Les systèmes biologiques, les interactions gène x gène x environnement et les études de

Avec le séquençage du génome, le défi des sciences biomédicales actuelles est maintenant

d’enquêter et de décrire la fonction biologique des gènes individuels, des voies de

transmission, et plus généralement, des réseaux biologiques menant à des phénotypes

complexes, incluant des maladies humaines communes. L’identification de gènes pour des

maladies communes a été largement accélérée ces dernières décennies. Avec l’accès au

séquence complet du génome et ce, pour une grande diversité d’espèces, des cartes à large

spectre d’haplotype, des technologies capables de dépister des polymorphismes génétiques et

une activité génétique sans précédent, ainsi que la disponibilité de cohortes humaines bien

caractérisées, l’identification des gènes expliquant un risque non négligeable pour un certain

nombre de maladies communes humaines a été réalisable [120]. Des exemples éminents sont

43

le TCF7L2, une maladie de grande importance dont le gène a comme forme commune le T2D

[121, 122]; INSIG2, un gène relatif au gène de l’obésité pouvant potentiellement expliquer les

4% de l’IMC dans la population humaine [123] et l’ALOX5, un gène identifié dans les

populations humaines et animales qui prédispose à un certain nombre de traits pouvant induire

une maladie dont l’athérosclérose [124], un anévrisme aortique dépendant de

l’hyperlipidémie, l’obésité et les phénotypes des os [120]. Bien que les exemples mentionnés

représentent seulement un faible taux d’enquêtes effectuées ces dernières années, ils

expliquent comment l’exploitation à large spectre, grâce à de nouvelles technologies

génétiques et fonctionnelles, tout cela ajouté à une population humaine et animale bien

caractérisée, peut nous guider directement vers l’identification d’éléments clefs de la maladie.

Cependant, malgré l’identification d’un grand nombre de gènes prédisposant à des facteurs de

risque, les progrès sur la découverte des mécanismes par lesquels ces gènes engendrent la

maladie sont plus lents. Même dans les cas où les gènes sont mis en cause comme

responsables de la maladie et ce par le biais d’un processus bien connu.

Bien que la physiologie des maladies telles que l’athérosclérose commence à être mieux

comprise, l’immensité du réseau des interactions moléculaires à l’intérieur des cellules et des

tissus liée à la maladie n’a pas encore été totalement exploitée. Le schéma 2 montre qu’il y a

une diversité de réseaux moléculaires fonctionnant dans n’importe quel type de tissu, y

compris des réseaux génomique, des réseaux de codage et de non codage des ARN,

l’interaction des réseaux concernant les protéines, l’état du réseau des protéines, le

signalement des réseaux, et des réseaux de métabolites. En plus, ces réseaux n’agissent pas de

façon indépendante à l’intérieur de chaque cellule, mais ils interagissent les uns avec les

autres vers une forme complexe. Il existedes réseaux moléculaires géants à l’intérieur et entre

lesquels les cellules régulent l’activité des différents tissus, et même toute signalisation entre

les tissus. Les variations de l’ADN et de l’environnement mènent à des modifications de ces

réseaux moléculaires qui, à leur tour, induisent des procédés physiologiques compliqués qui

peuvent se manifester comme une maladie [120].

Il est communément admis que le développement de la plupart des maladies courantes chez

l'homme peut être expliqué par des facteurs génétiques et environnementaux, ainsi que les

interactions entre ces facteurs [125]. Les interactions gène x environnement (GxE) sont

considérées comme des éléments clés contrôlant la physiopathologie cardiovasculaire.

L’intégration gène × environnement dans les GWAS pourrait aider à mettre en évidence de

44

nouveaux loci modifiant le risque cardiovasculaire. Cette stratégie nécessite la mise en place

de grands consortiums. Au-delà des difficultés habituelles soulevées par les GWAS, une étude

GWAS-GxE doit essentiellement prendre en compte la taille de l'échantillon, l’évaluation et

l’hétérogénéité de l'exposition. Ainsi, les GWAS-GxE nécessitent de très larges populations.

Bien que difficile, l’étude des interactions GxE nous aiderait à mieux comprendre les résultats

d’associations génétiques contradictoires dus à l'exposition hétérogène. L'analyse de ces

interactions est limitée lors de la réalisation d'études GWAS [126], par contre des résultats

intéressants ont été obtenus par le biais d'études gène-candidat [127-129].

L’épistasie est définie comme une interaction entre deux ou plusieurs loci. Elle est importante,

du fait que son existence peut modifier ou même masquer l'effet d'un locus. L’épistasie peut

également identifier des gènes non trouvés par l’approche consensuelle à locus unique. Ce

concept a été largement revu par les méthodes paramétriques et non paramétriques qui ont été

développées au cours de ces dernières années pour détecter ce type d’interactions. Selon la

littérature, les interactions épistasiques jouent un rôle dans la prédisposition au cancer et aux

maladies auto-immunes. Cependant, leur investigation à l'échelle génomique (genome-wide

coverage), y compris l’étude de tous les SNPs imaginables, reste un défi crucial en absence de

logiciels adaptés et d’une large population.

De plus, malgré que le génome humain contient un ensemble complet des gènes nécessaires à

la construction d'un être humain fonctionnel il n'est qu'une source d'information. Pour

fonctionner, il doit être exprimé. La transcription d’un gène pour produire l'ARN constitue la

première étape de l'expression génique. Le transcriptome est donc l'ensemble des transcrits

d'ARN produits par le génome à un moment donné. Contrairement au génome, le

transcriptome est extrêmement dynamique. La plupart de nos cellules contient un génome

identique quels que soient le type cellulaire, le stade de développement ou les conditions

environnementales. Inversement, le transcriptome varie considérablement dans des

circonstances différentes en raison de différents modèles d'expression génique. L'étude du

transcriptome est donc une manière globale de regarder les profils d'expression génique dans

les maladies complexes.

Un SNP peut modifier l’expression d’un ou plusieurs transcrits conduisant au changement

d’un phénotype donné. Malgré leurs avantages, les études d’associations SNP-ARNm

pourront avoir des résultats discordants, ou même contradictoires. L’approche

transcriptomique apporterait une information intermédiaire entre des gènes et leurs protéines,

45

une étape essentielle pour identifier des cibles physiopathologiques d'intérêt thérapeutique

dans les MCVs.

Les cellules mononuclées du sang périphérique (Peripheral Blood Mononuclear Cells –

PBMCs) sont intéressantes vue grâce à leur accessibilité [130]. De plus, elles interagissent

avec l'intégralité des organes via la circulation sanguine. Une interaction qui pourrait fournir

un message des organes non accessibles [130].

Les PBMCs sont composées de deux types cellulaires, majoritairement des lymphocytes

(97%), et des monocytes (2,5%) et produisent de très nombreuses cytokines

pro-inflammatoires. L’ensemble de ces observations, font de ce type cellulaire un modèle

intéressant pour l'étude du rôle de l'inflammation dans les MCVs [130].