Travaux antérieurs réalisés au laboratoire

L’ensemble des travaux réalisé au laboratoire par Carine Vaxelaire a été conduit en collaboration avec les laboratoires Servier.61 L’objectif premier consistait en la mise au point d’une synthèse totale du FR225654 1 afin de disposer du produit naturel pour valider ses propriétés biologiques ; l’approche de synthèse utilisée devait ensuite permettre l’accès à des analogues de structure originale.

Le laboratoire s’était focalisé sur la synthèse du précurseur bicyclique 116 du FR225654 1 selon une réaction-clé de Diels-Alder intramoléculaire. Cette stratégie impliquait la préparation du système triénique 117 et de la chaîne latérale 115 (C1’-C5’) (Schéma 41).

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Il est à noter que pour une meilleure compréhension, il avait semblé opportun de changer la numérotation du triène 105 et d’en adopter une plus linéaire, de droite à gauche, qui sera conservée dans ce manuscrit.

La synthèse de la chaine latérale C1’-C5’ 115 sera tout d’abord présentée, puis les premières voies d’accès au triène 117, seront détaillées.

Schéma 41

La chaine latérale C1’-C5’ 115 comporte une double liaison (E) trisubstituée et deux fonctions acides carboxyliques aux deux extrémités. L’une des deux fonctions acides devant être reliée par la suite au système bicyclique, il était nécessaire de les différencier et c’est donc l’acide-ester 120 qui a été synthétisé.

L’étape-clé a consisté en la synthèse de l’ester α,β-éthylénique 119 à partir de l’acétylénique

118 dans les conditions de Kobayashi-Mukaiyama (addition 1,4 du thiophénol puis échange

stéréospécifique par un méthylcuprate).62 Le précurseur 118 a été formé après protection et acylation du 3-butyn-1-ol. Enfin, par un jeu de protection et déprotection, l’acide-ester 120 correspondant à la chaîne latérale 115 a été préparée en huit étapes à partir du 3-butyn-1-ol avec un rendement global de 13% (Schéma 42).

62 _{(a) Kobayashi, S.; Takei, H.; Mukaiyama, T. Chem. Lett. 1973, 1097; (b) Kobayashi, S.; Mukaiyama, T.}

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Schéma 42

Lors du travail de thèse de Carine Vaxelaire, la stratégie de synthèse du triène 117 reposait sur la préparation de trois fragments :

- le fragment C12-C17, sous forme d’alcène trisubstitué 121,

- le fragment C6-C11 sous forme de triflate vinylique (S)-122 ou d’aldéhyde 123,

- le fragment C1-C5 sous forme d’alcène 124, d’étain vinylique 125 ou d’iodure vinylique 127, ou

encore de dérivé acétylénique 126.

L’assemblage des sous-unités était envisagé en C11-C12 par couplage de type Sonogashira et en C5-C6 par couplage de type Heck ou Stille [(S)-122 + 124/125] ou encore par addition nucléophile (123 + 126/127) (Schéma 43).

Schéma 43

Comme nous le verrons plus en détail dans le paragraphe 3., l’élaboration du fragment 121

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- une alkylation selon Evans de l’oxazolidinone 128 par le bromure d’allyle afin de mettre en place le centre asymétrique en C14 pour produire l’alcène 129,

- une transposition de cuprates à partir du dihydrofurane correspondant 130 pour installer la double liaison trisubstituée E C12-C13 et ainsi accéder au fragment C12-C17 131 avec un rendement global de 23% pour six étapes à partir du chlorure de butanoyle (Schéma 44).

Schéma 44

La synthèse du fragment central (S)-135 (C6-C11) avait été programmée par formation initiale de l’époxyde énantiomériquement enrichi (S)-133 à partir de l’alcool homoallylique 132. Cette transformation a pu être effectuée par résolution cinétique selon Jacobsen de l’époxyde racémique correspondant63,64 afin de mettre en place le centre asymétrique en C8. L’ouverture de cet époxyde (S)-

133 par le triméthylsilylacétylure de lithium en présence de BF3.Et2O a permis de former l’alcool

homopropargylique (S)-134 avec un rendement de 43% pour quatre étapes. Enfin, après aménagements fonctionnels, l’aldéhyde correspondant (S)-135 est obtenu. Enfin, à partir de ce dernier, le triflate vinylique (S)-136 a été synthétisé en présence d’une base et du réactif de McMurry65 avec un rendement de 41% pour trois étapes (Schéma 45).

63 _{(a) Lebel, H.; Jacobsen, E. N. J. Org. Chem. 1998, 63, 9624; (b) Lebel, H.; Jacobsen, E. N. Tetrahedron Lett.}

1999, 40, 7303; (c) Jacobsen, E. N. Acc. Chem. Res. 2000, 33, 421; (d) Kemper, S.; Hrobàrik, P.; Kaupp, M.;

Schlörer, N. E. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 4172.

