Traitements actuels et pronostic

1.4.5.1 Historique

La sévérité des symptômes associés à la HLH a longtemps été synonyme d’un très mauvais pronostic pour les patients. En 1983, le taux de survie à long terme était de seulement 4% [92]. Au cours des dernières décennies, grâce à une collaboration internationale, le diagnostic, le traitement et le taux de survie de la HLH ont été grandement améliorés. En 1991, la « Histiocyte Society » a établi pour la première fois une liste de critères diagnostics de la HLH, qui furent ensuite utilisés pour l’établissement d’un premier protocole de traitement international dans le cadre de l’étude HLH-94 (Table V) [92]. En 2004, les résultats de cette étude majeure ainsi que l’avancement de la recherche sur la HLH ont mené au lancement d’une nouvelle étude clinique, HLH-2004, qui comprenait une mise à jour des critères de diagnostic ainsi qu’une amélioration du protocole de traitement international (Table IV) [77]. Les lignes directrices de l’étude HLH-2004 sont toujours en vigueur aujourd’hui.

Table V : Critères de diagnostic de la HLH établis pour l’étude HLH-94

Critères : A. Fièvre B. Splénomégalie

C. Cytopénie (affectant au moins deux des trois lignées cellulaires du sang périphérique) : Hémoglobine < 90 g/L (< 100 g/L pour les bébés de moins de quatre semaines) Plaquettes < 100x109_/L

Neutrophiles < 1,0x109_/L

D. Hypertriglycéridémie et/ou hypofibrinogénémie : Triglycérides (à jeûn) ≥ 2 mM

Fibrinogènes ≤ 1,5 g/L

E. Hémophagocytose dans la moelle osseuse, la rate ou les ganglions lymphatiques

Table adaptée de Trottestam et al. (2011) [92]

1.4.5.2 HLH-94

Ce premier protocole thérapeutique consistait d’abord à réduire et contrôler les symptômes de la HLH, puis de procéder à une transplantation de cellules souches hématopoïétique (CSH) afin de prévenir la récurrence de la HLH dans les cas de HLH primaire ou de symptômes persistants ou récurrents. Afin de réduire les symptômes, une thérapie intensive d’etoposide, un agent de chimiothérapie, combiné à de la dexamethasone, un agent immunosuppresseur, était suggérée pendant huit semaines. Les patients atteints de HLH secondaire pouvaient cesser les traitements après ce délai et les recommencer en cas de réapparition des symptômes. Dans les cas d’atteinte du SNC, ou pour un traitement à plus long terme en l’attente d’un donneur de CSH compatible, du methotrexate et de la cyclosporine A pouvaient être ajoutées au traitement. Les patients nécessitant une transplantation de CSH devaient en outre recevoir une chimiothérapie de conditionnement avant la transplantation [92].

Grâce au protocole de HLH-94, le taux de survie après cinq ans, tous types de HLH confondus, a grimpé à 54%, une amélioration majeure par rapport au taux de survie de 1983. Toutefois, dans les cas de HLH primaire, le taux de survie était plus bas, à 50% après cinq ans. Ceci était principalement dû à une mortalité assez élevée avant la transplantation de CSH ou suite à des complications liées à celle-ci. De plus, aucun patient atteint de HLH primaire dans cette étude n’a survécu sans transplantation [92].

1.4.5.3 HLH-2004

Afin de remédier à certaines lacunes des critères de diagnostic et du protocole de traitement établis en 1994, une mise à jour de ceux-ci a été suggérée en 2004, dont les lignes directrices sont toujours utilisées de nos jours.

En effet, les critères de diagnostic de HLH-94, basés sur cinq symptômes courants de la HLH, ne permettaient pas d’identifier les manifestations plus atypiques ou plus tardive de la maladie, ni les patients qui ne présentent pas tous ces symptômes. Dans l’étude HLH-2004, on retrouve encore les cinq critères de HLH-94, toujours pertinents, mais trois nouveaux y ont été ajoutés. Afin de mieux diagnostiquer les patients plus atypiques, la présence de seulement cinq de ces symptômes suffit pour confirmer un diagnostic de HLH. De plus, un patient qui ne présente pas un tableau clinique suffisant pour établir un diagnostic de HLH peut quand même être diagnostiqué s’il présente une anomalie génétique pouvant être associée à la HLH (Table IV) [77].

