PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
TOXICOLOGIE Généralités
Études de toxicité aiguë
Aucune étude n’a porté précisément sur la toxicité de doses uniques d’obinutuzumab. Les données sur les effets toxiques aigus possibles de l’obinutuzumab sont issues des études de toxicité chronique sur le singe cynomolgus, qui n’ont mis en évidence aucune toxicité patente à des doses allant jusqu’à 100 mg/kg.
Études de toxicité chronique
Les études de toxicité de doses répétées portant sur le singe cynomolgus ont indiqué une baisse de cellules B en circulation et une déplétion lymphocytaire B correspondante dans les tissus lymphoïdes à des doses 1 mg/kg/semaine (i.v.); au terme d’une période de récupération de 37 semaines, la récupération en cellules B circulantes était variable (valeurs maximales
individuelles allant de 7 à 152 % de la valeur de départ), alors que le nombre de cellules B dans les tissus lymphoïdes était revenu complètement à la normale, comparativement à celui des patients du groupe témoin. La déplétion des lymphocytes B est compatible avec la
pharmacologie souhaitée de l’obinutuzumab. En outre, des baisses transitoires des cellules tueuses naturelles (NK) ont été observées à des doses 5 mg/kg (i.v.); cette observation cadre également avec l’effet pharmacologique de la liaison aux récepteurs FcRIIIa et de la
cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC). Des réactions d’hypersensibilité ont été notées à toutes les doses (5 mg/kg, i.v.) dans l’étude de 26 semaines, et ont été attribuées à la reconnaissance des antigènes étrangers du produit dans l’organisme du singe cynomolgus. Les observations comprenaient des réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes aiguës, un taux accru d’inflammation générale et la présence d’infiltrats cadrant avec des réactions
d’hypersensibilité semi-tardive (médiées par les complexes immuns), notamment une artérite ou périartérite, une glomérulonéphrite et l’inflammation de la séreuse et de l’adventice. Ces
réactions ont motivé le sacrifice non planifié de 6 animaux durant la phase d’administration et la phase de récupération de l’étude de 26 semaines. Vu les différences de structure des protéines entre les espèces et l’antigénicité apparente du médicament chez le singe cynomolgus,
l’immunogénicité chez les singes n’est pas jugée prédictive de l’immunogénicité potentielle chez l’humain. Toutefois, la possibilité de réactions d’hypersensibilité semi-tardive ne peut être complètement exclue en cas de formation d’anticorps dirigés contre l’obinutuzumab chez l’humain. D’après les données cliniques obtenues jusqu’à maintenant, les réactions
d’hypersensibilité semi-tardive, comme celles qui sont observées chez le singe cynomolgus, sont probablement peu pertinentes chez l’humain. Les infections opportunistes soupçonnées chez trois autres animaux sacrifiés dans les études de toxicité chronique de moins longue durée ont été envisagées comme la conséquence possible d’une déplétion des lymphocytes B.
Aucun effet sur les systèmes cardiovasculaire (électrocardiogramme, tension artérielle et fréquence cardiaque), respiratoire (fréquence respiratoire) et nerveux central n’a été observé après la première dose ou après des doses multiples.
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Les résultats des études de toxicité chronique sur GAZYVA (obinutuzumab) sont résumés au tableau 19.
Cancérogénicité
Aucune étude n’a été réalisée en vue de déterminer le pouvoir cancérogène de l’obinutuzumab.
Mutagénicité
Aucune étude n’a été effectuée en vue d’établir le pouvoir mutagène de l’obinutuzumab.
Altération de la fertilité
Aucune étude animale spécifique n’a été effectuée afin d’évaluer l’effet de l’obinutuzumab sur la fertilité. Aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs mâles ou femelles n’a été observé au cours des études de toxicité chronique chez le singe cynomolgus.
Tératogénicité
Une étude poussée de toxicité sur le développement prénatal et postnatal a été réalisée sur des guenons cynomolgus gravides. Les animaux ont reçu des doses intraveineuses hebdomadaires d’obinutuzumab durant la gestation (période d’organogenèse; du jour 20 après l’accouplement jusqu’à la mise bas). Aucun effet tératogène n’a été observé chez les petits, mais une déplétion complète des cellules B a été observée au jour 28 après la mise bas. L’exposition de la
progéniture au jour 28 après la mise bas suggère que l’obinutuzumab traverse la barrière placentaire. Les concentrations dans le sérum des petits au jour 28 postpartum étaient du même ordre que les concentrations sériques de la mère, tandis que les concentrations dans le lait le même jour étaient très faibles (moins de 0,5 % des taux sériques maternels correspondants), ce qui porte à croire que l’exposition des petits a dû survenir in utero. Le nombre de cellules B s’est normalisé, et la fonction immunitaire était rétablie six mois après la mise bas.