64 _{(a) Martinez, L. E.; Leighton, J. L.; Carsten, D. H.; Jacobsen, E. N. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 5897; (b)}

Hansen, K. B.; Leighton, J. L.; Jacobsen, E. N. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 10924.

65 _{(a) McMurry, J. E.; Scott, W. J. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 979; (b) Meinwald, J.; Liu, Z. J. Org. Chem.}

~ 83 ~ OH OTBS O OTBS HO TMS TMS Li CHO TESO TMS TMS TESO OTf Résolution de Jacobsen 3 étapes, 45%, ee 97% 95% 8 6 11 6 8 11 Aménagement fonctionnel 3 étapes, 84% 8 132 (S)-133 (S)-134 (S)-135 3 étapes, 41% 6 8 11 (S)-136 1. MeMgBr 2. TPAP, NMO 3.KHMDS, PhN(Tf)2 BF3.Et2O Schéma 45

La synthèse des fragments C1-C5 a été réalisée à partir du propanediol. Après obtention de l’aldéhyde 137, en trois étapes, celui-ci est engagé dans une réaction d’addition nucléophile soit avec le bromure d’isopropénylmagnésium66 pour obtenir l’alcène 138 soit avec le triméthylsilylacétylure de lithium67 afin d’accéder, après aménagements fonctionnels aux différentes entités C1-C5 : 139, 140,

141 (Schéma 46).

Schéma 46

A ce stade, l’étude de l’assemblage de ces différents fragments pour l’élaboration du triène

117 avait été réalisée.

Le couplage de type Sonogashira68 en C11-C12 a été validé avec succès entre le fragment (S)-

134 préalablement synthétisé et un iodure vinylique modèle C12-C15 142 ne comportant pas le centre

asymétrique en C14. Une réaction d’hydroalumination a ensuite permis la mise en place de l’enchainement diénique E,E 144 (Schéma 47).

66 _{Nemoto, H.; Shiraki, M.; Fukumoto, K. J. Org. Chem. 1996, 61, 1347.} 67 _{Nomura, J.; Mukai, C. J. Org. Chem. 2004, 69, 1803.}

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Schéma 47

L’élaboration du fragment C1-C11 a constitué le point délicat de la synthèse, tout d’abord au niveau de la faisabilité du couplage en C5-C6 et d’autre part, du fait de la mise en place du centre stéréogène en C6 à un stade avancé de synthèse. Pour ce faire, le choix s’était porté sur une réduction du groupement méthylène en C6 hydroxy-dirigée par l’alcool tertiaire en position C8.

Un couplage pallado-catalysé de type Heck69 ou Stille70 a tout d’abord été envisagé en C5-C6 entre le triflate vinylique (S)-136 et les alcènes 138 et 140. Dans les deux cas, le produit de couplage

145 n’a jamais pu être observé. En conséquence, une autre méthode de couplage a alors été examinée :

l’addition nucléophile du lithien correspondant à l’iodure vinylique 141 sur l’aldéhyde (S)-135. Si cette voie a bien abouti à l’obtention du diène 146 après réaction de méthylénation en C6, c’est cette fois-ci l’accès à l’étain vinylique 140 précurseur de l’iodure 141 qui s’est avéré trop peu reproductible, notamment à grande échelle (Schéma 48).

Schéma 48

La double liaison trisubstituée C4-C5 a finalement pu être installée par une séquence mettant en jeu une addition nucléophile de l’acétylure lithié dérivé de 139 sur l’aldéhyde (S)-135 suivie de la méthylation par addition 1-4 stéréosélective de l’ynone 147. Enfin, une réaction de méthylénation

69 _{Campagne, J.-M.; Prim, D. Les complexes de palladium en synthèse organique; CNRS Ed.; Paris, 2001.} 70

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selon Wittig71 a permis l’installation du motif diénone C3-C6. Il est à noter que cet enchaînement réactionnel a pu être réalisé de façon très efficace et reproductible à grande échelle (Schéma 49).

Schéma 49

De nombreux essais d’optimisation ont alors été réalisés pour installer le centre asymétrique en C6 par hydrogénation hydroxy-dirigée. Du fait de la présence d’une triple liaison et d’un diène, la réaction devait être régio-, chimio- et stéréosélective. Le résultat le plus intéressant a été obtenu lorsque l’hydrogénation a été conduite en présence de palladium sur charbon sur la diénone 149. Dans ces conditions, le produit de réduction attendu 150 a été obtenu avec un rendement moyen de 55% et un rapport diastéréomérique de 50:50 (Schéma 50).

Schéma 50

Ce fragment 150 (C1-C11) correspond au produit de couplage le plus avancé formé à l’issu de du travail de thèse de Carine Vaxelaire. Afin d’obtenir le fragment C1-C17, il fallait encore réaliser un couplage, qui avait été validé en série modèle, avec le fragment C12-C17. On notera toutefois que le centre stéréogène C6 n’est pas contrôlé. (Schéma 51).

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Schéma 51