Thérapies agissant soit par augmentation de la protéine SMN, soit par stimulation de la production de la protéine SMN tronquée par le gène SMN2.
Dans ce cadre, un premier travail a montré que l’acide valproïque augmente la transcription du gène SMN2 dans les lignées cellulaires d’amyotrophie spinale [55].
Dans une étude publiée en 2006, une équipe américaine a réalisé une étude pilote avec du valproate de sodium chez 7 patients adultes atteints d’ASI de type III. Le traitement a duré entre 1 et 15 mois. Le valproate a été donné dans un premier temps à la dose journalière de 250 mg puis, si aucun effet secondaire n’était noté, à la dose de 500 mg. Un des participants (le n°3) a dû stopper son traitement au bout d’un mois. Six mois après le début du traitement, la force musculaire avait augmenté chez tous les participants excepté le patient n°3. Une amélioration fonctionnelle a également été rapportée par les participants [56].
Parallèlement ont été conduites des recherches sur le phénylbutyrate. Après avoir montré que ce produit pouvait augmenter l’expression du gène SMN2 in vitro, Mercuri a réalisé une étude pilote récente dans le but d’évaluer les effets cliniques de ce produit, sa tolérance comme son efficacité [57]. Dix enfants atteints d’ASI de type II génétiquement confirmé (dont cinq seulement âgés de plus de 5 ans), suivis pendant neuf semaines, ont reçu une semaine sur deux (soit cinq semaines de traitement au total) 500 mg/kg de phénylbutyrate. Certains résultats positifs, en particulier une augmentation de la fonction motrice (évaluée par l’échelle de motricité d’Hammersmith), ont été enregistrés sans que soient apparus d’effets adverses majeurs. Toutefois ces résultats doivent être interprétés avec prudence compte tenu de la courte durée du traitement, du petit nombre de sujets et de l’absence de véritable groupe contrôle (étude non aveugle et sans placebo). La rapidité d’apparition des premiers signes d’amélioration, trois semaines seulement après le début de l’étude (soit après deux semaines de traitement) est peu compatible avec les résultats obtenus habituellement dans les thérapeutiques médicamenteuses des affections neurodégénératives. Il aurait été souhaitable de mettre en évidence parallèlement une augmentation du taux de protéine SMN. Dans une étude publiée en janvier 2007, un consortium italien a présenté les résultats d’un essai randomisé, en double aveugle contre placebo testant la tolérance et l’efficacité du
d’ASI (âgés de 30 mois à 13 ans). Le traitement (placebo ou phénylbutyrate) était donné à la dose de 500 mg/kg/jour, pendant 13 semaines suivant un régime discontinu (7 jours avec puis 7 jours sans). Au total, 90 patients (45 dans chaque groupe) ont suivi et terminé l’essai conformément aux règles établies pour ce protocole. La fonction motrice, l’état fonctionnel des muscles et la capacité vitale ont été mesurés à 5 et 13 semaines.
Les résultats ont montré que le phénylbutyrate était bien toléré. Seulement deux patients ont dû quitter l’essai à cause d’effets secondaires trop importants. Une amélioration fonctionnelle légère a été observée dans les deux groupes sans différence statistique significative. Les auteurs en concluent que, dans ces conditions de traitement, le phénylbutyrate n’est pas efficace dans l’ASI mais souhaiteraient néanmoins faire des essais complémentaires avec cette molécule sur des tranches d’âge mieux ciblées [58].
2.3 Facteurs neurotrophes
Il s’agit là de s’intéresser aux substances susceptibles d’agir directement sur la survie des motoneurones, des axones et de la jonction nerf / muscle.
A cet égard l’effet de l’hormone TRH (Thyrotropin Releasing Hormone) susceptible d’agir sur les neurones moteurs de la corne antérieure de la moelle épinière (peut-être par une action neurotrophique) a été évalué dans un essai en double aveugle. Pendant 29 jours, six enfants atteints d’ASI II ou III ont été traités par voie intraveineuse (0,1 mg/kg) et trois recevaient du placebo [59]. Après 29 jours de traitement, la force musculaire, mesurée par dynamométrie, ainsi que la vitesse de conduction du nerf péronier, étaient significativement plus élevées. Ces résultats encourageants portent toutefois sur un temps très court et devraient être confirmés sur un nombre de patients plus important.
