Gray J, Cazenave P-A, Kombila M, Crisanti A, Fesel C, Pied S. 2015. Asymptomatic Plasmodium falciparum infection in children is
associated with increased auto-antibody production, high IL-10 plasma levels and antibodies to merozoite surface protein 3. Malaria Journal 14.
33. Gupta S, Snow RW, Donnelly CA, Marsh K, Newbold C. 1999. Immunity to
non-cerebral severe malaria is acquired after one or two infections. Nat Med 5:340–343.
34. Okell LC, Bousema T, Griffin JT, Ouédraogo AL, Ghani AC, Drakeley CJ. 2012.
Factors determining the occurrence of submicroscopic malaria infections and their relevance for control. Nature Communications 3:1237.
35. Lin JT, Saunders DL, Meshnick SR. 2014. The role of submicroscopic parasitemia in
malaria transmission: what is the evidence? Trends in Parasitology 30:183–190.
36. Tangpukdee N, Duangdee C, Wilairatana P, Krudsood S. 2009. Malaria Diagnosis:
A Brief Review. The Korean Journal of Parasitology 47:93.
37. Hänscheid T, Grobusch MP. 2002. How useful is PCR in the diagnosis of malaria?
Trends Parasitol 18:395–398.
38. Nilsson SK, Childs LM, Buckee C, Marti M. 2015. Targeting Human Transmission
Biology for Malaria Elimination. PLOS Pathogens 11:e1004871.
39. Ouédraogo AL, Gonçalves BP, Gnémé A, Wenger EA, Guelbeogo MW, Ouédraogo A, Gerardin J, Bever CA, Lyons H, Pitroipa X, others. 2015. Dynamics of the
human infectious reservoir for malaria determined by mosquito feeding assays and ultra-sensitive malaria diagnosis in Burkina Faso. Journal of Infectious Diseases jiv370.
65 40. Gaye A, Bousema T, Libasse G, Ndiath MO, Konaté L, Jawara M, Faye O, Sokhna C. 2015. Infectiousness of the human population to Anopheles arabiensis by direct skin
feeding in an area hypoendemic for malaria in Senegal. Am J Trop Med Hyg 92:648– 652.
41. Bousema T, Dinglasan RR, Morlais I, Gouagna LC, van Warmerdam T, Awono-Ambene PH, Bonnet S, Diallo M, Coulibaly M, Tchuinkam T, Mulder B, Targett G, Drakeley C, Sutherland C, Robert V, Doumbo O, Touré Y, Graves PM, Roeffen W, Sauerwein R, Birkett A, Locke E, Morin M, Wu Y, Churcher TS. 2012.
Mosquito Feeding Assays to Determine the Infectiousness of Naturally Infected Plasmodium falciparum Gametocyte Carriers. PLoS ONE 7:e42821.
42. Koepfli C, Robinson LJ, Rarau P, Salib M, Sambale N, Wampfler R, Betuela I, Nuitragool W, Barry AE, Siba P, Felger I, Mueller I. 2015. Blood-Stage
Parasitaemia and Age Determine Plasmodium falciparum and P. vivax Gametocytaemia in Papua New Guinea. PLOS ONE 10:e0126747.
43. Shah NK, Poole C, MacDonald PDM, Srivastava B, Schapira A, Juliano JJ, Anvikar A, Meshnick SR, Valecha N, Mishra N. 2013. Epidemiology of Plasmodium
falciparum gametocytemia in India: prevalence, age structure, risk factors and the role
of a predictive score for detection. Tropical Medicine & International Health 18:800– 809.
44. Okell LC, Ghani AC, Lyons E, Drakeley CJ. 2009. Submicroscopic Infection in
Plasmodium falciparum Endemic Populations: A Systematic Review and
Meta‐Analysis. The Journal of Infectious Diseases 200:1509–1517.
45. Ross A, Killeen G, Smith T. 2006. Relationships between host infectivity to
mosquitoes and asexual parasite density in Plasmodium falciparum. The American journal of tropical medicine and hygiene 75:32–37.
66 46. Churcher TS, Bousema T, Walker M, Drakeley C, Schneider P, Ouédraogo AL, Basáñez M-G. 2013. Predicting mosquito infection from Plasmodium falciparum
gametocyte density and estimating the reservoir of infection. Elife 2:e00626.
47. Drakeley CJ, Akim NIJ, Sauerwein RW, Greenwood BM, Targett GAT. 2000.
Estimates of the infectious reservoir of Plasmodium falciparum malaria in The Gambia and in Tanzania. Transactions of the Royal Society of tropical Medicine and Hygiene
94:472–476.
48. Stone W, Gonçalves BP, Bousema T, Drakeley C. 2015. Assessing the infectious
reservoir of falciparum malaria: past and future. Trends in Parasitology 31:287–296.
