a. Transfert de chiralité tétragonale

…par un stéréocentre propre au substrat

Denmark21, lors de ses travaux sur la cyclisation de Nazarov guidée par un groupement triméthylsilyle, dévoile le premier exemple de transfert de chiralité dans cette réaction de cyclisation.

Les β-silyldivinylcétones XXXVII énantiomériquement enrichies forment chacune un énantiomère des produits tricycliques XXXVIII sans perte d’excès énantiomérique par rapport au réactif de départ (Schéma 29).

Le sens de rotation est dicté par la géométrie qui permet continuellement le recouvrement orbitalaire de la liaison C-Si avec le cation oxyallyle. Comme lors de la discussion sur la régiosélectivité de la réaction vue précédemment, il est intéressant de noter que le groupement silylé est éliminé par un ion chlorure et ainsi permet un transfert de chiralité dit "sans trace". Lors de ses travaux, Prandi22-23 a pu mettre en évidence une torquosélectivité dans la réaction de cyclisation des triènes conjugués XXXIX, celle-ci étant toutefois modeste (Tableau 5).

Entrée X R1 R2 Rendement (%) cis/trans 1 NCbz H Me 46/0 2 NCbz H tBu 0/0 3 NCbz Me H 67/0 4 NTs Me H 57/0 5 NTs H Me 51/0 6 O H Me 22/44,5 7 O Me H 4,5/72

Tableau 5 : Transfert de chiralité tétragonale par C. Prandi

La réaction étant effectuée avec un substrat sous forme de mélange racémique, les produits cis ou trans correspondent aussi à un mélange racémique.

Le constat le plus étonnant est l’opposition des rapports cis/trans entre les cycles azotés et les cycles oxygénés (entrées 1-5 contre entrées 6-7). Les auteurs proposent deux justifications, soit à partir de la conformation de l’état de transition bicyclique soit à partir des effets stériques pour les composés azotés N-protégés. En revanche, ils n’ont pas pu fournir d’explications convaincantes pour les composés dihydropyraniques.

Un constat simple montre que la présence d’un substituant tert-butylique (entrée 2) empêche la cyclisation.

…par un inducteur de chiralité dans le substrat

En 1999, Lendon Pridgen24 montre le potentiel des oxazolidinones d’Evans comme inducteurs de chiralité (Tableau 6). Lors de ces travaux sur la synthèse d’antagonistes des récepteurs d’endothéline, de bons rapports diastéréoisomériques sont obtenus pour des cyclisations de Nazarov activées par des acides de Lewis (SnCl4 ou TiCl4) ou par un acide de Brønsted (acide méthanesulfonique).

Entrée R = Acide Rendement total (%) rd (XLII:XLIII)

1 Ph SnCl4 (1,1éq.) 85 88:12

2 Ph TiCl4 (1,1éq.) 60 70:30

3 Ph MeSO3H (2éq.) 88 85:15

4 iPr SnCl4 (1,1éq.) 74 71:29

Tableau 6 : Cyclisation de Nazarov avec oxazolidinones par L. Pridgen

Les meilleures diastéréosélectivités ont été obtenues avec le SnCl4 et le MeSO3H (entrées 1 et 3).L’inconvénient à souligner dans ces travaux est l’obtention de plusieurs diastéréoisomères. Par la suite, les mêmes auteurs ont effectué la réaction à partir d’un substrat où l’inducteur de chiralité est le 8-phénylmenthol (Schéma 30). La cyclisation, promue par le chlorure d’étain (IV) dans le dichlorométhane à 0°C, a conduit à un très bon excès diastéréoisomérique (92:8 et 90% de rendement total) permettant l’isolement du produit souhaité avec un rendement de 83%.

Depuis 2010, Bernard Flynn25 développe particulièrement ces cyclisations de Nazarov torquosélectives également à l’aide d’oxazolidinones. Il rapporte un exemple de sélectivité

cis/trans pour la transformation de la divinylcétone XLVI par distinction entre le

comportement d’un acide de Lewis et d’un acide de Brønsted (Schéma 31).

La réaction, menée de -78°C jusqu’à température ambiante en présence de triflate de cuivre (II) comme acide de Lewis, conduit aux composés thermodynamiques trans XLVII avec un rendement global RMN de 83%. En revanche, l’emploi d’un acide de Brønsted comme l’acide méthanesulfonique entre -78°C et 0°C aboutit aux composés cinétiques cis XLVII avec un rendement global RMN de 91% (Schéma 31).

Schéma 31 : Sélectivité cis/trans observée par B. Flynn

La température est un paramètre clé car lorsque la réaction est effectuée en présence de l’acide méthanesulfonique et menée jusqu’à température ambiante, ce sont les composés trans qui sont obtenus.

Ces résultats intéressants sont à nuancer avec la modeste efficacité de l’inducteur chiral quant à la sélectivité du carbone stéréogène portant le phényle. Dans l’ensemble de ces travaux, tant pour les stéréoisomères trans comme pour les cis, l’excès du composé majoritaire ne dépasse jamais les 70%, ce qui implique une torquosélectivité modeste.

Ce constat a été à l’origine de nouvelles investigations de B. Flynn. En rapprochant le centre stéréogène de l’inducteur du lieu de la cyclisation, l’équipe du chimiste australien26 aboutit à d’admirables stéréosélectivités (rd > 95:5; ed > 90%). Les divinylcétones XLVIII portant directement l’oxazolidinone sur l’insaturation mènent, par action de l’acide méthanesulfonique, aux cyclopenténones XLIX. Le Tableau 7 révèle l’excellent contrôle torquosélectif de la (S)-4-Ph-2-oxazolidinone pour la cyclisation d’une large gamme de divinylcétones ou d’arylvinylcétones. Entrée R1 R2 R3 Rendement (%) rd 1 Me Me Pe 99 > 20:1 2 Me Me iPr 84 > 20:1 3 Me Me Ph 75 > 20:1 4 Me PMP Pe 99 > 20:1 5 PMP nPr Ph 97 > 20:1 6 Ph Pe 76 > 20:1 7 2-(N-Bn-pyrrolyl) iPr 94 > 20:1 8 2-thienyl Ph 97 > 20:1 9 2-furyl Pe 79 > 20:1 10 2-furyl Ph 82 > 20:1

Tableau 7 : Cyclisation de Nazarov torquosélective par B. Flynn

Sans conteste, il s’agit là des meilleurs résultats de l’utilisation d’un auxiliaire chiral dans une réaction de Nazarov torquosélective.

Finalement, toujours dans le contexte de l’utilisation d’un inducteur de chiralité, nous devons citer les travaux parus dans la littérature le 4 Août 2016 et effectués par le groupe de Xun Sun27, de l’université de Shanghai. Il s’agit d’une cyclisation de Nazarov basée sur l’emploi d’un sulfoxyde chiral qui dicte la torquosélectivité de la réaction, une stratégie analogue à la nôtre, comme nous le verrons dans la partie finale du chapitre IV, et qui affectera sûrement à l’essor de notre travail.

Un mélange E/Z des aryl-vinylcétones L portant un groupement (S)-p-tolylsulfoxyde a été soumis à l’action de chlorure d’aluminium (III) en quantité stœchiométrique pour fournir les 3-arylindanones LI (Schéma 32).

Schéma 32 : Cyclisation de Nazarov avec un sulfoxyde chiral, concomitante à nos travaux

Il faut savoir que l’intégralité des travaux effectués durant ces trois années (2013-2016) présentés dans ce manuscrit se sont fait sans connaissance des recherches de l’équipe chinoise.