Les résultats de cette étude de toxicité sur l’obinutuzumab sont résumés au tableau 20.
Études de toxicité spéciales
Les études de toxicité spéciales sur l’obinutuzumab comprenaient des études de réactivité croisée tissulaire chez l’humain et le singe cynomolgus, des études sur la libération de cytokines dans le sang entier humain et une étude sur l’hémolyse et la compatibilité sanguine. Les détails de ces études se trouvent au tableau 21.
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Tableau 19 Études de toxicité chronique
No de
Baisse significative des lymphocytes B à toutes les doses.
1024830 Toxicité
Déplétion complète des lymphocytes B circulants à toutes les doses et effets consécutifs sur la cellularité des tissus
lymphoïdes.
Baisse transitoire des cellules NK.
À 100 mg/kg : état moribond et mort d’un mâle (attribuée à une gingivite sévère) et d’une femelle durant la phase de récupération (probablement due à une immunosuppression).
Aucun effet sur les paramètres de l’ECG.
1036190 Toxicité
Déplétion complète des lymphocytes B circulants à toutes les doses et effets consécutifs sur la cellularité des tissus
lymphoïdes.
Baisse transitoire des cellules NK.
Réactions d’hypersensibilité semi-tardive et réactions anaphylactoïdes à toutes les doses, inflammation de plusieurs tissus et organes, quelques cas d’artérite/périartérite et de glomérulonéphrite, conduisant à 6 sacrifices non planifiés, surtout durant la phase de récupération.
Aucun effet sur les systèmes cardiovasculaire, nerveux central et respiratoire.
Déplétion des lymphocytes B circulants à toutes les doses et effets consécutifs sur la cellularité des tissus lymphoïdes.
Baisse transitoire des cellules NK.
À 120 mg : sacrifice non planifié d’un animal durant la période de récupération, imputable à une inflammation générale due à une infection opportuniste.
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Tableau 20 Toxicité sur la reproduction et le développement
No de
Il n’y a eu aucun effet sur les paramètres de fertilité (dimension des testicules, spermatogenèse, numération, motilité et morphologie des spermatozoïdes, cyclicité, taux de prolactine, de LH, de FSH, d’estradiol ou de progestérone) pris en compte dans l’étude de 26 semaines.
1045612 Étude poussée
Pas d’effets sur les paramètres de la reproduction, le développement embryofœtal, la parturition, ainsi que la survie, la croissance et le développement
postnataux.
Tableau 21 Études de toxicité spéciales
Type d’étude Méthode Durée du
Dose Effets notables
1024158 Réactivité
Liaison non spécifique de l’obinutuzumab à l’endothélium de l’intestin grêle, du cœur, des reins, des poumons, des ovaires, du pancréas, de
l’hypophyse, de la prostate, des glandes salivaires, des testicules et de l’endomètre.
1024159 Réactivité
Liaison non spécifique de l’obinutuzumab à l’épithélium des canaux biliaires, aux glandes salivaires et à l’endothélium pulmonaire.
Monographie de GAZYVA® Page 80 de 86 1025124 Libération de
cytokines et activation des neutrophiles dans le sang entier humain
in vitro 2 heures Sang humain 41 0,01-200 µg/mL Augmentation modérée de la sécrétion de TNF-α (> 80 pg/mL) accompagnée d’une activation des neutrophiles à 10 µg/mL dans 2/41 échantillons de sang évalués (alemtuzumab et muromonab-CD3, concentration de cytokines atteinte 3 à 30 fois plus élevée)
1045703 Libération de cytokines dans le sang entier humain (test de 24 heures)
in vitro 24 heures Sang humain 10 1-100 μg/mL IL-6 : 100 % d’échantillons positifs, différence médiane par rapport au contrôle négatif : 63,7 fois IL-8 : 90 % d’échantillons positifs, différence médiane par rapport au contrôle négatif : 27,5 fois
TNF-α : jusqu’à 100 % d’échantillons positifs, différence médiane par rapport au contrôle négatif : 13,4 fois
1025140 Hémolyse et compatibilité sanguine (test non conforme aux BPL)
in vitro S.O. Sang et plasma humains
S.O. Jusqu’à 5 mg/mL
Pas d’hémolyse observée Compatible avec le plasma
i.v. = voie intraveineuse; S.O. = sans objet; BPL = bonnes pratiques de laboratoire
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RÉFÉRENCES
1. Mössner E et al. Increasing the efficacy of CD20 antibody therapy through the engineering of a new type II anti-CD20 antibody with enhanced direct and immune effector cell–mediated B-cell cytotoxicity. Blood 2010; 115(22):4393-4402.
