Apeline et placenta
Nous avons montré qu’il y avait une expression de l’apeline et de son récepteur APJ dans les villosités choriales à E18.5 chez la souris et d’APJ à terme chez la femme. Dans la littérature, il a été montré que le placenta exprimait une grande quantité d’apeline, aussi bien chez le rongeur (102,153) que chez l’Homme (152,155) et cette expression serait modulée au cours de la gestation (102). Chez le rat, les taux placentaires de l'ARNm de l'apeline sont élevés et stables entre E13 et E17 et diminuent
151 ensuite jusqu'à terme (102). L’expression placentaire d’APJ subit une augmentation de E13 à E17 puis une diminution jusqu'à E21 (102). L’apeline pourrait permettre, en début de gestation, de favoriser l’implantation de l’embryon grâce à son effet angiogénique. Elle pourrait par la suite favoriser les échanges maternels-fœtaux d'oxygène et de nutriments (266). L’apeline permettrait également de contrôler l'homéostasie fœtale du glucose (102). Chez la femme, il y aurait une légère diminution de l'expression de l'apeline entre le 1er et le 3ème trimestre de la grossesse tandis qu'APJ augmente au 3ème trimestre (155).
Nous avons également montré qu’il y avait une sécrétion d’apeline par le placenta de souris à E12.5 et à E18.5 et chez la femme à terme, avec une diminution de la sécrétion en fin de gestation. La sécrétion placentaire d’apeline varie donc en parrallèle des concentrations plasmatiques, comme cela avait été montré chez le rat (102). Chez le rat, la diminution de l’apelinémie chez les femelles à terme a été rapportée comme étant en lien avec une augmentation de la clairance de l’apeline par ACE2 (150). En effet, ACE2 catalysant l’apeline, cela pourrait expliquer la diminution de l’apelinémie dans les 2 groupes en fin de gestation. D’autre part, Van Mieghem, et al. a constaté qu'une réduction fœto-placentaire augmentait considérablement les taux d'apeline plasmatique maternelle chez les rates (150). Ainsi, la sécrétion de l'apeline placentaire ne semble pas être impliquée de manière importante dans le pool d'apeline circulant maternel et son origine plasmatique semble donc dépendre d’autres organes.
Les voies de dégradation placentaires de l'apeline ne sont pas complètement caractérisées. Chez le rat, l'ACE2 pourrait être impliquée (150), et chez l’Humain, PRCP pourrait également inactiver la (Pyr1)apeline-13 (160). ACE2 appartient au système rénine-angiotensine (SRA) et, en plus d'inactiver l'apeline, elle hydrolyse l’AT2 (151). Une caractéristique essentielle émergente du système apelinergique dans le placenta est son interaction avec le SRA. O’Carroll, et al. a montré que l’apeline avait un effet inotrope positif sur le cœur et vasodilatateur dans la circulation périphérique, due à la libération de NO (47). Par ailleurs, nous avons montré qu’il y avait une diminution de la sécrétion d’apeline par les villosités choriales en présence d’AT2 dans le milieu. Le système apelinergique serait donc également un régulateur négatif de l’action de l’AT2, grâce à la formation d’hétérodimères avec AT1 et à des modifications de la voie de signalisation d’AT2 (161). L'ACE2 est localisé à proximité des composants du système apelinergique et du SRA placentaire (150), ces deux systèmes pourraient donc exercer localement des actions opposées sur la tension artérielle et le tonus vasculaire dans le
152 placenta (150,267,268). De plus, Yamaleyeva, et al. a démontré récemment que dans les villosités choriales l’AT2 diminue la sécrétion d'apeline tandis que le blocage d’AT1 augmente cette sécrétion (146). Le système apelinergique et le SRA pourraient donc moduler l’implantation et la vascularisation placentaires au cours de la grossesse. Leurs actions étant opposées à ce niveau, l’action simultanée de ces 2 systèmes permettrait une régulation fine de la vascularisation placentaire.
Apeline et placenta en cas d’obésité
Nous avons montré qu’il y avait, en cas d’obésité, une surexpression de l’apeline et de son récepteur APJ dans les villosités choriales à E18.5 chez la souris et d’APJ à terme chez la femme. Dans nos 2 modèles, la sécrétion placentaire d’apeline était diminuée à terme en cas d’obésité. Il pourrait donc s’agir soit d’un défaut de synthèse placentaire d’apeline (modifications post-traductionnelles, dégradation au sein des villosités choriales, séquestration intra-cytoplasmique), soit d’une modification de l’action locale de l’apeline au niveau du muscle utérin et des membranes fœtales (action paracrine ou autocrine), plutôt qu’un défaut de sécrétion en dehors des villosités choriales. En effet, l’insuline est connue pour être un sécrétagogue de l’apeline dans le tissu adipeux (56). D’après les résultats de notre étude, cette action est confirmée dans les villosités choriales, mais cette augmentation de la sécrétion placentaire d’apeline n’était pas associée à une augmentation de l’apelinémie chez les femmes obèses et insulino-résistantes, laissant présumer que le placenta ne serait pas la principale source d’apeline dans la plasma en cas d’obésité, ou que l’apeline serait plus dégradée dans ces conditions.
Il existe par ailleurs probablement une augmentation de l’activité locale de l’apeline au niveau des villosités choriales à terme qui pourrait expliquer, du moins en partie, le défaut de contractilité myométriale chez ces femmes obèses, puisque l’apeline est connue pour inhiber les contractions utérines (28,183,264).
L’altération de la sécrétion d’apeline dans le placenta des patientes obèses pourrait être secondaire à l’existence d’anomalies placentaires. Des études sur l’effet l’obésité maternelle ont mis en évidence que l’obésité maternelle crée un environnement in utero qui altère le transcriptome placentaire, y compris les gènes de l'inflammation et les réponses immunitaires, le métabolisme lipidique, les voies
153 cancéreuses, l'angiogenèse et la voie de signalisation des récepteurs des glucocorticoïdes (269). Dans un modèle de DG chez la rate, il a été montré que le DG conduisait une altération placentaire par une augmentation du stress oxydatif et une réduction de l'expression de PPARα et PPARγ (270). L’obésité maternelle et le DG ont donc un effet négatif sur le développement et la fonction placentaires, et ils influencent négativement la programmation de descendance.
Enfin, l’apeline pourrait moduler le transport des nutriments à travers la barrière hémo-placentaire (150). Le placenta étant l’intermédiaire entre la mère et son fœtus, des altérations à ce niveau pourraient participer à la programmation fœtale pathologique observée chez les enfants de mères obèses (170).