Thérapeutique inflammatoire

Un certain nombre de médicaments ont été développés pour soigner les maladies d'origine inflammatoire chronique. Ces médicaments peuvent être divisés en deux groupes: les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et les médicaments anti- inflammatoires stéroïdiens (AIS).

I.1.3.1 Anti-inflammatoires non stéroidiens (AINS)

Actuellement, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont parmi l’une des classes thérapeutiques les plus couramment utilisés dans le monde, que ce soit dans le cadre de la prescription médicale ou de celui de l’automédication (Jouzeau et al., 2004). Les AINS sont un large groupe d'inhibiteurs de la biosynthèse des prostaglandines par la cycloxygénase (COX), soit en modifiant de manière covalente l’enzyme, soit en rivalisant avec le substrat actif (Carbone et al., 2013 ; Ambriz-Pérez et al., 2016). L’acide arachidonique, qui est produit à partir des phospholipides membranaires par la phospholipase A qui sert de substrat pour la production des eicosanoides, leucotriénes, thromboxanes, prostacyclines et

prostaglandines. Dans la voie de synthèse des prostaglandines, la production de ces derniers par les cyclooxygenases joue un rôle essentiel.

Malgré leurs structures chimiques différentes, tous les inhibiteurs de la COX présentent des actions thérapeutiques similaires telles que l'activité anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique.

L'enzyme COX existe dans au moins deux formes: une isoforme principalement constitutive (COX-1), produisant du thromboxane qui favorise l’adhésion plaquettaire et la vasoconstriction et d’une importance particulière pour la protection gastro-intestinale (Hodgson, 2015). La COX-2 est une forme inductible dont l’expression est renforcée par des cytokines, des facteurs de croissance et d’autres stimuli ulcérogènes inflammatoires (Seibert et al., 1997 ; Hawkey, 2001 ; Kyrikou et al., 2004).

La plupart des AINS inhibent COX-1 et COX-2 avec peu de sélectivité. Cependant, l'inhibition de ces actions est responsable de la majorité des effets indésirables des AINS, tels que l'irritation de l'estomac, les ulcères gastro-intestinaux et toxicité rénale, qui sont principalement liés à l’activité inhibitrice de la COX-1 (Sandilands et Bateman, 2016).

I.1.3.2. Anti-inflammatoire stéroïdiens (AIS)

Les anti-inflammatoires stéroïdiens (AIS) constituent une vaste famille de médicaments dérivés du cortisol, principal glucocorticoïde (GC) qui sont des hormones stéroïdes produites par la glandes surrénale et régulées par l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (Faure, 2009 ; Ayroldi et al., 2012).

Les glucocorticoïdes (GC) sont les agents anti-inflammatoires et immunomodulateurs les plus couramment utilisés. Leur valeur thérapeutique est énorme dans un large éventail de maladies auto-immunes / inflammatoires, et ils sont largement utilisés pour traiter les inflammations aiguës et chroniques, y compris la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, la sclérose en plaques, le psoriasis et l'eczéma, ainsi que dans le traitement de certaines leucémies et dans les régimes immunosuppresseurs après une greffe d'organe. (Barnes et Adcock, 1998 ; Riccardi et al., 2000 ; Rhen et Cidlowski, 2005 ; Simons, 2008 ; Coutinho et Chapman, 2011).

Les GCs inhibent plusieurs événements initiaux d'une réponse inflammatoire. De manière aiguë, les glucocorticoïdes inhibent la vasodilatation et l'augmentation de la perméabilité

vasculaire à la suite d'une agression inflammatoire et diminuent l'émigration des leucocytes vers les sites enflammés, effets qui nécessitent une nouvelle synthèse protéique (Perretti et Ahluwalia, 2000).

Le mode d’action des GCs est essentiellement génomique ; ils répriment la transcription de nombreux gènes codant pour les cytokines pro-inflammatoires et les chimiokines, les molécules d'adhésion cellulaire et les enzymes clés impliquées dans l'initiation et / ou le maintien de la réponse inflammatoire hôte (Coutinho et Chapman, 2011).

I.1.3.3. Anti-inflammatoires naturels

De nombreuses maladies ont été décrites comme étant associées à des processus inflammatoires. La thérapie anti-inflammatoire actuellement disponible est souvent inefficace ou provoque des effets secondaires intolérables. Ainsi, de nouvelles substances anti- inflammatoires sont encore nécessaires d'urgence.

Les plantes ont été la première source de remèdes dans l'histoire de l'humanité. Depuis leur caractérisation chimique au 19ème siècle, les composés bioactifs à base de plantes ont alimenté le développement de médicaments. De même, de nos jours, de nouveaux agents dérivés de plantes enrichissent continuellement notre arsenal de médicaments par exemple, la vincristine, la galantamine et l'artémisinine (Fürst et Zündorf, 2014).

Les composés phénoliques sont un groupe hétérogène de composés dérivés du métabolisme secondaire des plantes. Structurellement, les composés phénoliques ont au moins un cycle aromatique auquel un ou plusieurs groupes hydroxyle, liés à des structures aromatiques ou aliphatiques. Ils peuvent être groupés en flavonoïdes et non flavonoïdes (Bravo, 1998). (1) Les flavonoïdes sont composés de deux cycles aromatiques liés par un hétérocycle d'oxygène. Ils peuvent être sous classés en tant que flavonols, flavones, isoflavones, anthocyanes, flavanols, flavanones, selon le degré d'hydrogénation et le remplacement de l'hétérocycle. Les flavonoïdes se trouvent généralement dans la nature sous forme de glycosides.