2. Niederfellner G et al. Epitope characterization and crystal structure of GA101 provide insights into the molecular basis for type I/II distinction of CD20 antibodies. Blood 2011;
118(2):358-367.
3. Klein C et al. Epitope interactions of monoclonal antibodies targeting CD20 and their relationship to functional properties. mAbs 2013; 5(1):1-12.
4. Bologna L et al. Mechanism of Action of Type II, Glycoengineered, Anti-CD20 Monoclonal Antibody GA101 in B-Chronic Lymphocytic Leukemia Whole Blood Assays in Comparison with Rituximab and Alemtuzumab. J Immunol 2011; 186;3762-3769.
5. Patz M et al. Comparison of the in vitro effects of the anti-CD20 antibodies rituximab and GA101 on chronic lymphocytic leukemia cells. BJH 2011; 152:295–306.
6. Aldujai W et al. Novel type II anti-CD20 monoclonal antibody (GA101) evokes homotypic adhesion and actin-dependent, lysosome-mediated cell death in B-cell malignancies. Blood 2011; 117(17):4519-4529.
7. Jak M et al. CD40 stimulation sensitizes CLL cells to lysosomal cell death induction by type II anti-CD20 mAb GA101. Blood 2011; 118(19):5178-5188.
8. Honeychurch J et al. Antibody-induced nonapoptotic cell death in human lymphoma and leukemia cells is mediated through a novel reactive oxygen species-dependent pathway.
Blood 2012; 119(15):3523-3533.
9. Lapravotte E et al. Endogenous IL-8 acts as a CD16 co-activator for natural killer-mediated anti-CD20 B cell depletion in chronic lymphocytic leukemia. Leuk Res 2012.
10. Dalle S et al. Preclinical Studies on the Mechanism of Action and the Anti-Lymphoma Activity of the Novel Anti-CD20 Antibody GA101. Mol Cancer Ther 2011; 10:178-185.
11. Goede V, Fischer K, Busch R et al. Obinutuzumab plus Chlorambucil in Patients with CLL and Coexisting Conditions. N Engl J Med 2014;370(12):1101-10.
12. Sehn LH, Chua NS, Mayer J, et al. Obinutuzumab plus bendamustine versus
bendamustine monotherapy in patients with rituximab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (GADOLIN): a randomised, controlled, open-label, multicentre, phase 3 trial.
Lancet Oncol 2016 Aug; 17(8): 1081-93.
Monographie de GAZYVA® Page 82 de 86 PARTIE III : RENSEIGNEMENTS
POUR LE CONSOMMATEUR
PrGAZYVA® obinutuzumab
Ce feuillet est la troisième partie d’une monographie de produit publiée à la suite de l’approbation de la vente de GAZYVA au Canada et s’adresse particulièrement aux consommateurs. Ce feuillet est un résumé et ne contient pas tous les renseignements au sujet de GAZYVA. Consultez votre médecin ou votre pharmacien si vous avez des questions sur le médicament.
AU SUJET DE CE MÉDICAMENT Usage du médicament
GAZYVA contient de l’obinutuzumab, qui appartient à un groupe de médicaments appelés anticorps monoclonaux. Il est utilisé pour traiter deux types de cancer.
Leucémie lymphoïde chronique (LLC)
- GAZYVA sert à traiter les adultes qui n’ont jamais été traités auparavant. Il est administré avec un autre médicament anticancéreux appelé chlorambucil.
Lymphome folliculaire (LF) – un type de lymphome non hodgkinien. GAZYVA est administré :
- en association avec d’autres médicaments anticancéreux pour traiter les patients atteints d’un LF de stade II volumineux, de stade III ou de stade IV qui n’ont jamais reçu de traitement contre le LF.
- avec un autre médicament anticancéreux appelé
bendamustine chez les patients qui ont reçu au moins un traitement par un médicament appelé rituximab et dont le LF est revenu ou s’est aggravé après ce traitement.
- Les patients qui répondent au traitement par GAZYVA en association avec d’autres médicaments anticancéreux peuvent continuer de recevoir GAZYVA seul (en monothérapie) pendant au plus 2 ans.
La LLC et le LF sont des types de cancer du sang qui touche les lymphocytes B, un type de globules blancs. Les cellules B atteintes se multiplient trop rapidement et vivent trop longtemps.
