Traitement et propagation de l’influx nociceptif : neurones secondaires et interneurones

3.1.2.2.1. Neurones de second ordre

La transmission de l’information a lieu lors de la stimulation des neurones de second ordre, originaires de la moelle épinière, par les neurones sensoriels primaires. Ces neurones secondaires sont classés en deux populations : d’une part, les neurones « nociceptifs - spécifiques », situés dans les laminae superficielles (Todd, 2010) et d’autre part, les populations « nociceptives - non spécifiques ». Celles-ci sont présentes dans des couches plus profondes et reçoivent des influx électriques de fibres Ab et Ad à bas seuil d’activation (donc impliquées dans la somesthésie), mais également de fibres à haut seuil d’activation car ces neurones de second ordre projettent leurs dendrites le long de la corne dorsale de la moelle épinière, couvrant ainsi les différentes laminae. Cette population est appelée neurones à convergence, ou « wide-dynamic range neurons » (WDR neurons), et présente donc une réponse sommant les influx d’une large population de fibres somatosensorielles. Ces 2 types de populations forment les neurones de projection dont les axones sont dirigés vers le cerveau, en opposition aux cellules dont les axones restent dans la moelle épinière. Il faut tout de même nuancer cette caractérisation des neurones de second ordre en soulignant encore une fois l’hétérogénéité présente au sein de ces deux populations au même titre que les neurones sensoriels primaires : avec la découverte par séquençage protéomique de 15 types de neurones de second ordre excitateurs et 15 types de neurones de second ordre inhibiteurs, les derniers travaux de Ernfors ont permis de comprendre que les 2 populations de neurones de projection précédemment définies sont en réalité composées d’acteurs cellulaires spécifiques à différentes modalités (fig.5) (Häring et al., 2018).

3.1.2.2.2. Interneurones

En chef d’orchestre du dialogue entre neurones primaires et secondaires, les interneurones sont les chaperons de l’arborisation formée par les neurones sensoriels primaires et secondaires. C’est aussi le type cellulaire majoritaire des laminae I et II, lieu de la transmission de l’influx nociceptif. Les interneurones sont classés en 2 groupes au niveau dorsal de la moelle épinière, à savoir les interneurones excitateurs (glutamatergiques) et inhibiteurs (GABAergiques ou glycinergiques). Mais il est maintenant connu, au même titre que les fibres sensorielles, que les interneurones disposent d’une importante hétérogénéité : en 2003, déjà 8 types d’interneurones étaient décrits dans la corne dorsale de la moelle épinière (Helms and Johnson, 2003). Fonctionnellement, le rôle bivalent des interneurones est de maintenir un « niveau de douleur » approprié et stable en réponse à un stimulus périphérique par inhibition ou excitation de la synapse formée entre neurone nociceptif primaire et neurone de second ordre. Ces interneurones permettent ainsi de faire un tri sélectif des informations somatosensorielles avant intégration au niveau central. D’ailleurs, une dérégulation des différentes populations d’interneurones au niveau dorsal de la moelle épinière est

Figure 5 : représentation hiérarchique des différents types neuronaux au sein de la moelle épinière dorsale (Häring et al., 2018). La hiérarchie est définie par la quantité de gènes communs entre les différents neurones séquencés. Parmi les 1500 neurones séquencés, on retrouve des populations de neurones glutamatergiques (en haut) et GABAergiques (en bas) différenciables selon différents clusters de gènes.

impliquée dans l’exagération de la douleur observée dans différents modèles animaux de douleurs chroniques (Malmberg, 1997) (Lu et al., 2013). Chez le rat, cette hypersensibilité à la douleur serait due à l’hyperexcitabilité d’interneurones excitateurs induite par la surexpression de la PKCg (protéine kinase C g) (Polgár et al., 1999). Le rôle de PKCg semble affecter d’autres populations d’interneurones comme le montre une autre étude réalisée chez la souris, où la surexpression de PKCg dans des interneurones inhibiteurs glycinergiques entraîne une perte d’inhibition de ces interneurones et, in fine, une hypersensibilité mécanique (Miraucourt, Dallel and Voisin, 2007).

3.1.2.2.3. Cellules gliales

Bien qu’elles n’aient aucune fonction directe dans la transmission de l’influx nerveux, les cellules gliales du système nerveux central jouent un rôle essentiel dans le maintien d’une nociception physiologique en soutenant les fonctions neuronales. Parmi ces cellules, on retrouve :

- Les oligodendrocytes, cellules gliales impliquées dans la myélinisation des axones du SNC.

- La microglie, groupe cellulaire dérivé du même lignage cellulaire que les macrophages, et qui constitue environ 10% des cellules du SNC. En perpétuelle surveillance de l’homéostasie du milieu, même à l’état de repos, cette fonction de sentinelle est rendue possible par la grande variété de récepteurs exprimés par la microglie et ses capacités de déplacement importantes par la formation de protrusions motiles (Davalos et al., 2005). Un grand panel de conditions (lésion, ischémie, cellules pathogènes, stress, …), interprétées comme des menaces par la microglie pour l’intégrité du SNC, peut induire un changement phénotypique de la microglie, la rendant « réactive ». L’activation microgliale est généralement signe d’initiation de douleur chronique, où la microglie va alors libérer des facteurs pro-nociceptifs qui vont sensibiliser les neurones. Il faut néanmoins nuancer ces données puisqu’une activation microgliale transitoire survient également après une douleur aigüe, bien que la fonction physiologique de cette activation aigüe de la microglie n’ait pas encore d’explication physiologique.

- Les astrocytes, qui jouent un rôle fonctionnel similaire aux oligodendrocytes. En entourant les synapses, les astrocytes fournissent un support physique et trophique aux neurones, en régulant la concentration des ions extracellulaires (canaux K+_{, Ca}2+_{) ainsi que la libération et la recapture de neurotransmetteurs} (canaux GLAST pour Glutamate Aspartate Transporter). Tout comme pour la microglie, on retrouve une suractivation des astrocytes, comme en témoigne la surexpression de GFAP (glial fibrillary acidic protein) dans différents modèles de douleurs chroniques, suggérant un rôle pathologique à ce type cellulaire dont les véritables fonctions en condition de douleur aigue restent à établir, au même titre que pour la microglie.

3.1.2.3. Projections supra-spinales des voies nociceptives et perception de