Traitements de l'adénocarcinome pancréatique canalaire

1- La prise en charge chirurgicale

Le seul traitement à visée curative pour le PDAC est l'exérèse chirurgicale. Un bilan d'extension locorégionale est réalisé par échoendoscopie pour déterminer la résection locale à effectuer en évaluant l'extension ganglionnaire et vasculaire. Cette thérapeutique n'est possible que dans 20% des cas de PDAC et améliore le pronostic vital avec une survie à 5 ans passant de 5% à 20%. Le PDAC est un cancer agressif, il est donc dans les 80% des cas restants détecté à un stade métastasique non opérable. Il existe des contre-indications à cette chirurgie dont notamment : l’envahissement de l'artère hépatique, de l'artère et de la veine mésentérique, la présence de métastases viscérales ou de carcinose péritonéale. La chirurgie

ou une splénopancréatectomie gauche en cas de localisation au niveau de la queue du pancréas (Figure 6) (Dokmak & Sauvanet, 2011). Une partie de l’intestin, de l’estomac, de la vésicule biliaire ou encore de la rate sont aussi enlevées pendant l'intervention. De ce fait, de nombreuses anastomoses (pancréaticojéjunale, hépaticojéjunale et gastrojéjunale précolique) sont réalisées pour rétablir la continuité du système digestif (Figure 5). La chirurgie pancréatique est lourde et complexe et a de nombreuses complications comme les fistules pancréatiques, les hémorragies, la gastroparésie ou encore l'apparition de fuites sur les anastomoses. Il peut y avoir jusqu'à 30% de récidive suite à ces traitements chirurgicaux.

2- La prise en charge médicale

La prise en charge médicale du PDAC repose sur l'utilisation de drogue chimiothérapeutique seule ou en combinaison qui peut être couplée avec de la radiothérapie. Un grand nombre de composés ont été testés ou le sont actuellement pour le traitement du PDAC. Les bénéfices sont modestes au niveau de la survie des patients. Le PDAC étant un cancer présentant une forte chimiorésistance.

a- La chimiothérapie de base

Pendant longtemps le traitement chimiothérapeutique du PDAC fût à base de 5- fluorouracile (5-Fu), un inhibiteur de la thymidylate synthase, et permettait d'obtenir une réponse minimale. Le 5-Fu est un analogue pyrimidique dérivé de l'uracile. En 1997, un essai clinique de phase III a comparé le 5-Fu à la gemcitabine (gemzar®) un autre analogue pyrimidique. Cette étude a permis de mettre en évidence une amélioration de la médiane de survie passant de 4,2 à 5,7 mois ainsi qu'une amélioriation significative du taux de survie à un an passant de 2% à 18% (Burris et al., 1997). Depuis cet essai, la chimiothérapie de base du PDAC est la gemcitabine (Burris & Storniolo, 1997; Burris et al., 1997). La gemcitabine ou 2’-désoxy-2’,2’-difluorocytidine (DFdC) est un dérivé de la désoxycytidine. C'est un analogue nucléotidique qui appartient à la famille des antimétabolites. Son rôle est de bloquer de façon irréversible la réplication de l'ADN en s'y incorporant.

D'autres analogues pyrimidiques sont utilisés en combinaison avec la gemcitabine comme la capécitabine qui est une pro-drogue du 5-Fu (Jonckheere, Skrypek, & Van Seuningen,

intéret pour les cancers de stades avancés par rapport à l'utilisation du 5-Fu (Cartwright et al., 2002). D'autres drogues dérivées de platine qui sont des agents alkylants comme l'oxaliplatine peuvent être également utilisées. L'oxaliplatine va intéragir avec les groupements amines ou hydroxyles des nucléotides de l’ADN. De nombreux essais utilisant cette drogue seule ou en combinaison ont été réalisés mais peu ont montrés un bénéfice significatif. Enfin, des inhibiteurs de la topoisomerase I comme l'irinotecan dont le métabolite actif est le SN-38 peuvent être également utilisées. Le SN-38, interagit entre la topoisomérase I et le brin d’ADN clivé afin d’empêcher la ligation et d'entraîner la mort cellulaire. Aucun bénéfice suffisament significatif n'a été constaté lors de l'utilisation de ce composé seul ou en combinaison.

b- Les protocoles utilisés

Il existe différents protocoles de chimiothérapies administrés en France en fonction du stade de développement du PDAC et de la résécabilité de la tumeur. Les tumeurs pancréatiques sont classées en 4 groupes : résécable, à la limite de la résécabilité, localement avancée/non résécable et enfin métastatique. La chimiothérapie peut être administrée de façon continue pendant un temps donné ou par cure successive. Une chambre implantable (port-à- cath®) peut être posée afin de faciliter son administration. Les combinaisons de drogues chimiothérapeutiques présentent de meilleurs résultats au niveau de la survie des patients.