(2) Les non-flavonoïdes ; l'acide benzoïque et cinnamique sont deux des composés les plus représentatifs, et ils sont communément appelés acides phénoliques qui sont autres que les stilbènes, les tanins et les lignines (Tanigawa et al., 2007)

Ces dernières années, les composés phénoliques ont suscité un intérêt croissant pour la science et l'industrie alimentaire pour leurs effets bénéfiques sur la santé. Les données

épidémiologiques ont associé un apport élevé d'aliments riches en phénols à un taux réduit de maladies chroniques telles que le diabète, les maladies cardiovasculaires, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et l'inflammation (Bravo, 1998 ; Mohamed, 2014). Dans ce sens, un ensemble substantiel de preuves obtenues à la fois d'études in vivo et in vitro soutient le concept selon lequel les composés phénoliques agissent de la même manière que les AINS. Les polyphénols peuvent exercer des effets anti-inflammatoires notamment par le piégeage radicalaire, la régulation des activités cellulaires dans les cellules inflammatoires et la modulation des activités des enzymes impliquées dans le métabolisme de l'acide arachidonique (AA) notamment la phospholipase A2, cyclooxygénase et le métabolisme de l'arginine (NOS) (Santangelo et al., 2007 ; Hussain et al., 2016). Certains d'entre eux inhibent d'autres médiateurs pro-inflammatoires en plus de la cycloxygénase en inhibant leur activité ou l'expression des gènes. Outre, certains composés phénoliques peuvent augmenter et /ou diminuer les facteurs transcriptionnels, comme le facteur nucléaire kB (NF-kB) ou Nrf2, dans les voies inflammatoires et antioxydantes (Calixto et al., 2004 ; Maroon et al., 2010; Sergent et al., 2010 ; Cardozo et al., 2013).

Une étude in vivo menée par Chen et al (2012) a démontré que l'extrait des fleurs de thé (TEE), riche en polyphénols tel que le gallate d’épigallocatéchine (EGCG), épigallocatechine (EGC) et épicatechine (ETC), possède un effet anti-inflammatoire contre l'inflammation chronique. Dans cette étude, les auteurs ont montré que l'administration orale de TEE chez la souris est associée à une réduction significative de l'inflammation aiguë (hépatique) tissulaire en bloquant l'expression des cytokines (TNF-alpha, IL-1β) et la production de NO.

Récemment, un intérêt croissant pour l'effet bénéfique de l'huile d'olive extra-vierge (EVOO) est principalement focalisé sur l'effet anti-inflammatoire des composés phénoliques présents dans l'EVOO. L'oleuropéine, l'hydroxytyrosol et le tyrosol sont les principaux composants phénoliques de l'EVOO et ont pu inhiber l'inflammation en bloquant les enzymes de production des eicosanoïdes (prostaglandine I2, leucotriène B4) comme la COX-2, la lipoxygénase (LOX) et la phospholipase A2 (PLA2) dans des cellules animales et humaines (Santangelo et al., 2007).

Les polyphénols présents dans le vin rouge et le thé noir, par exemple la quercétine, l'EGCG, l'ECG et les flavines, sont capables d'inhiber la COX-2 et la LOX de manière dose- dépendante après application aux cellules macrophages murins (RAW 264) activées par le

LPS (Ichikawa et al., 2004). De même, le kaempférol, un flavonoïde largement distribué dans de nombreuses sources naturelles, notamment les pommes, le raisin, le chou et la tomate, réduit considérablement l'inflammation en inhibant la production de PGE2.

Par ailleurs, des chercheurs ont montré que les polyphénols du cacao (flavonols, anthocyanidines, catéchines, etc.) diminuent l'inflammation par de nombreux mécanismes tels que l'inhibition de l'activation des cellules T induite par les mitogènes et l'expression réduite de l'IL-2 et d'autres cytokines (IL-6, TNF-alpha) (Andújar et al., 2012 ; Ambriz-Pérez et al., 2016). La curcumine a été identifiée comme un composant actif naturel isolé du rhizome de la plante Curcuma longa, avec un large éventail d'effets médicinaux contre de nombreuses maladies chroniques comme les maladies cardiaux vasculaires, le cancer et les troubles métaboliques en raison de sa forte réponse antioxydante et anti-inflammatoire in vitro et in vivo (Veres, 2012). Aggarwal et Harikumar (2009) ont rapporté que l'application orale de 70-100 mg/kg de curcumine réduit la réponse inflammatoire systémique (plasma) et tissulaire (tissu aortique) ainsi que l'oxydation des LDL et les effets hypocholestérolémiants chez les rongeurs. De même, Nemmar et al (2012) ont montré que la supplémentassions de la curcumine en gavage oral (45mg/kg) chez les souris mâles réduit significativement l'inflammation systémique en empêchant la libération de TNF-α et de la protéine C-réactive (CRP).