49. Alves FP, Gil LHS, Marrelli MT, Ribolla PEM, Camargo EP, Da Silva LHP. 2005.
Asymptomatic carriers of Plasmodium spp. as infection source for malaria vector mosquitoes in the Brazilian Amazon. J Med Entomol 42:777–779.
50. Gaye A, Bousema T, Libasse G, Ndiath MO, Konaté L, Jawara M, Faye O, Sokhna C. 2015. Infectiousness of the human population to Anopheles arabiensis by direct skin
feeding in an area hypoendemic for malaria in Senegal. Am J Trop Med Hyg 92:648– 652.
51. Smallegange RC, van Gemert G-J, van de Vegte-Bolmer M, Gezan S, Takken W, Sauerwein RW, Logan JG. 2013. Malaria Infected Mosquitoes Express Enhanced
Attraction to Human Odor. PLoS ONE 8:e63602.
52. Himeidan YE, Elbashir MI, Adam I. 2004. Attractiveness of pregnant women to the
malaria vector, Anopheles arabiensis, in Sudan. Ann Trop Med Parasitol 98:631–633.
53. Ansell J, Hamilton KA, Pinder M, Walraven GEL, Lindsay SW. 2002. Short-range
attractiveness of pregnant women to Anopheles gambiae mosquitoes. Trans R Soc Trop Med Hyg 96:113–116.
67 54. Lacroix R, Mukabana WR, Gouagna LC, Koella JC. 2005. Malaria Infection
Increases Attractiveness of Humans to Mosquitoes. PLoS Biology 3:e298.
55. Geissbühler Y, Chaki P, Emidi B, Govella NJ, Shirima R, Mayagaya V, Mtasiwa D, Mshinda H, Fillinger U, Lindsay SW, Kannady K, Castro MC de, Tanner M, Killeen GF. 2007. Interdependence of domestic malaria prevention measures and
mosquito-human interactions in urban Dar es Salaam, Tanzania. Malaria Journal 6:126.
56. Martens P, Hall L. 2000. Malaria on the move: human population movement and
malaria transmission. Emerg Infect Dis 6:103–109.
57. Lawaly YR, Sakuntabhai A, Marrama L, Konate L, Phimpraphi W, Sokhna C, Tall A, Diène Sarr F, Peerapittayamongkol C, Louicharoen C, Schneider BS, Levescot A, Talman A, Casademont I, Menard D, Trape J-F, Rogier C, Kaewkunwal J, Sura T, Nuchprayoon I, Ariey F, Baril L, Singhasivanon P, Mercereau-Puijalon O, Paul R. 2010. Heritability of the Human Infectious Reservoir
of Malaria Parasites. PLoS ONE 5:e11358.
58. Bian G, Joshi D, Dong Y, Lu P, Zhou G, Pan X, Xu Y, Dimopoulos G, Xi Z. 2013.
Wolbachia invades Anopheles stephensi populations and induces refractoriness to Plasmodium infection. Science 340:748–751.
59. Poirot E, Skarbinski J, Sinclair D, Kachur SP, Slutsker L, Hwang J. 2013. Mass
drug administration for malaria. Cochrane Database Syst Rev 12.
60. Okell LC, Griffin JT, Kleinschmidt I, Hollingsworth TD, Churcher TS, White MJ, Bousema T, Drakeley CJ, Ghani AC. 2011. The Potential Contribution of Mass
Treatment to the Control of Plasmodium falciparum Malaria. PLoS ONE 6:e20179.
61. Eziefula AC, Gosling R, Hwang J, Hsiang MS, Bousema T, von Seidlein L, Drakeley C, others. 2012. Rationale for short course primaquine in Africa to interrupt
68 62. Cook J, Xu W, Msellem M, Vonk M, Bergström B, Gosling R, Mafazy A-W Al-, McElroy P, Molteni F, Abass AK, Garimo I, Ramsan M, Ali A, Mårtensson A, Björkman A. 2015. Mass screening and treatment on the basis of results of a
Plasmodium falciparum-specific rapid diagnostic test did not reduce malaria incidence in Zanzibar. J Infect Dis 211:1476–1483.
63. Wickremasinghe R, Fernando SD, Thillekaratne J, Wijeyaratne PM, Wickremasinghe AR. 2014. Importance of active case detection in a malaria
elimination programme. Malar J 13:186.
64. Gerardin J, Eckhoff P, Wenger EA. 2015. Mass campaigns with antimalarial drugs: a
modelling comparison of artemether-lumefantrine and DHA-piperaquine with and without primaquine as tools for malaria control and elimination. BMC infectious diseases 15:144.
65. Halbroth BR, Draper SJ. 2015. Recent Developments in Malaria Vaccinology, p. 1–
49. In Advances in Parasitology. Elsevier.
66. Krishna S. 2014. Efficacy and Safety of the RTS,S/AS01 Malaria Vaccine during 18
Months after Vaccination: A Phase 3 Randomized, Controlled Trial in Children and Young Infants at 11 African Sites. PLoS Med 11.
69