- En cas de cancer résécable : une chimiothérapie néo-adjuvante et/ou adjuvante à base de gemcitabine est proposée en plus de la chirurgie. Elle peut être couplée à la radiothérapie ou à la capécitabine (Cunningham et al., 2009). Un essai clinique multicentrique européen ESPAC4 a été mis en place pour évaluer le bénéfice de ce traitement et est coordonné par le Pr. John Neoptolemos.

- En cas de cancer localement avancé : la chimiothérapie reste la gemcitabine et peut être couplée à de la radiothérapie. Aucun bénéfice au niveau de la survie des patients n'a pu être mis en évidence lors d'association de chimiothérapies comme le GEMOX associant gemcitabine et oxaliplatine (Louvet et al., 2005), ou à la capécitabine (Mukherjee et al., 2013). L’utilisation de thérapies ciblées comme le cétuximab un anticorps monoclonal anti-

Endothelial Growth Factor (VEGF) (Fogelman et al., 2011) n’a pas permis d’améliorer la survie des patients.

- En cas de cancer métastatique : la chimiothérapie est palliative à base de gemcitabine et peut être associée à l'erlotinib (Moore et al., 2007; Verslype et al., 2007; Welch & Moore, 2007). Un protocole plus récent à base de FOLFIRINOX peut être proposé pour les patients avec un bon état général (Conroy et al., 2011) ou de manière plus récente avec la combinaison gemcitabine et nab-paclitaxel (Von Hoff et al., 2013).

c- Les essais cliniques prometteurs

L'essai clinique de phase II de Conroy datant de 2011 a permis de mettre en évidence une amélioration significative de la survie grâce au protocole FOLFIRINOX. Le FOLFIRINOX combine 4 molécules : le 5-Fu, la leucovorine/acide follinique qui potentialise l'effet du 5-Fu, l'irinotécan et l'oxaliplatine. Une augmentation significative de la médiane de survie a pu être constatée passant de 6,8 mois pour la gemcitabine seule à 11,1 mois pour le FOLFIRINOX (Conroy et al., 2011). Néanmoins ce traitement est très agressif et une forte toxicité a été mise en évidence avec des effets secondaires importants (nausées, diarrhée, neutropénie fébrile, neuropathie, ...) en comparaison à la gemcitabine qui peut apporter un confort de vie à certains malades.

Plus récemment, une étude rétrospective de 2010 à 2013 pour un cancer de stade avancé ou métastatique a permis de confirmer les résultats obtenus dans l'étude de Conroy et collaborateurs (Moorcraft et al., 2014). Les études de Paniccia et collaborateurs et Christian et collaborateurs ont permis de mettre en évidence qu'un traitement néo/adjuvant (avant une intervention chirurgicale) à base de FOLFIRINOX pour un cancer à la limite de la résécabilité permet d'obtenir un nombre suffisant de cancer pouvant devenir résécable (Paniccia et al., 2014; Christian et al., 2014).

L'association du nab-paclitaxel avec la gemcitabine a permis en 2013 de mettre en évidence une amélioration de la médiane de survie passant à 8,5 mois comparé à 6,7 mois pour la gemcitabine seule (Von Hoff et al., 2013). Cependant les effets secondaires restent

18 Figure 7 : Métabolisme de la gemcitabine.

hCNT1/3 : human Concentrative Nucleoside Transporter 1/3 ; hENT1 : human Equilibrative Nucleoside Transporter 1 ; dCK : désoxycytidine kinase ; RRM1/2 : Ribonucléotide Réductase 1 et 2 ; CDA : Cytidine Désaminase ; NTP : Nucléoside Triphosphate ; dNTP : désoxynucléotide triphosphate ; MRP : Multidrug Resistance-related Protein.