Elles sont donc en trop grand nombre en circulation dans votre sang. La LLC peut aussi causer une enflure des ganglions lymphatiques; ceux-ci font partie d’un réseau de vaisseaux circulant dans tout l’organisme qui sont remplis d’un liquide clair aqueux appelé lymphe.
Mode d’action du médicament
GAZYVA se fixe à la surface des lymphocytes B et provoque leur destruction.
Circonstances où le médicament est déconseillé
Si vous êtes allergique à l’obinutuzumab, à l’un des ingrédients du médicament ou à l’un des composants du contenant.
Ingrédient médicinal L’obinutuzumab
Ingrédients non médicinaux (ordre alphabétique) Eau pour injection, L-histidine, chlorhydrate de L-histidine,
poloxamère 188, tréhalose Présentation
Chaque fiole en verre de 50 mL jetable contient une dose unique de 1000 mg d’obinutuzumab dans un concentré liquide de 40 mL (25 mg/mL), à diluer dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 %, pour administration intraveineuse. GAZYVA est offert en emballages d’une fiole.
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Mises en garde et précautions importantes
Chez les patients traités par GAZYVA, les effets secondaires graves suivants sont survenus et ont été mortels dans certains cas :
des réactions à la perfusion sévères et potentiellement mortelles.
la réapparition d’une infection par le virus de l’hépatite B au cours du traitement par GAZYVA.
une affection du cerveau grave et potentiellement mortelle appelée leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).
un syndrome de lyse tumorale (SLT), dû à la dégradation des cellules tumorales, qui peut risquer d’entraîner des
dommages aux reins.
des accidents cardiovasculaires graves, parfois mortels.
des infections graves et mettant la vie en danger, dont certaines ont été mortelles.
une thrombopénie (nombre trop bas de cellules qui aident à arrêter le saignement) grave et potentiellement mortelle, ce qui peut provoquer des saignements ou favoriser les saignements causés par d’autres facteurs.
voir ci-dessous les signes et symptômes de ces effets secondaires graves. Si vous notez l’un ou l’autre des symptômes décrits, informez-en immédiatement votre médecin.
AVANT d’entreprendre un traitement par GAZYVA, dites à votre professionnel de la santé dans les cas suivants :
- Si vous avez une infection.
- Si vous avez déjà pris des médicaments qui affaiblissent le système immunitaire (chimiothérapie ou médicaments immunosuppresseurs).
- Si vous prenez des médicaments qui peuvent accroître le risque de saignement (inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire, anticoagulants).
- Si vous prenez des médicaments pour abaisser votre pression sanguine (antihypertenseurs); votre médecin pourrait avoir besoin de changer la posologie.
- Si vous avez déjà eu des problèmes cardiaques.
- Si vous avez déjà éprouvé une difficulté respiratoire ou des troubles pulmonaires.
- Si vous avez déjà eu une maladie du foie appelée hépatite.
- Si vous devez bientôt recevoir un vaccin ou si vous pouvez devoir vous faire vacciner prochainement.
L’emploi de GAZYVA pendant la grossesse ou l’allaitement n’a pas été étudié. Si vous êtes enceinte, pourriez devenir enceinte ou
Monographie de GAZYVA® Page 83 de 86 allaitez un enfant, ne manquez pas de demander à votre médecin
si GAZYVA vous convient. Les femmes doivent éviter une grossesse et utiliser des méthodes contraceptives efficaces durant le traitement par GAZYVA et pendant 18 mois après la dernière dose de GAZYVA. Les femmes doivent éviter d’allaiter durant le traitement et pendant les 18 mois qui suivent la dernière dose de GAZYVA. Si vous avez eu un enfant pendant que vous étiez sous GAZYVA, on surveillera votre nouveau-né pour vérifier si son immunité est réduite. On peut envisager de retarder la vaccination avec des vaccins à virus vivants jusqu’à ce que les défenses immunitaires de l’enfant soient suffisantes.
Quels sont les effets secondaires possibles de GAZYVA?
Réactions liées à la perfusion : GAZYVA s’administre par injection lente et prolongée dans une veine (perfusion intraveineuse). Les patients ont souvent des effets secondaires pendant la perfusion de GAZYVA. Dans la plupart des cas, on donne aussi aux patients des médicaments comme
l’acétaminophène, des antihistaminiques et des stéroïdes (p. ex.
la prednisone) avant la perfusion pour prévenir les réactions allergiques. Si vous avez une difficulté à respirer, des chaleurs ou des frissons, une urticaire ou une éruption cutanée qui démange, dites-le immédiatement à la personne qui fait la perfusion. Ces effets secondaires sont plus courants lors des premières perfusions de GAZYVA et diminuent lors des perfusions suivantes. Si vous présentez l’un de ces symptômes, on réduira la vitesse de perfusion ou interrompra la perfusion pendant quelque temps. La perfusion peut reprendre une fois les symptômes résolus ou atténués.
