Le glutamate est considéré comme le neurotransmetteur excitateur du système nerveux central. En effet, ses propriétés excitatrices sont connues et décrites depuis le début des années 1950. Ce n’est cependant que quelques années plus tard que le glutamate a été décrit comme le neurotransmetteur excitateur principal du système nerveux central des vertébrés (Hayashi et al., 1952; Curtis and Watkins et al., 1960). Le glutamate est clairement un des neurotransmetteurs les plus importants pour le fonctionnement du système nerveux central. Ce neurotransmetteur est
un dérivé de l’α-kétoglutarate et est un précurseur de la glutamine. Néanmoins, le glutamate peut également être synthétisé dans les terminaisons synaptiques à partir de la glutamine via la glutaminase, en prenant avantage du recyclage de la glutamine par les cellules gliales avoisinantes.
2.1 Récepteurs
Il a été démontré que le glutamate agit sur deux grandes familles de récepteurs, soit les récepteurs ionotropes et métabotropes. Les récepteurs ionotropes sont des canaux ioniques cationiques dont l’ouverture est contrôlée par la liaison du glutamate. On compte trois types de récepteurs à l’intérieur de cette famille : NMDA, acide 2a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4- isoxazolepropionic (AMPA) et kaïnate (Hollmann et al., 1989; Hollmann and Heinemann, 1994). La neurotransmission glutamatergique est généralement caractérisée par une réponse post- synaptique rapide expliquée par le cours délai d’activation de ces récepteurs suite à la libération du glutamate à la synapse.
Les récepteurs métabotropes (mGluR) sont quant à eux des récepteurs à sept passages transmembranaires qui sont généralement couplés aux protéines G hétérotrimériques et qui sont responsables de réponses post-synaptiques lentes ou autres phénomènes de plasticité. Il existe huit de ces récepteurs classés en trois groupes distincts : mGlur1 (mGlur1 et mGlur5), mGlur2 (mGlur2 et mGlur3) et mGlur3 (mGlur4, mGlur6, mGlur7, mGlur8). Selon les familles, ces récepteurs peuvent se situer soit sur les terminaisons axonales, soit sur le compartiment somatodendritique (Lujan et al., 1996; Luján et al., 1997; Shigemoto et al., 1997).
2.2 Transporteurs vésiculaires
Avant d’être relâché dans le milieu extracellulaire pour se lier aux récepteurs glutamatergiques, le glutamate doit tout d’abord être chargé à l’intérieur de ces vésicules grâce à
un transporteur vésiculaire (El Mestikawy et al., 2011). Ces VGLUTs sont caractérisés comme des anti-porteurs et utilisent donc un gradient électrochimique de protons afin d’incorporer le glutamate dans la vésicule (voir Figure 6). Il existe trois isoformes de VGLUT : VGLUT1, VGLUT2 et VGLUT3 (Bellocchio et al., 2000; Fremeau, 2001, 2002; Takamori et al., 2000).
Figure 6. Mécanisme du transporteur vésiculaire de glutamate (El Mestikawy et al., 2011).
2.3 Localisation
L’expression d’acide ribonucléique messager (ARNm) des transporteurs vésiculaires dans les neurones est très hétérogène dans le cerveau. Alors que l’ARNm de VGLUT1 se retrouve principalement dans le cortex ainsi que dans l’hippocampe, l’ARNm de VGLUT2 se retrouve surtout dans les structures sous-corticales incluant le thalamus et le tronc cérébral. Le patron d’expression de l’ARNm de VGLUT1 et de VGLUT2 est ainsi très complémentaire dans le cerveau. L’ARNm de VGLUT3, très faiblement exprimé dans le cerveau, se retrouve dans une sous-population de neurones du raphé, du striatum, du cortex et de l’hippocampe.
L’expression des différentes VGLUTs est régulée durant le développement. En effet, l’expression de VGLUT1 est faible en bas âge et forte plus tard dans le développement. Inversement, l’expression de VGLUT2 est forte en bas âge et diminue avec le temps. L’expression de l’ARNm de VGLUT3 est stable tout au long du développement.
2.4 Rôles et maladies associées
Le glutamate est bien connu pour jouer un rôle prédominant dans les fonctions cérébrales d’apprentissage et de mémorisation. En effet, ce neurotransmetteur est crucial dans le phénomène de potentialisation à long terme (PLT) qui se caractérise par une augmentation durable de l’efficacité synaptique. Cependant, le glutamate peut également influencer d’autres fonctions neurobiologiques cruciales.
2.4.1 Survie et neurodégénérescence
Le glutamate semble jouer un rôle important dans la différenciation neuronale et la migration neuronale dû à son effet sur l’entrée d’ions calciques (Hack and Balázs, 1994; Yano et al., 1998). Le blocage des récepteurs NMDA durant la période prénatale semble induire l’apoptose de certaines populations neuronales (Ikonomidou et al., 1999). Il a également été démontré que l’activation du récepteur NMDA augmente la croissance des neurones dopaminergiques (Schmitz et al., 2009).
D’autres travaux ont démontré que le glutamate peut avoir un rôle trophique ou neurotoxique selon la localisation et l’activité des récepteurs NMDA (voir revue Hardingham and Bading, 2010). Par exemple, l’action du glutamate peut être neurotoxique selon l’effet agoniste sur les récepteurs AMPA ou la famille des mGLUR1. Il semble que l’entrée excessive d’ions calciques contribue à la mort cellulaire induite par le glutamate (Meldrum and Garthwaite, 1990; Beal et al., 1992). Un agoniste agissant sur les récepteurs mGluR1 et mGluR5 injecté dans l’hippocampe a été démontré pour induire une activité épileptique et une neurodégénérescence
des neurones avoisinants. L’activation de ces récepteurs semblent également contribuer à la mort cellulaire induite par une ischémie cérébrale (Mukhin et al., 1996; Sacaan and Schoepp, 1992).
2.4.2 Maladies
Le rôle ambivalent du glutamate dans le SNC fait de ce neurotransmetteur une cible potentielle pour plusieurs maladies. Ceci inclut l’épilepsie, l’amnésie, les accidents vasculaires cérébraux, l’anxiété, la schizophrénie et la sclérose latérale amyotrophique.
Des travaux ont démontré par exemple que des antagonistes des récepteurs NMDA et AMPA sont de puissants anticonvulsivants dans différents modèles d’épilepsie. Des antagonistes des récepteurs métabotropes de la famille mGluR1 et mGluR3 semblent également être des cibles pour le traitement de l’épilepsie (Meldrum and Garthwaite, 1990; Chapman et al., 1991). La neurodégénérescence des neurones moteurs dans la sclérose latérale amyotrophique semble impliquée les transporteurs glutamatergiques et une augmentation de l’activité des récepteurs AMPA (Lacomblez et al., 1996; Leigh and Meldrum, 1996). Ainsi, des médicaments tels que le riluzole, capable de bloquer les effets synaptiques du glutamateont été développées pour le traitement de cette maladie (Lacomblez et al., 1996; Leigh and Meldrum, 1996). L’hypothèse hypoglutamatergique de la schizophrénie, basée sur une fonction diminuée du récepteur NMDA, suggère également que le système glutamatergique est une cible potentielle thérapeutique dans le traitement des psychoses chez les patients. En effet, la potentialisation du récepteur NMDA semble diminuer les symptômes chez les patients (Goff and Wine, 1997). Il a été proposé que les effets thérapeutiques de médicaments comme l’haloperidol et la clozapine, qui visent principalement le système dopaminergique, nécessiterait en partie l’activation du récepteur NMDA (Banerjee et al., 1995).