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O aspecto macroscópico dos fígados dos animais do grupo Controle Negativo mostrou-se dentro dos padrões da normalidade. Por outro lado, os animais que recebram APAP mostraram em alguns animais manchas brancas e levemente elevadas no fígado, além de aparente aumento do peso. A diferença macroscópica observada no fígado foi demonstrada pelo aumento da rigidez, menor viscosidade e tenacidade, presença de esteatose e necrose no fígado.

Diversos modelos experimentais relatam um aumento no peso do fígado após sofrer lesão por um mecanismo de supercompensação da perda da função hepática (DAS; VASUDEVAN, 2006; LIN et al., 2014; PRAKASH et al., 2014). No modelo de toxicidade hepatorenal por APAP, Paul et al. (2016) mostraram experimentalmente que o peso do fígado dos animais não mudou, no entanto, o peso do parênquima direito do tecido hepático aumentou nesta pesquisa no modelo pré e pós- condicionamento na lesão hepática por APAP.

Os efeitos da SLM parecem contribuir para normalizar o peso do tecido hepático, alterado pelo modelo experimental de lesão. Alguns estudos observaram o efeito da SLM na proteção das células hepáticas de ratos, reduzindo a hepatomegalia (DAS; VASUDEVAN, 2006; PRAKASH et al., 2014). Neste trabalho, também foi observada a redução do peso do lobo direito do tecido hepático no modelo pós-condicionamento induzido por APAP. Já Eesha et al. (2011), encontrou aumento no peso do fígado dos ratos tratados com SLM em relação à redução do peso encontrado no grupo de indução.

106 Os efeitos da GLN na diminuição do peso hepático em ratos que apresentavam o volume hepático aumentado foi demonstrado por Lin et al. (2014). De modo semelhante, a GLN neste trabalho, reduziu o peso do lobo direito do tecido hepático no modelo pós-condicionamento.

A avaliação macroscópica do tecido de modelos de lesão tratado por ACP ainda necessita de mais documentações. Pouco se sabe sobre o efeito da ACP no peso em tecidos investigados em modelo de lesão experimental. Huang et al. (2007) verificaram que o peso do pulmão nos animais LPS tratados com ACP em E36 não sofreu alteração importante, mas neste trabalho, ACP em E36, VB34, BP6 e R3 reduziu o peso do lobo direito do tecido hepático no modelo pós-condicionamento induzido por APAP.

Yu et al. (2014) demonstraram que o tratamento com EA (2Hz e 15Hz) em E36 diminui a relação entre o peso úmido e o peso seco do pulmão em coelhos LPS. Neste trabalho, foi observado que EA (2Hz e 100hz) em E36, VB34, BP6 e R3 foi capaz de diminuir o peso do lobo direito do tecido hepático nos dois modelos de hepatoxicidade por APAP e EA 100Hz, do lobo esquerdo no modelo pós- condicionamento. Esse achado sugere que EA de alta frequência tem um efeito maior na redução do tecido hepático por indução de APAP.

5.1.7 Efeito dos Tratamentos na Histopatologia do Tecido Hepático

O padrão histológico mais frequente de lesão hepática aguda é uma combinação característica de hepatócito edemaciado e esteatose, com ruptura da vasculatura hepática e necrose hepática centrolobular (LIU et al., 2001; HAU et al., 2010).

Modelos de toxicidade hepatorenal por APAP mostraram experimentalmente em ratos, danos hepáticos consistentes com necrose centrolobular acentuada, degeneração de hepatócitos, infiltração de células inflamatórias, congestão vascular com espaços edematosos, hemorragia extensa, dilatação sinusoidal e degeneração gordurosa no fígado (ZHAO et al., 2011; PAUL et al., 2016; UYSAL et al., 2016).

