Parallèlement à la mesure de l’efficacité anti-tumorale (cf. le chapitre précédent), la toxicité potentielle des NPs a été évaluée par la mesure du poids corporel des souris. La variation de poids des souris porteuses de tumeurs traitées par NPs est alors comparée à celle des souris porteuses des mêmes tumeurs traitées par des solutions salines.
Figure 86 : Mesure du poids corporel des souris traitées par les différentes NPs lipidiques [39, 43, 44, 45, 46, 47]
Les formulations variées de NPs intégrant l’IR780, vues dans le chapitre précédent, n’entrainent pas de variation ou de perte de poids significatives par rapport aux solutions salines (Figure 86). [39, 43, 44, 45, 46, 47]
Différents organes comme la rate, le poumon, le cœur, le foie et le rein ont été photographiés et/ou ont subi une coloration H&E pour une analyse histologique afin de vérifier s’il n’y a pas de toxicité au niveau tissulaire suite aux traitements nanoparticulaires.
Le pesage puis la photographie des différents organes disséqués comme le cœur, le poumon ou le rein permettent de constater qu’aucune variation ne se produit entre les groupes. Mais pour la rate qui a un rôle central dans le système immunitaire, les souris porteuses de tumeurs traitées par PBS présentait une splénomégalie comme c’est le cas chez les patients atteints de tumeurs au stade avancé. Lors de l’utilisation de l’IR780-AMD-NMC ou de l’IR780-AMD-Lip-NLCs ou encore de Lip-IR780-sunitinib, aucune augmentation du volume de la rate n’est constatée ce qui témoigne de l’efficacité du traitement en plus d’une faible toxicité à ce niveau.
Après coloration H&E des différents organes, on ne remarque aucun changement pathologique témoignant d’une toxicité lors des différents traitements en comparaison avec les groupes de souris traitées avec une solution saline. Aucune lésion tissulaire notable n’a été relevée à l’examen des différents organes ce qui confirme que l’IR780 sous forme nanoparticulaire n’entraine pas de toxicité significative.
92
La mesure de certaines enzymes et marqueurs biologiques est également un bon moyen pour évaluer la toxicité comme par exemple la mesure des enzymes hépatiques aspartate aminotransférase (ASAT) et l’alanine aminotransférase (ALAT) mais aussi avec l’azote uréique sanguin (BUN) qui est un marqueur de la toxicité rénale. Les dosages hématologiques (globules blancs, globules rouges, hémoglobine, numération plaquettaire, neutrophiles, lymphocytes et monocytes) sont aussi un moyen pour juger de l’hématotoxicité. Tous ces dosages sur les souris porteuses de tumeurs recevant les traitements puis l’irradiation sont effectués et comparés aux mêmes dosages effectués chez des souris recevant des solutions salines.
Les résultats obtenus pour Lip-IR780-Sunitinib, IR780-AMD-Lip-NLC, IR780-AMD-NLC et IR780@NLC sont similaires en comparaison des groupes traités par solution saline. Il n’y a aucune différence entre les taux d’ASAT, d’ALAT et de BUN dans chaque groupe ce qui témoigne d’une absence de toxicité hépatique et rénale, le dosage des marqueurs hématologiques indique qu’aucun effet systémique comme une anémie hémolytique ou une infection aiguë n’est provoqué. [39, 45, 44, 46]
L’ensemble de ces résultats sur la toxicité montrent que les NPs testées sont potentiellement d’excellentes candidates pour un traitement par photothérapie en oncologie.
93
E- Résumé
Les nanoparticules lipidiques utilisant l’IR780 sont très efficaces pour libérer de façon précise et contrôlée certains médicaments comme le sunitinib qui possède de nombreux effets secondaires notamment une toxicité cardiovasculaire. C’est le cas du liposome utilisé à cet effet où l’irradiation au laser de la tumeur entraine une perturbation de la bicouche lipidique du liposome via l’effet photothermique de l’IR780 situé dans la bicouche. Ainsi le sunitinib n’est libéré qu’au site tumoral pour agir comme anti-angiogénique. Ces résultats démontrent que la forme lipidique est un bon outil de thérapie guidé par l’imagerie NIR.
Il en va de même pour les micelles phospholipidiques IR780 qui ont montré une grande spécificité pour imager les gliomes chez les souris dans un essai préclinique. Ces micelles offrent une opportunité de diagnostic clinique des glioblastomes mais aussi dans la chirurgie guidée par imagerie NIRF.
Les deux nanoparticules lipidiques développées par Li H et al. qui utilisent IR780 et AMD ont permis d’inhiber la croissance tumorale mais également l’invasion des cellules cancéreuses évitant ainsi l’apparition des métastases dans le cadre d’un modèle de cancer du sein. De plus, l’intensité de fluorescence pour IR780-AMD-Lip-NLCs est deux fois plus importante que pour IR780 libre au niveau tumoral ce qui en fait aussi un bon outil en imagerie. Ces nano plateformes sont à la fois sûres et pratiques comme vecteurs pour la libération contrôlée des anticancéreux et pour la thérapie en oncologie ce qui font d’elles des systèmes multifonctionnels.
Le système par voie orale développé est très intéressant car il a montré son action photothermique efficace dans le traitement du cancer colorectal. De plus, la formulation galénique IR780@NLC permet une administration plus confortable pour le patient.
D’autres chercheurs se sont intéressés à l’utilisation d’une NP lipidique zwitterionique qui permet en imagerie et en thérapie d’avoir un impact positif conséquent sur les tumeurs du col utérin dans un modèle murin préclinique sans présenter de toxicité chez les souris traitées.
Les résultats de la formulation mettant en jeu le peptide RGD couplé à une NP lipidique solide vectorisant IR780 permettent de présenter l’agent RGD-IR780-SLN comme un produit théranostique polyvalent, sûr et stable dans le traitement du glioblastome guidé par imagerie NIR. Toutefois une étude sur un modèle de tumeur orthotopique devrait être réalisée pour confirmer que cet agent puisse passer correctement la BHE.
Les NPs lipidiques associées à IR780 ont prouvé qu’elles étaient des outils crédibles pour exploiter au mieux les différents effets de l’activité photothermique. De plus, elles sont un vecteur idéal en imagerie par NIRF ou IVIS ainsi que dans le traitement thérapeutique qui, dans certaines études, a entrainé la suppression définitive des tumeurs, tout ceci sans présenter d’effets indésirables ou de toxicité notables dans le modèle préclinique. C’est pourquoi des études cliniques sont en cours afin d’offrir une meilleure perspective de guérison, un traitement plus confortable et/ou un allongement du temps de survie des patients.
94