Mais surtout parmi les traitements susceptibles de freiner l’évolution de l’ASI, en agissant sur les neurones, il paraît intéressant de tester l’efficacité de molécules antiglutamates compte
tenu de la neurotoxicité du glutamate à concentration très élevée. Les corps cellulaires des motoneurones spinaux et bulbaires sont de plus très exposés à ce neurotransmetteur.
Deux médicaments peuvent être envisagés dans ce cadre, la gabapentine et le riluzole.
Pour la gabapentine, une étude américaine chez 84 adultes atteints d’ASI de forme II et III n’a pas montré après 12 mois de traitement, d’effet bénéfique sur la force musculaire (mesurée par des tests myométriques), la capacité vitale ou d’autres tests fonctionnels [60].
De même une étude de Merlini portant sur 120 patients, 61 traités par la gabapentine, 59 non-traités, a obtenu des résultats contradictoires : amélioration significative du score de force musculaire du membre supérieur mais amélioration beaucoup moins nette pour le membre inférieur, aucun effet sur la capacité vitale et sur les tests fonctionnels [61].
En ce qui concerne le riluzole, il a déjà été reconnu comme efficace pour une pathologie également liée à la dégénérescence des motoneurones, la sclérose latérale amyotrophique (SLA), diminuant la progression de la maladie. Son action neuroprotectrice semble bien, pour une part, être liée à une diminution de la libération de glutamate et, par conséquent, de la transmission glutamatergique [62-64].
Par ailleurs, les effets du riluzole chez l’animal ont été évalués dans un modèle animal de l'amyotrophie spinale [65]. Des souris mutantes, portant une délétion de l'exon 7 du gène SMN, induisent une dégénérescence axonale suivie d'une détérioration de la fonction motrice, semblable à celle observée chez l’homme avec un temps moyen de survie de 33 jours [66, 67]. Le riluzole, administré après le début des signes moteurs (à partir de l'âge de 21 jours, 8 mg/kg/jour par voie orale), conduit à un allongement significatif de la survie et à une protection de la jonction neuromusculaire sans toutefois entraîner une diminution de la perte des axones. Ces résultats démontrent que l’évolution de l’amyotrophie spinale de la souris peut être ralentie après le début de la maladie et suggèrent que le riluzole peut être considéré
Enfin parallèlement ont été publiés, par Russmann et Iannaccone [68], les résultats d’un essai préliminaire de phase 1 mené en double aveugle versus placebo, testant la tolérance et l’efficacité du riluzole à la dose de 107 mg/m² chez dix enfants atteints d’ASI de type I, âgés de 4 à 15 mois ; 2 enfants recevant du riluzole contre 1 du placebo, ceci pendant 9 mois (traitement prescrit à nouveau au bout de 12 mois à la demande des parents dans quelques cas) . Cette étude permet de conclure à l’absence de toxicité du riluzole dans l’ASI chez le très jeune enfant; aucun effet indésirable, ni aucune modification des paramètres biologiques n’ont été observés chez les dix enfants. En revanche, il n’est pas possible d’en déduire l’efficacité de la molécule. Certes les trois patients du groupe placebo sont morts à l’âge de 6 à 13 mois ; quatre des sept enfants traités sont aussi décédés mais plus tardivement (de 5 à 25 mois) et trois sont encore vivants, l’un jusqu’à 64 mois. Malheureusement les deux groupes d’enfants, traités et placebo, diffèrent très nettement selon l’âge de début de maladie, (critère sans doute non pris en compte lors du tirage au sort : début à la naissance ou à 1 mois pour les trois enfants placebo, début nettement plus tardif entre 3 et 5 mois pour six des enfants traités). Ceci rend difficile toute comparaison, la gravité de la maladie étant en général très liée à l’âge lors du début des symptômes.