Traitement médicale

a. Traitement symptomatique de l’hypoglycémie :

C’est un traitement urgent compte tenu du risque de neuroglucopénie. Si le malade est conscient, il peut se contenter d’un resucrage par voie orale

En cas de coma hypoglycémique, le traitement est le suivant : injection en intraveineuse directe de glucosé hypertonique

Mesures générales comportent :

● une alimentation entérale nocturne si nécessaire, à domicile ou en hospitalisation de courte durée ;

● la pose d’un cathéter intraveineux central (parfois 2 en cas de perfusion régulière de glucosé) ou d’une chambre implantable, en fonction de la sévérité des épisodes hypoglycémiques avec strict respect des mesures d’asepsie lors de l’utilisation du dispositif veineux ;

● l’éducation d’une personne de confiance dans l’entourage immédiat du patient pour reconnaître les manifestations hypoglycémiques et réagir en conséquence ;

● la mise à disposition de numéros de téléphone pour assurer une permanence de soins

● la mise en place d’un soutien psychologique. L’interdiction de conduire est à discuter.

b. Traitements anti-sécrétoires

 Diazoxide :

Le traitement symptomatique fait appel au diazoxide en première ligne, souvent prescrit à la posologie de 200 à 600 mg par jour. Ce médicament contrôle la sécrétion d’insuline via l’ouverture des canaux potassique [96]. Son action, rapide mais inconstante, est observée dans 50 % des cas d’insulinome. Son efficacité dans l’insulinome malin est mal connue.

Cependant, la normalisation glycémique durant plusieurs années voire l’apparition de diabète a été observée chez des patients avec un insulinome métastatique. Des effets indésirables sont constatés chez la moitié des patients :

palpitations, nausées, anorexie, hirsutisme, et rétention hydrosodée. Cette dernière peut s’améliorer sous diurétique thiazidique qui potentialise en outre le rôle hyperglycémiant du diazoxide [97,98]. Une titration progressive est recommandée en débutant par de faibles doses car le délai d’action peut être court. En cas d’inefficacité, l’arrêt est recommandé en l’absence de preuve du bénéfice de son association aux autres thérapeutiques, d’autant que certains auteurs suggèrent une inhibition de l’effet hyperglycémiant du diazoxide par les analogues de la somatostatine

Le traitement médical peut être proposé si l’insulinome n’est pas localisé, si le patient refuse la chirurgie ou si son état général ne le permet pas, ou encore en cas de maladie métastatique inextirpable, il contrôle les symptômes de l’hypoglycémie dans 50 à 60% des cas

 Analogues de la somatostatine

Ils constituent une alternative au diazoxide en seconde ligne du contrôle symptomatique du fait de leur bonne tolérance et de leur action rapide. Le rationnel de leur utilisation est basé sur l’expression des récepteurs SST2 et SST5 par ces tumeurs, dont l’inhibition entraîne une diminution de la sécrétion d’insuline. L’octréotide est utilisé à la dose de 150 à 2000 mg/j en injection sous-cutanée, relayée secondairement par une forme à libération prolongée une fois l’efficacité démontrée (octréotide retard 10 à 30 mg LP en injection intramusculaire ou lanréotide 60 à 120 mg LAR en injection sous-cutanée profonde toutes les 4 semaines), plus confortable qu’une administration sous-cutanée continue à la pompe [99,100]. Plutôt qu’un test à l’octréotide, une

rares publications [101,102]. Bien qu’un bénéfice parfois prolongé ait été rapporté dans plusieurs observations d’insulinomes bénins et malins, celui-ci reste mal défini [103,104,105]. En cas d’inefficacité, l’arrêt des analogues de la somatostatine est recommandé en l’absence de preuve du bénéfice de l’association avec le diazoxide

c. Chimiothérapie :

La chimiothérapie conserve une place importante dans la prise en charge thérapeutique des TNE bien différenciées du pancréas et, par extension, est utilisée dans les insulinomes malins [106]. Dans 5 à 10 % des cas, un geste chirurgical devient envisageable après obtention de la réponse. Cependant, dans les études disponibles, aucune mention n’est faite du délai d’efficacité de la chimiothérapie sur le contrôle glycémique, de la qualité et de la durée du bénéfice symptomatique [107,108]. À ce jour, trois lignes de chimiothérapie semblent actives mais des études de comparaison sont en attente

La première chimiothérapie de référence, établie par Moertel en 1992, montrait le bénéfice en termes de survie de l’association adriamycine-streptozotocine sur l’association 5 fluorouracile-streptozotocine ou chlorozotocine. Cette seule étude randomisée n’a pas été répétée [109]. Initialement rapporté à 69 %, le taux de réponse objective a été revu à la baisse se situant entre 6 et 40 %, sans réponses complètes dans les séries les plus récentes [110–111]. La durée médiane de réponse est de 9 à 19 mois. L’intérêt du témozolomide a été démontré plus récemment : ce traitement a permis l’obtention de 8 à 34 % de réponses objectives dans deux séries rétrospectives chez 12 et 53 patients [112,113]. Une étude rétrospective a aussi rapporté 70 % de réponse objective avec l’association capécitabine-témozolomide utilisée en première ligne de traitement de TNE bien différenciées du pancréas [114]. Deux

essais cliniques préliminaires ne comptant respectivement que 27 ou 20 patients atteints de TNE bien différenciées suggèrent également l’intérêt de l’association 5 fluorouracile-oxaliplatine ou gemcitabine-oxaliplatine générant respectivement 30 ou 17 % de réponse objective [115,116]. Les recommandations françaises et européennes proposent la chimiothérapie en première ligne de traitement des TNE pancréatiques de mauvais pronostic [117,118]. Les recommandations françaises proposent l’une des trois modalités de chimiothérapies citées ci-dessus [117]. Les recommandations européennes proposent l’association de la streptozotocine à la doxorubicine ou au 5 fluorouracile en première ligne en raison d’un plus grand nombre de données disponibles [118].Une surveillance cardiologique et néphrologique est préconisée selon les molécules employées.