Dans l’étude HLH-2004, le protocole de traitement suggéré est très similaire à celui de HLH-94, avec quelques améliorations. Étant donné le taux de mortalité assez important avant la transplantation, l’intensité de la thérapie initiale, durant les huit premières semaines, a été augmentée, avec une augmentation des dosages de chimiothérapie ainsi que l’ajout de la cyclosporine A dès le début de la thérapie, plutôt que pour la thérapie de maintenance à long terme seulement. De plus, une surveillance régulière, par analyse du liquide cérébro-spinal, de l’apparition de symptômes au niveau du SNC, fortement corrélés à une importante mortalité, a été suggérée chez les patients sous thérapie à plus long terme, afin d’accélérer la prise en charge de ces complications. Pour les patients atteints de complications au niveau du SNC, des corticostéroïdes ont été ajoutés au traitement de methotrexate déjà proposé. Finalement, le régime de conditionnement suggéré avant la transplantation de CSH a été légèrement modifié pour tenir compte des progrès scientifiques survenus durant cette période [77].

Grâce aux améliorations apportées au protocole de traitement par l’étude HLH-2004, le taux de survie après cinq ans est maintenant de 61%. Chez les patients atteints de HLH primaire, le taux de survie est de 59%. Chez ces patients, la mortalité pré-transplantation a aussi été diminuée avec ce protocole, passant de 27% dans l’étude HLH-94 à 19% dans l’étude HLH-

2004. À ce jour, les critères diagnostics ainsi que le protocole de traitement établis dans l’étude HLH-2004 restent les meilleurs disponibles pour le traitement de la HLH, avec la transplantation de CSH étant le seul traitement curatif à long terme pour les patients atteints de HLH primaire [93].

1.4.5.4 Emapalumab (GAMIFANT)

Très récemment, en novembre 2018, la « Food and Drug Administration » (FDA) a approuvé l’utilisation d’emapalumab, commercialisé sous le nom de GAMIFANT, pour le traitement de la HLH primaire chez les patients de tous âges. Actuellement, l’administration d’emapalumab doit être concomitante à l’administration de dexamethasone. Ce traitement est recommandé jusqu’à la transplantation de CSH en remplacement des thérapies conventionnelles pour les patients intolérants à celles-ci ou chez qui les symptômes sont récurrents, ne s’améliorent pas ou s’aggravent malgré celles-ci [94].

L’emapalumab est un anticorps monoclonal neutralisant l’IFNγ (anti-IFNγ), une cytokine dont le rôle clé dans le développement de la HLH a été démontré par plusieurs études (voir chapitre 1.4.4) [89-91, 95]. Cette étude a été effectuée chez 27 enfants atteints de HLH primaire dont les symptômes ne s’étaient pas améliorés à la suite d’un traitement conventionnel, ou qui étaient intolérants à ces traitements. Après huit semaines de traitement, une amélioration des symptômes de la HLH a pu être observée chez 63% des patients. Seulement 22 patients sont présentement enrôlés dans le suivi de cette étude jusqu’à un an après la transplantation de CSH ou après la dernière infusion d’emapalumab [94, 96]. En raison de sa très récente approbation par la FDA et du très petit nombre de patients ayant participé à l’étude clinique, peu de données sont disponibles sur la survie à long terme de ces patients. Comme pour le traitement conventionnel, celui-ci ne vise qu’à mener à une résolution des symptômes, afin de permettre une éventuelle transplantation de CSH.

1.4.6 Traitements expérimentaux

Malgré les meilleures thérapies actuellement disponibles, le taux de mortalité de la HLH reste élevé. Pour cette raison, les chercheurs explorent constamment des nouvelles pistes visant à améliorer l’efficacité et à réduire la toxicité des traitements afin de réduire la mortalité pré- et

post-transplantation, et d’améliorer la survie à long terme des patients. De fait, de nombreuses études cliniques sont actuellement en cours, testant de nouveaux agents de chimiothérapie ou immunosuppresseurs ainsi que des immunothérapies ciblées contre des cytokines ou des voies de signalisation dont l’importance dans le développement de la HLH a été démontrée. Mon travail de maîtrise s’inscrit dans cette volonté de découvrir de nouvelles approches thérapeutiques plus efficaces pour le traitement de la HLH.

1.5 Modèles murins de HLH

Afin de faciliter la recherche de traitements plus efficaces et de mieux étudier la HLH, plusieurs modèles murins ont été développés afin de refléter les différents sous-types de HLH primaire et secondaire pouvant être observés chez l’humain. Ces modèles ont permis, entre autres, d’étudier les variations au niveau des manifestations cliniques entre les différents types de HLH primaire, d’identifier des mécanismes déclencheurs possibles pour la HLH secondaire et de tester de nombreux traitements potentiels, favorisant grandement l’avancée de la recherche chez l’humain.