A análise histopatológica do fígado dos animais do grupo Controle Negativo mostrou-se de acordo com os padrões de normalidade, enquanto alterações histológicas típicas causadas por lesão por APAP foram encontradas nos modelos

107 pré e pós-condicionamento. Curiosamente, o grupo Controle Positivo do modelo pós-condicionamento apresentou vasos mais dilatados e cordões hepatocitários mais alargados, sugerindo que na lesão subaguda, o edema seja uma alteração mais comum que na lesão aguda. De um modo geral, ambos os tecidos demonstraram uma alteração clássica patológica da região da veia central, incluindo enorme alteração gordurosa, degeneração celular com necrose hepática em muitas áreas, degeneração de balonismo, infiltração de linfócitos, hemorragia, dilatação acompanhada por células inflamatórias e alguns núcleos picnóticos.

O dano estendido à maioria do lóbulo hepático com perda acentuada de seu padrão normal não se correlacionou com o aumento observado nas atividades das enzimas hepáticas. Segundo Dancygier e Rogart (2010), os níveis das aminostranferases normalmente ficam elevados quando há um processo necroinfalamatório, mas não existe uma estreita correlação entre as concentrações dessas enzimas e a atividade necroinflamatória.

De acordo com Sampey et al. (2003) nos estágios iniciais da lesão, pode ocorrer esteatose, indução de um membro da família CYP450 e LPO, evidenciada imunodetecção de proteínas hepáticas agegadas com MDA. No entanto, neste trabalho foram encontrados níveis diminuídos de MDA e níveis acentuados de esteatose na avaliação histológica, o que levanta a posssiblidade de outra rota autocatalítica na LPO.

A proteção hepática da SLM tem sido investigada por atenuar a lesão hepática, diminuindo a extensão da degeneração vacuolar e da necrose (HAU et al., 2010; GALAL et al., 2012; GHOSH et al. (2016). Neste trabalho, resultado semelhante foi observado pela microscopia no modelo pós-condicionamento por reduzir o peso do lobo direito do tecido hepático, aumentado com a administração de APAP. No entanto, seu efeito aumentou as alterações histopatológicas neste mesmo modelo, enquanto atenuou no modelo pré-condicionamento.

Modelos de lesão usando GLN como tratamento observaram diminuição das alterações histológicas, como necrose e infiltração de leucócitos, protegendo as estruturas lipídicas membranares em hepatócitos (HONG et al., 1992; SÖZEN et al., 2011; TÜRKEZ; GEYIKOGLU; YOUSEF, 2012; XU et al., 2014). Esse mesmo efeito foi observado no modelo pós-condicionamento neste estudo por reduzir o peso do lobo direito do tecido hepático. No resultado histopatológico, observou-se que a GLN

108 atenuou as alterações no modelo pré-condicionamento, mas não no modelo pós- condicionamento. Outro efeito comumente observado no tratamento com GLN em ambos os modelos de hepatoxicidade por APAP foi o mapeamento de algumas regiões por esteatose.

Vários modelos de lesão tratados com ACP em E36 ou VB34 mostraram uma redução da patologia clássica, incluindo alteração gordurosa maciça, necrose, degeneração baloniforme e infiltração de linfócitos (LIU et al., 2001; TANAHASHI et al., 2011; YIM et al., 2006). Da mesma forma, esses parâmetros foram observados neste estudo em ambos os modelos de indução por APAP. Este resultado sugere que a ACP provavelmente controla ou inibe o desenvolvimento do dano hepático agudo e subagudo, representado nos modelos pré e pós-condicionamento.

Vários modelos de lesão apontam os benefícios da EA em E36 e BP6 nas alterações histopatológicas, reduzindo a esteatose hepática, a degeneração gordurosa, necrose celular e infiltração de células inflamatórias (FENG; ZENG; ZHUO, 2008; ZHU et al., 2012; WANG et al., 2013; ZHANG et al., 2015). Este mesmo efeito foi observado nos modelos pré e pós-condicionamento pelas as duas frequências (2Hz e 100Hz) na indução por APAP.

Através de colorações especiais utiilzadas neste estudo, em ambos os modelos de toxicidade hepática, não foi observada a presença de fibrose, através da formação de tecido conjuntivo, nem o colapso da trama de sustentação da fibra reticular, não indicando a falência do fígado, apesar da necrose extensa.