Les traitements

Le développement des ARV a significativement réduit la morbidité et la mortalité reliée au VIH-1 en diminuant la virémie plasmatique et augmentant le compte cellulaire T CD4+. Cependant, une restauration immune incomplète et une inflammation chronique persistent à degrés variés dans bon nombre d’individus infectés par le VIH-1 (89). Il s’avère que de 15% à 30% des patients traités avec un ARV depuis un certain temps, ne démontrent aucune augmentation dans leur nombre de cellules T CD4+. Ces sujets sont définis comme étant non- répondants immunologiques «immunological nonresponders», ces patients ayant un risque accru pour la progression de la maladie et la mort suite à des infections opportunistes et à des cancers (141). L’initiation d’un traitement hâtif aurait peut-être été bénéfique pour cette catégorie de patients.

La période optimale pour initier un traitement ARV chez les gens infectés par le VIH-1 est en cours d’évaluation. Un nombre important d’études a lieu dans le but de résoudre cette question. En 2006, l’Organisation Mondial sur la Santé recommandait de commencer une thérapie ARV, pour les adultes et les adolescents ayant un compte cellulaire T CD4+ entre 200 et 350 cellules par mm3 de plasma. Il en était de même pour les patients ayant en plus la tuberculose et pour les patientes enceintes (142). Aujourd’hui, de nouvelles données concernant les réponses cliniques, immunologiques et virologiques de patients infectés par le VIH-1 révèlent une efficacité accrue si le traitement ARV est initié dès un compte cellulaire entre 350 et 499 cellules T CD4+ par mm3 de plasma. Il en est de même pour les patients tuberculeux, étant atteints de l’hépatite B démontrant une évidence de maladie hépatique chronique, les partenaires infectés faisant partie d’un couple séro-discordant et les patientes enceintes ou qui allaitent (143).

Actuellement, plusieurs molécules peuvent bloquer complètement le cycle de réplication du VIH-1 et ce, à différents stades du cycle. 1987 fut l’année de l’arrivée du premier ARV sur le marché; soit un inhibiteur de la transcriptase inverse. Le premier médicament fut un analogue nucléoside comme la zidovudine (AZT). L’efficacité de ces médicaments était limitée car le fait de bloquer la rétrotranscriptase n’empêche pas la production virale établie. Toutefois, les virions libérés ne sont pas infectieux et les cycles de réplication suivant sont empêchés (144). Il y a un seul virus fondateur de l’infection et sa grande variabilité due aux erreurs spontanées de rétrotranscription et de la pression sélective engendrée par le système immunitaire et/ou les ARV, la résistance envers le système immunitaire et/ou ARV est inévitable. Certaines mutations mènent à une diminution de l’efficacité de réplication «fitness» virale ou de l’infectivité, dans ce cas, les virus seront éliminés. À l’opposé, certaines mutations mènent à une résistance virale accrue, dans ce cas, le traitement doit être modifié en conséquence, c’est- à-dire que de nouvelles molécules inhibitrices devront être utilisées pour contrer de nouvelles cibles virales (145-150).

Il y a cinq classes de médicaments qui sont normalement utilisés en combinaison pour traiter l’infection par le VIH. L’utilisation de ces médicaments en combinaison peut être nommée : thérapie anti-rétrovirale, thérapie anti-rétrovirale combinatoire ou thérapie anti-rétrovirale hautement active (highly active antiretroviral treatement, HAART). Ces médicaments sont classifiés selon la phase, dans le cycle de vie du VIH-1, qui est inhibée par le médicament. La combinaison typique inclus deux inhibiteurs de réverse transcriptase nucléosidiques avec un inhibiteurs de reverse transcriptase non-nucléosidique ou un inhibiteur de protéase ou un inhibiteur d’intégrase (151).

Les inhibiteurs de réverse transcriptase nucléosidiques inclus : Zidovudine, Abacavir, Lamivudine, Emtricitabine et Tenofovir. Ils agissent comme compétiteurs pour un substrat et leur molécule cible est la réverse transcriptase, enzyme qui rétrotranscrit l’ARN viral en ADN double brins (152).

Les inhibiteurs de réverse transcriptase non-nucléosidiques inhibent la réverse transcriptase en se liant à un site allostérique (site actif) de l’enzyme. Ils inclus : Nevirapine, Efavirenz (1ère génération) et Etravirine, Rilpivirine (2ème génération) (152).

viral à l’ADN cellulaire. Ils inclus : Raltegravir, Elvitegravir et Dolutegravir qui agissent comme compétiteurs de substrat (153).

Les inhibiteurs de protéase bloquent cette enzyme virale qui est nécessaire pour produire des virions matures lors du bourgeonnement de la membrane cellulaire de l’hôte. Ce médicament prévient le clivage des précurseurs gag et gag/pol et rendent le virions non infectieux (154). Cette catégorie de médicaments inclue : Lopinavir, Indinavir, Nelfinavir, Amprénavir, Ritonavir, Darunavir et Atazanavir (151).

Les thérapies combinatoires évitent ou retardent l’évolution de l’infection vers la phase SIDA. Ces thérapies restreignent les niveaux de réplication du virus au plus bas possible (près de la limite de détection de 50 copies d’ARN/mL de plasma), restaurent le compte lymphocytaire T CD4+ sanguin (cependant de manière incomplète dans le compartiment mucosal), empêchent l’activation immune systémique et bloquent le virus à plusieurs étapes de son cycle réplicatif simultanément (155). Même si HAART prévient la progression vers la phase SIDA et diminue les risques de transmission du VIH-1, cette thérapie est inefficace pour éradiquer les réservoirs viraux établis dans les cellules T CD4+ CD45RO mémoires anergiques des organes lymphoïdes (156). Aussi, dans plusieurs cas, l’arrêt de HAART mène à une multiplication virale très rapide alors les patients sont voués à être traités durant toute leur vie.

Cependant, certains patients sont capables de contrôler leurs charges virales de façon efficace suite à l’interruption du traitement. Ces patients avaient commencé le traitement dans les 10 semaines suivant l’infection (très tôt) et l’ont suivi pendant au moins 12 mois avant de l’interrompre (157). Ces derniers facteurs négatifs jumelés à un coût énorme et à une toxicité considérable, ont poussé les chercheurs à investiguer sur de nouvelles avenues thérapeutiques. De nouvelles molécules ont été découvertes telles que : des inhibiteurs d’entrée virale par la gp120 (attachement) ou la gp41 (fusion) et des inhibiteurs d’intégrase (158-163).

Des stratégies pour réactiver et nettoyer les réservoirs viraux (inhibiteurs d’histone déacétylases) sont aujourd’hui à l’étude alors ils ne font pas partie des thérapies actuelles. Les histone déacétylases font partie d’une famille de protéines associées à la chromatine qui régulent l’acétylation des histones et l’accès de l’ADN aux facteurs de transcription. L’inhibition des histone déacétylases est suffisante pour réactiver le VIH latent in-vitro. L’activation de la transcription du VIH-1 pourrait mener à l’expression virale, à la mort du virus ou de la cellules hôte et finalement à l’éradication des cellules infectées (164).

Toutefois, étant donné l’existence de toutes les embuches thérapeutiques, la recherche sur les déterminants génétiques de l’hôte, les réponses immunitaires innées et adaptatives et sur les facteurs de restriction associés avec la progression de l’infection par VIH-1 dans le développement de stratégies préventives est obligatoire et d’une importance capitale dans la lutte pour l’éradication du VIH-1 (89).