Systèmes protéolytiques

Pour lutter contre la toxicité des protéines altérées non réparables qui représentent la majorité des protéines endommagées, le système lysosomal et le système protéasome dans le cytosol, et la Lon protéase dans la mitochondrie (Ugarte, 2010), assurent leur dégradation. Ce réseau impliqué dans la protéostasie, appelé « proteostasis network » et garant de l’homéostasie protéique, détecte les protéines altérées à l’intérieur de la cellule, coordonne leur conformation, leur réparation ou leur élimination par différentes voies protéolytiques, i.e protéasome, lysosome et autophagie. Le protéasome est impliqué principalement dans la dégradation des protéines anormales, oxydées et endommagées. De plus, la prise en charge rapide et précise d’une vaste étendue de protéines cellulaires par le système ubiquitin- protéasome (UPS) permet un contrôle étroit des fonctions cellulaires, telles que réparation de l’ADN, progression du cycle cellulaire, développement, apoptose, sénescence, réponse immune, métabolisme et le contrôle de la qualité des protéines (Baraibar et Friguet, 2012) (Figure 38).

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Figure 38 - Représentation schématique du « réseau protéostasie » au cours du vieillissement (Baraibar et Friguet, 2012)

Or, ces systèmes protéolytiques ainsi que d’autres systèmes impliqués dans la réparation des protéines oxydées, tels que des méthionines sulfoxide réductases (Msr), s’altèrent avec l’âge et pendant la sénescence réplicative.

Remarque : Certaines études montrent que ce déclin pourrait ne pas être universel (Baraibar and Friguet 2013).

Le système protéasomal peut s’altérer de différentes façons. Par exemple, une diminution de certaines de ses sous-unités a été rapportée chez la souris (Huber, 2009), une dissociation de l’holocomplexe chez la drosophile (Vernace, 2007) et une diminution de la capacité protéolytique dans des tissus et organes âgés de mammifères (Chondrogianni et Gonos, 2005).

De façon intéressante, chez le rat taupe et les humains centenaires, des taux et une activité élevée du protéasome ont été décrits (Chondrogianni, 2000 ; Perez, 2009). A l’inverse, une diminution dans l’activité peptidase du protéasome a été observée dans des tissus âgés variés (foie, cœur, rétine…) chez C.elegans, la drosophile et les mammifères (Baraibar et Friguet, 2012). De plus, des études ex vivo sur lymphocytes, kératinocytes et fibroblastes humains, ainsi que des cultures primaires au cours de la sénescence réplicative ont montré un déclin de l’activité (Bairabar et Friguet, 2012).

Certains travaux ont mis en évidence qu’il était possible d’augmenter l’activité du protéasome grâce à des inhibiteurs de déubiquitylase (par exemple, Usp14, une enzyme associée à la déubiquitinisation peut inhiber la dégradation de l’ubiquitine) qui accélèrent la dégradation de protéines oxydées dans des cultures de cellules humaines (Lee, 2010). Par ailleurs, l’activation de la signalisation EGF permet de rallonger la durée de vie chez les nématodes via l’augmentation de l’expression de divers composés de l’UPS « ubiquitin-proteasome system » (Liu, 2011).

En ce qui concerne l’autophagie, de nombreux travaux montrent d’une part que les protéines ATG ou autres protéines nécessaires pour l’induction de l’autophagie, telles que SIRT1, ont des expressions réduites dans les tissus âgés, et d’autre part une diminution de l’autophagie avec le vieillissement (Rubinsztein, 2011) (Figure 39 et Figure 40).