Maladie cardiaque : si vous avez des antécédents de maladie cardiaque, votre médecin prendra particulièrement soin de vous durant votre traitement par GAZYVA.
Hépatite B : si vous avez déjà eu ou pensez avoir eu une hépatite, mentionnez-le au médecin; il vérifiera soigneusement si vous présentez des signes d’hépatite B.
Infection : pendant votre traitement par GAZYVA, vous pouvez contracter des infections. Certaines de ces infections peuvent être mortelles et sévères; si vous croyez avoir une infection, vous devez donc absolument le dire à votre médecin. Une infection peut se manifester par l’un ou plusieurs des symptômes suivants : fièvre de 38 °C ou plus, frissons, toux, maux de gorge ou douleur au moment d’uriner. Chez les patients qui reçoivent GAZYVA en association avec une chimiothérapie, puis GAZYVA seul, le risque d’infections est élevé pendant et après le traitement. Les patients ayant des antécédents d’infections récurrentes ou chroniques peuvent courir un risque accru d’infection. Les patients ayant une infection active ne doivent pas être traités par GAZYVA. Le risque d’infections mortelles ou sévères peut être plus grand chez les patients prenant GAZYVA et la
bendamustine que chez les patients prenant GAZYVA et l’association CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone) ou CVP (cyclophosphamide, vincristine et prednisone).
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) : des cas de LEMP ont été observés au cours d’un traitement par
GAZYVA. La LEMP est une maladie qui occasionne des
dommages neurologiques au cerveau. Si vous avez des pertes de mémoire, les idées embrouillées, un trouble de la marche, une maladresse, une tendance à chuter ou une faiblesse d’un côté du corps, des changements d’humeur ou une baisse de la vision, informez-en sur-le-champ votre médecin. Celui-ci déterminera si vous avez besoin de voir un neurologue.
Syndrome de lyse tumorale (SLT) : des cas de SLT ont été signalés au cours de l’emploi de GAZYVA. Ce syndrome entraîne de façon soudaine une insuffisance rénale et un dérèglement du rythme cardiaque à cause d’altérations de la chimie sanguine, dont l’issue peut être fatale. Avisez votre médecin immédiatement si vous avez des palpitations ou des battements cardiaques irréguliers; des vomissements; une fatigue ou une faiblesse; de la difficulté à vous concentrer ou à penser;
un gonflement, un engourdissement ou des fourmillements au niveau des mains, du visage ou des pieds; une douleur au dos;
des crampes musculaires; une sensation d’évanouissement ou de la difficulté à respirer. Dans certains cas, le SLT n’a pas de manifestations cliniques à ses débuts; votre médecin vous soumettra à des analyses de sang pour vérifier ces symptômes et d’autres effets secondaires.
Baisse du nombre de globules blancs : un nombre anormalement bas de globules blancs qui combattent l’infection est appelé neutropénie. Pendant votre traitement par GAZYVA, votre médecin demandera des analyses de sang pour vérifier votre nombre de globules blancs. Une neutropénie sévère et potentiellement mortelle peut survenir pendant ou après le traitement par GAZYVA. Dans certains cas, une neutropénie peut durer plus d’un mois. Si votre nombre de globules blancs est bas, votre médecin peut vous prescrire un médicament qui aide à prévenir les infections.
Baisse du nombre de plaquettes : les plaquettes aident à arrêter le saignement ou la perte de sang. GAZYVA peut réduire le nombre de plaquettes que contient votre sang; un nombre trop bas de plaquettes est appelé thrombopénie. Le processus de coagulation peut alors être perturbé. Pendant votre traitement par GAZYVA, votre médecin demandera des analyses de sang pour vérifier votre nombre de plaquettes. Une thrombopénie sévère et potentiellement mortelle peut se déclarer pendant le traitement par GAZYVA. Des hémorragies mortelles sont survenues chez des patients traités par GAZYVA. Si votre nombre de plaquettes devient trop bas, votre médecin peut reporter votre traitement ou réduire votre dose.
Perforation gastro-intestinale (un trou dans l’estomac ou les
Perforation gastro-intestinale (un trou dans l’estomac ou les