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Figure 39 - Mécanismes moléculaires impliqués dans la formation de l’autophagosome et dans la régulation de l’autophagie (Puyal, 2009)

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La perte de fonction due à des mutations de Atg1 (Unc-51), Atg7, Atg18 et Beclin (Bec-1) diminuent la durée de vie chez C. elegans et chez la drosophile (Toth, 2008 ; Lee, 2010). Chez la souris, la mutation au niveau des tissus de gènes ATG accélère les manifestations de marqueurs liés à l’âge, tels que l’inclusion intracellulaire de corps contenant des protéines ubiquitynylées, l’accumulation de lipofuscine dans les lysosomes, la désorganisation des mitochondries, l’oxydation des protéines conduisant à leur carbonylation, carboxymethylation ou nitrosylation (Rubinsztein, 2011). Zhang et Cuervo ont montré dans le foie de souris que le récepteur autophagique LAMP2a s’effondrait avec l’âge. La restauration du taux de LAMP2 permet de prévenir les altérations de la fonction hépatique liée à l’âge (Zhang et Cuervo, 2008). C’est aussi le cas dans le cerveau humain normal âgé, où on assiste à une diminution de Atg5, Atg7 and Beclin 1 (Lipinski, 2010).

La cible de la rapamycine chez les mammifères (mTOR) est un régulateur négatif primordial de l’autophagie, de la levure à l’homme (Rubinsztein, 2011). Quant à la restriction calorique, elle est le premier inducteur physiologique de l’autophagie (Levine et Kroemer, 2008) et l’inhibition de l’autophagie empêche les effets anti-âge de la RC chez C. elegans, la drosohile et la souris. De plus, la RC n’a plus d’effet sur la longévité quand la signalisation mTOR est déjà diminuée chez la levure, le ver nématode et la mouche, suggérant que des mécanismes communs existent entre ces deux voies. L’inhibition de mTOR, soit pharmacologiquement par la rapamycine, soit par des manipulations génétiques, augmente la durée de vie chez

C.elegans, la dropsophile et la souris (Rubinsztein, 2011).

Remarque : Bien que la rapamycine induise potentiellement l’autophagie, elle peut toutefois avoir un impact sur le vieillissement par sa capacité de réprimer les processus inflammatoires et auto-immuns (Kapahi, 2010). A noter qu’une autre molécule induisant l’autophagie, la spermidine, qui n’a pas d’effet immunosupresseur comparativement à la rapamycine, favorise l’allongement de la durée de vie chez la levure, la drosophile et C.elegans via l’induction de l’autophagie (Eisenberg, 2009).

De plus, l’effet de la rapamycine sur la longévité est strictement dépendant de l’induction de l’autophagie chez la souris (Rubinsztein, 2011). Un tel effet n’ayant pas été retrouvé chez l’homme, et le fait que l’inhibition de TORC1 ait des effets majeurs sur la traduction des protéines, cela soulève la question de savoir si c’est vraiment l’inhibition de mTOR qui améliore la longévité par l’induction de l’autophagie, ou bien si cet effet implique des effets indépendants de l’autophagie. Les effets de l’inhibition de mTOR s’expliquent par la phosphorylation de son substrat SK6 qui perd son activité kinase. Quand SK6 n’est pas exprimée, on observe une augmentation de la durée de vie chez C.elegans, la drosophile et la souris. Une délétion de SK6 conduit à une activation de l’AMPk et échoue dans l’augmentation de la longévité chez C. elegans déficient en AMPk. (Selman, 2009). Comme l’AMPk est un activateur potentiel de l’autophagie (Ravikumar, 2010), il reste à clarifier si c’est la délétion de SK6 qui cause l’autophagie et si l’autophagie pourrait contribuer à la longévité dans les modèles animaux déficients en SK6.

A la lumière des très nombreux travaux qui montrent que l’altération de l’homéostasie protéique est un événement important et précoce du vieillissement, que certains gènes codant pour les sous-unités de ce système sont impliqués dans la longévité, l’optimisation de

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son fonctionnement semble être une voie prometteuse et une alternative à la prévention de l’apparition des protéines oxydées par des antioxydants. Cette voie est d’autant plus réaliste que de récentes manipulations génétiques ont montré qu’il était possible d’améliorer le fonctionnement de ce système ainsi que de rallonger la durée de vie chez les mammifères (Zhang et Cuervo, 2008).